益腎化濁法治療輕度阿爾茨海默病的臨床中醫(yī)證候療效

韓文文 張玉蓮 李 強 林翠茹 崔遠武

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

益腎化濁法治療輕度阿爾茨海默病的臨床中醫(yī)證候療效

韓文文 張玉蓮 李 強 林翠茹 崔遠武

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

目的 觀察益腎化濁法治療輕度阿爾茨海默病(AD)的臨床中醫(yī)證候療效。方法 采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照方法，于治療0、4、12、24 w通過中醫(yī)證候量表積分評價臨床療效；治療48 w通過長期隨訪量表評價遠期療效。結(jié)果 中藥組在改善善忘、善誤、反應(yīng)遲鈍、腰膝酸軟、倦怠思臥、頭暈等癥狀方面優(yōu)于安理申組(P<0.05)，起效時間更早，且遠期療效明顯優(yōu)于安理申組(P<0.05)。結(jié)論 益腎化濁法可通過改善輕度AD患者中醫(yī)證候，改善其認知功能。

益腎化濁法；阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(AD)亦稱老年性癡呆，是一種臨床常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。60歲以上的老年人群中，年齡每增加5歲，AD的患病危險可增加1.85倍〔1〕。AD已成為21世紀威脅人類的最嚴重疾病之一，尋找一種有效延緩其發(fā)展的治療方法具有重要意義。

前期研究發(fā)現(xiàn)AD的主要證候要素為精虧、陽虛、陰虛，次要證候要素為瘀、痰，其病主要在腎，亦與心、肝、脾相關(guān)。單一證型分布以腎虛證型為主，占86.35%(其中腎虛髓虧證占37.42%，脾腎陽虛證占27.27%，肝腎陰虛證占18.48%，陰陽兩虛證占3.18%)，其次為氣滯血瘀證、痰濁阻竅證。復(fù)合證型中，以腎虛髓虧證合并氣滯血瘀證、痰濁阻竅證居多，聚類分析的結(jié)果同樣顯示了腎虛證型是老年性癡呆的主要證候類型〔2〕。針對AD 主要的病機特點〔3〕，以益腎化濁立法組方，在臨床上取得了滿意療效。基于此，本研究擬觀察益腎化濁法治療輕度AD的臨床中醫(yī)證候療效。

1 資料與方法

1.1 對象 受試者來源于天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院及天津市環(huán)湖醫(yī)院三家研究中心(包括所轄社區(qū)、門診及病房病人)，共納入144例符合納入與排除標準的輕度AD患者。

1.1.1 診斷標準 癡呆、AD診斷標準：采用美國精神病協(xié)會《美國精神病學(xué)會的精神障礙診斷手冊和統(tǒng)計工作手冊標準，第四版，1994年修訂》(DSM-Ⅳ)中癡呆、AD的診斷標準。AD鑒別診斷：AD和血管性癡呆的鑒別采用1975年Hachinski制定的Hachinski法(HIS)總分評定；AD與老年抑郁癥的鑒別采用采用Hamilton于1960年編制的漢密爾頓抑郁量表(HAMD)；癡呆分級診斷標準根據(jù)Morris修訂的臨床癡呆分級表；中醫(yī)診斷標準：采用中國中醫(yī)藥學(xué)會老年學(xué)會和中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科學(xué)會討論和修訂的《老年呆病的診斷及療效評定標準》；中醫(yī)證候診斷標準：采用中華人民共和國標準化中醫(yī)臨床診療術(shù)語-證候部分(GB/T 16751.2-1997)。

1.1.2 納入標準 (1)符合癡呆及AD診斷標準(采用DSM-Ⅳ標準)；(2)中醫(yī)證候診斷為腎虛髓虧證；(3)年齡60～85歲；(4)HIS≤4分；(5)HAMD≤7分；(6)臨床癡呆評定量表(CDR)=1.0；(7)受試者和(或)其監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 (1)患有血管性癡呆或其他原因所致的癡呆者；(2)合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾??；(3)過敏體質(zhì)或?qū)}酸多奈哌齊、哌啶衍生物過敏者；(4)近1個月內(nèi)使用任何可能影響認知功能的藥物史；(5)正在參加其他藥物臨床試驗者；(6)不能依從研究程序的受試者。

1.2 方法

1.2.1 分組方法 采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照臨床試驗設(shè)計方法，由天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腦病臨床研究中心負責(zé)隨機化方案的設(shè)計。請專業(yè)統(tǒng)計人員采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件生成隨機數(shù)字表，由與本研究無關(guān)的人員按隨機數(shù)字表將對應(yīng)的分組代碼裝入信封并密封(拆封后不可復(fù)原)，臨床醫(yī)生按順序號依次納入受試者，按1∶1比例隨機分成中藥組和安理中組，每組各72例。中藥組與安理申組性別、年齡、病程、文化程度、婚姻、職業(yè)方面組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義兩組觀察的12個中醫(yī)證候基線比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，兩組間具有可比性。

1.2.2 治療方法 中藥組予口服益腎化濁方免煎顆粒劑〔淫羊藿(10 g)、補骨脂(10 g)、制首烏(12 g)、炙黃芪(10 g)、川芎(10 g)、女貞子(10 g)、石菖蒲(12 g)〕各1袋，每次半袋，飯后半小時溫開水沖服，2次/d，深圳市三九現(xiàn)代中藥有限公司提供)；配合鹽酸多奈哌齊片模擬劑(衛(wèi)才中國藥業(yè)有限公司提供)。安理申組予益腎化濁方免煎顆粒模擬劑(衛(wèi)才中國藥業(yè)有限公司提供)+ 鹽酸多奈哌齊片(5 mg/次，睡前服，1次/d，衛(wèi)才中國藥業(yè)有限公司提供)。自入組之日起連續(xù)服藥24 w，分別于治療0、4、12、24 w予以相關(guān)測評，并于48 w隨訪進行療程結(jié)束后的療效評價。全部入選病例于服藥前進行基線期評估。其中，完成4 w治療進行評估的患者中藥組為68例，安理申組為63例；完成12 w治療進行評估的患者中藥組為63例，安理申組為57例；完成24 w治療方案的患者中藥組為58例，安理申組為55例；完成48 w隨訪觀察的患者中藥組為53例，安理申組為50例。本次臨床研究中藥組脫落14例，安理申組脫落17例，沒有剔除病例。

1.2.3 療效評定方法 通過中醫(yī)證候量表積分評價益腎化濁法治療輕度AD的臨床療效；通過長期隨訪量表評價及終點事件調(diào)查評價該法治療輕度AD的遠期療效。依據(jù)課題組前期臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，共選擇12個中醫(yī)證候進行臨床療效觀察。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件，假設(shè)檢驗為雙尾檢驗?；€特征采用描述性統(tǒng)計，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用獨立樣本t檢驗。分析集為意向性分析集(ITT)，對缺失的數(shù)據(jù)未做處理，對重復(fù)測量的數(shù)據(jù)應(yīng)用線性混合效應(yīng)模型，時間和組別作為固定效應(yīng)，時間×組別作為交互效應(yīng)，測量指標為因變量，入組病人作為隨機變量。

2 結(jié) 果

2.1 輕度AD中醫(yī)證候分布特點分析 首次評價(治療0 w)時對144例輕度AD患者中醫(yī)證候分布特點進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，144例患者均出現(xiàn)了中醫(yī)癥狀“善忘”，其次出現(xiàn)頻率最多的是善誤、反應(yīng)遲鈍、腰膝酸軟、神情恍惚、倦怠思臥、行動遲緩、表情呆滯、善恐易怒、頭暈、耳鳴、失眠，見表1。

2.2 中醫(yī)證候療效評估 混合效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn)：主效應(yīng)分析中醫(yī)證候的改善兩組間并無差異。

交互效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)：善忘、善誤、腰膝酸軟在時間×組別存在交互效應(yīng)，表明不同組別之間證候療效隨時間的變化存在差異。交互效應(yīng)主要結(jié)果：善忘：中藥組在4、12、24 w、隨訪48 w

評分明顯低于安理申組(P<0.05)。善誤：中藥組在4 w、12 w評分明顯低于安理申組(P<0.05)。腰膝酸軟：中藥組在4 w、12 w評分明顯低于安理申組(P<0.01)，見表2。

治療24 w與治療前相比，在善忘，善誤，反應(yīng)遲鈍，腰膝酸軟，倦怠思臥，頭暈的改善程度方面，中藥組優(yōu)于安理申組(P<0.05)；腰膝酸軟，倦怠思臥，頭暈，失眠的起效時間中藥組早于安理申組；在寡言少語，表情呆滯，行動遲緩，神情恍惚的程度改善方面，安理申組優(yōu)于中藥組(P<0.05)。48 w隨訪發(fā)現(xiàn)，在改善善忘，善誤，反應(yīng)遲鈍，寡言少語，表情呆滯，失眠等證候方面，安理申組均有不能程度的惡化，中藥組遠期療效明顯優(yōu)于安理申組(P<0.05)，見圖1。

表1 中醫(yī)證候分布情況

1)為有數(shù)據(jù)缺失

表2 混合效應(yīng)模型重復(fù)測量數(shù)據(jù)的固定效應(yīng)分析

圖1 中醫(yī)癥狀評分隨治療時間的變化趨勢

3 討 論

AD屬祖國醫(yī)學(xué)“不慧”、“善忘”、“呆癥”等病癥范疇，腎精虛衰是AD致病之本，腎虛髓虧，腦失充養(yǎng)是其形成的基本病理基礎(chǔ)，瘀血和痰濁阻腦是其發(fā)病的重要病理環(huán)節(jié)〔4〕。可見，AD是由多種因素造成的復(fù)雜性疾病，臨床治療效果欠佳。在臨床上僅運用單靶點或者單致病途徑的藥物難以取得好的臨床效果。針對AD “虛、瘀、濁、毒” 的病機，以益腎化濁立法而組方治療AD，在臨床上取得了滿意療效〔5〕。

本次研究在“腎藏精”、“腎生髓通于腦”理論指導(dǎo)下，采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、平行對照方法的臨床研究方法，發(fā)現(xiàn)益腎化濁法可通過改善輕度AD患者臨床中醫(yī)證候，改善其認知功能。其可有效改善輕度AD患者的善忘、善誤、反應(yīng)遲鈍、腰膝酸軟、倦怠思臥、失眠等證候，起效時間更早，遠期療效顯著，證明中醫(yī)的辨證施治與靶向治療結(jié)合，不僅能夠改善癡呆患者的癥狀，還能標本兼治，延緩病情發(fā)展〔6〕。中醫(yī)學(xué)針對AD中醫(yī)證候?qū)W的系統(tǒng)研究幾乎沒有系統(tǒng)報道，掌握AD的中醫(yī)證候特征不僅有助于針對性的進行中醫(yī)藥干預(yù)，還能夠大大的提高臨床療效。受多種原因限制本次研究的樣本量尚不足，尚需進一步加強證候研究工作，以進一步豐富中醫(yī)證候?qū)W研究內(nèi)涵，為AD的防治提供可靠依據(jù)。

總而言之，中醫(yī)藥治療AD具有預(yù)防和治療的雙重作用。益腎化濁法復(fù)方中藥可明顯改善輕度AD患者的中醫(yī)證候，從而改善其認知功能和日常生活能力，提高患者的生活質(zhì)量，其療效確切、安全性高，值得臨床推廣。中醫(yī)治療疾病秉承整體觀念和辨證論治的原則，中藥通過多系統(tǒng)、多靶點、多途徑的效應(yīng)在防治AD方面有很強的挖掘潛力，同時結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究成果和中藥藥理學(xué)等進行多學(xué)科交叉結(jié)合，互相補充，可以更好的發(fā)揮中藥復(fù)方制劑的靈活性，促進其研究的快速發(fā)展。

1 Papon MA，Whittington RA，El-Khoury NB，etal.Alzheimer′s disease and anesthesia〔J〕.Neuroscience，2011；31(4)：272.

2 張玉蓮，張連城，李 強，等.660例老年性癡呆患者中醫(yī)證候?qū)W研究〔J〕.中醫(yī)雜志，2015；56(3)：235-9.

3 李 浩，姚明江.淺談中醫(yī)“虛”、“瘀”、“濁”、“毒”與輕度認知障礙發(fā)病的關(guān)系〔J〕.中國中醫(yī)藥信息雜志，2006；13(11)：4-5.

4 張伯禮，王曉輝.祖國醫(yī)學(xué)對老年性癡呆的認識和治療策略〔J〕.中華老年多器官疾病雜志，2007；6(1)：9-11.

5 傅凱麗，林翠茹，張玉蓮，等.“益腎化濁方”治療輕度阿爾茨海默病 15 例臨床研究〔J〕.江蘇中醫(yī)藥，2012;44(8)：28-9.

6 李 林，魏海峰，張?zhí)m等.中醫(yī)“腎生髓，腦為髓?！爆F(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)探討〔J〕.中國中藥雜志，2006;31(17)：1397-400.

〔2016-11-15修回〕

(編輯 李相軍)

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(2010CB530405)

張玉蓮(1963-)，女，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合老年性癡呆、腦血管病臨床研究。

韓文文(1986-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事中西結(jié)合腦病臨床與科研研究。

R25

A

1005-9202(2017)10-2412-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.10.027