糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制研究

張志勇

摘 要 糖尿病慢性并發(fā)癥主要包括大血管并發(fā)癥、微血管并發(fā)癥和神經(jīng)并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，尚未完全闡明，認(rèn)為與遺傳易感性、胰島素抵抗、高血糖、氧化應(yīng)激等多方面因素的相互影響有關(guān)。

關(guān)鍵詞 糖尿病 并發(fā)癥 發(fā)病機(jī)制

中圖分類號(hào)：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

糖尿?。╠iabetes mellitus）是一組以慢性血葡萄糖（簡稱血糖）水平增高為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和（或）作用缺陷所引起。

糖尿病對(duì)人體的危害主要原因是由高血糖及蛋白質(zhì)和脂類代謝紊亂所導(dǎo)致的各種急慢性并發(fā)癥。糖尿病并發(fā)癥常波及全身各個(gè)系統(tǒng)，不僅威脅健康和生命安全，降低生活質(zhì)量，而且?guī)沓林氐慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如何早期發(fā)現(xiàn)糖尿病，正確合理治療，積極預(yù)防控制其流行，控制和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥，己成為當(dāng)今全球關(guān)注的、緊迫的和焦點(diǎn)問題。

糖尿病慢性并發(fā)癥主要包括大血管并發(fā)癥、微血管并發(fā)癥和神經(jīng)并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，尚未完全闡明，認(rèn)為與遺傳易感性、胰島素抵抗、高血糖、氧化應(yīng)激等多方面因素的相互影響有關(guān)。

1高糖對(duì)血管損傷的病理生理機(jī)制

作為糖尿病的共同特征，高血糖是加速型動(dòng)脈粥樣硬化和多種血管并發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大量的臨床研究表明，糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥和慢性高血糖有明確的相關(guān)性，前瞻性研究結(jié)果顯示，糖尿病患者的長期血糖控制情況是血管病變的預(yù)報(bào)因子。近年來研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了糖尿病患者餐時(shí)血糖波動(dòng)及餐后高血糖對(duì)糖尿病血管并發(fā)癥的影響。有證據(jù)表明，在2型糖尿病患者餐時(shí)血糖波動(dòng)是糖尿病血管病變危險(xiǎn)的決定性影響因素，也是整個(gè)血糖控制的關(guān)鍵。

2血管重構(gòu)與血管并發(fā)癥的發(fā)生

血管重構(gòu)（vascular remodeling，VR）又稱血管重建，是指血管為適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化而發(fā)生的結(jié)構(gòu)和功能的改變。血管重構(gòu)是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，包括至少以下幾個(gè)過程：細(xì)胞生長，細(xì)胞死亡，細(xì)胞遷移以及細(xì)胞外基質(zhì)的生成或降解。目前一般將血管重構(gòu)分為代償性重構(gòu)（或稱為擴(kuò)張性重構(gòu)、向外重構(gòu)和正性重構(gòu)）與失代償性重構(gòu)（或稱收縮性重構(gòu)、向內(nèi)重構(gòu)和負(fù)性重構(gòu)）。

血管壁由內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等構(gòu)成，具有復(fù)雜的自分泌一旁分泌功能。血管壁具有感知內(nèi)外環(huán)境變化的能力，并且可以通過局部活性物質(zhì)的釋放影響其自身結(jié)構(gòu)和功能。血管重構(gòu)過程與局部生長因子、血管活性物質(zhì)和血液動(dòng)力學(xué)變化等刺激之間互相動(dòng)態(tài)作用相關(guān)。高血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、非酶促糖基化、脂質(zhì)過氧化和脂質(zhì)浸潤、血液流變學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)異常等因素，對(duì)血管壁的急慢性刺激均可引起血管重構(gòu)。

血管重構(gòu)通常是血管壁結(jié)構(gòu)主動(dòng)的重新構(gòu)造過程，屬于適應(yīng)性行為，糖尿病血管重構(gòu)既是糖尿病時(shí)血管的病理改變，也是晚期血管并發(fā)癥如動(dòng)脈粥樣硬化等疾病發(fā)生的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，因此，血管重構(gòu)在糖尿病并發(fā)癥中的作用日益引起關(guān)注。

血管重構(gòu)的生物學(xué)過程主要包括：（1）對(duì)外界因素變化的感知；（2）細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞間信號(hào)的傳遞；（3）影響細(xì)胞生長、死亡、遷移及細(xì)胞外基質(zhì)合成的物質(zhì)的合成、釋放或激活；（4）血管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。從細(xì)胞學(xué)角度觀察，血管重構(gòu)至少包括細(xì)胞增殖、死亡、遷移及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解這幾個(gè)細(xì)胞過程。構(gòu)成管壁的所有細(xì)胞都參與重構(gòu)過程，由于內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)暴露在體液因子、炎癥介質(zhì)和物理力學(xué)的作用之下，所以作用最重要。內(nèi)皮細(xì)胞既是感受器，感知周圍環(huán)境的信號(hào)變化，也作為效應(yīng)細(xì)胞引發(fā)血管重構(gòu)的生物學(xué)過程。隨后引起血管平滑肌細(xì)胞從內(nèi)膜向中膜移行，使血管壁增厚，同時(shí)伴細(xì)胞外基質(zhì)的增多、進(jìn)而脂類在細(xì)胞內(nèi)沉積并引起細(xì)胞外基質(zhì)的進(jìn)一步增多，最終導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。

3血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡在血管重構(gòu)中的作用

血管內(nèi)皮細(xì)胞是覆蓋在血管內(nèi)腔表面的連續(xù)單層扁平細(xì)胞，面積約400-500m2，重約1.5 kg，正常成人約有l(wèi)xl012個(gè)血管內(nèi)皮細(xì)胞。1865年His首先提出了內(nèi)皮的概念，很長時(shí)間內(nèi)一直認(rèn)為血管內(nèi)皮僅起血管內(nèi)壁機(jī)械屏障作用，并表現(xiàn)半透膜的功能，防止大的蛋白分子向血管外擴(kuò)散。自從1980年發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮衍生舒張因子，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生多種縮血管因子，如ET、AngII、血栓素A2、PGH2和超氧陰離子等，也產(chǎn)生血管舒張因子。隨著科學(xué)的發(fā)展，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅具有生理屏障作用，而且血管內(nèi)皮細(xì)胞可以分泌產(chǎn)生多種因子構(gòu)成的復(fù)雜系統(tǒng)來維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，這個(gè)系統(tǒng)在內(nèi)皮細(xì)胞外部的平滑肌細(xì)胞以及內(nèi)部的血細(xì)胞系統(tǒng)都能發(fā)揮作用，從而引起以下列變化：血管舒張或血管緊縮；調(diào)節(jié)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的生長以及改變平滑肌細(xì)胞的性狀；促/抗炎癥反應(yīng)，參與動(dòng)脈粥樣硬化病理過程；維持血液的流動(dòng)性，并防止出血；參與糖和脂的代謝；影響血管重構(gòu)。

血管重構(gòu)在血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，以前認(rèn)為血管疾病主要由于細(xì)胞生長的異常調(diào)控所致，但最近研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡可能是引起血管結(jié)構(gòu)異常和損傷形成的另一因素。在血管重構(gòu)過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長和細(xì)胞凋亡之間的平衡是決定管壁構(gòu)成的關(guān)鍵因素。

細(xì)胞凋亡，亦稱為程序化的細(xì)胞死亡，是一種不同于細(xì)胞壞死的生理性或者病理性的死亡過程，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等多個(gè)方面。目前認(rèn)為，細(xì)胞凋亡在器官發(fā)育、傷口愈合、免疫反應(yīng)等過程中調(diào)控細(xì)胞增殖與更新間的平衡，維持組織器官正常生理功能及細(xì)胞數(shù)量的相對(duì)穩(wěn)定。

細(xì)胞凋亡過程受到一系列相關(guān)基因的調(diào)節(jié)和控制，一些與細(xì)胞增殖和癌變有關(guān)的基因參與了對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控，研究較多的主要有Bcl22家族，F(xiàn)asAPO21，p53，c2myc和caspase家族等。Bcl22和Bax分別是抑制和促進(jìn)細(xì)胞凋亡功能相反的兩類蛋白質(zhì)，在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。Bcl22和Bax可通過形成同源或異源二聚體來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，當(dāng)促進(jìn)凋亡的Bax在細(xì)胞內(nèi)超表達(dá)時(shí)，細(xì)胞對(duì)死亡信號(hào)的反應(yīng)增強(qiáng)，細(xì)胞凋亡增多。當(dāng)Bcl22超表達(dá)時(shí)，它與Bax形成異源二聚體，死亡被抑制。

已知凋亡在各類細(xì)胞中普遍存在，而內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)和死亡可造成許多內(nèi)皮來源物質(zhì)（PGl2、NO、CNP）I均丟失，這些物質(zhì)都可影響血管重構(gòu)。高糖可引起內(nèi)皮細(xì)胞死亡以及細(xì)胞萎縮、變圓、裂解等典型的凋亡現(xiàn)象，Nakagami等發(fā)現(xiàn)，與正常生理濃度葡萄糖（5mmol/L）相比，在高糖條件下（25mmoVL）培養(yǎng)人頸動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，凋亡介導(dǎo)的細(xì)胞死亡數(shù)目顯著上升。由此可見，細(xì)胞凋亡在高糖對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損傷過程中扮演重要的角色，防治高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡在預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥方面具有重要的作用。