霧化吸入伊洛前列素以及硫酸鎂對(duì)治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的臨床研究

蘇永棉　張健平　張應(yīng)金　黃潤(rùn)忠

【摘要】 目的：探討霧化吸入伊洛前列素、硫酸鎂對(duì)新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）的臨床治療效果。方法：選取本院于2010年9月-2016年9月收治的60例PPHN患兒，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為三組，每組20例。其中對(duì)照組給予常規(guī)支持療法；試驗(yàn)組A在常規(guī)支持療法下加用霧化吸入伊洛前列素2 μg/kg，10 min/次，1次/d，連用3 d；試驗(yàn)組B在常規(guī)治療下加用硫酸鎂負(fù)荷量200 mg/kg，在30 min內(nèi)靜脈注射，負(fù)荷量后給予30～50 mg/（kg·h）連續(xù)靜脈滴注3 d。比較三組患兒治療前后的平均肺動(dòng)脈壓（pulmonary arterial mean pressure，PAMP）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、血氧飽和度（SpO2）及每搏輸出量（SV）。結(jié)果：試驗(yàn)組A與試驗(yàn)組B治療后平均肺動(dòng)脈壓（pulmonary arterial mean pressure，PAMP）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、血氧飽和度（SpO2）、每搏輸出量（SV）及治療有效率均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但試驗(yàn)組A與試驗(yàn)組B的PAMP、PaO2、SpO2、SV和治療有效率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：霧化吸入伊洛前列素和硫酸鎂能降低肺動(dòng)脈壓力，提高血氧含量，有利于治療PPHN。

【關(guān)鍵詞】 伊洛前列素； 新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓； 硫酸鎂； 霧化吸入

Clinical Study of Inhaled Iloprost and Magnesium Sulfate in Treatment of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn/SU Yong-mian，ZHANG Jian-ping，ZHANG Ying-jin，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（15）：034-037

【Abstract】 Objective：To study the clinical effect of inhaled Iloprost and Magnesium sulfate in treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn.Method：From September 2010 to September 2016，60 children with PPHN who treated in our hospital were selected and divided into three groups according to the random number table method，20 cases in each group.The control group was given routine supportive therapy；the experimental group A was given inhaled Iloprost（2 g/kg，10 min/time，3 days）on the basis of the routine therapy；the experimental group B was treated with Magnesium sulfate[200 mg/kg，intravenous injection in 30 min，then 30～50 mg/（kg·h），3 days].The PAMP，PaO2，SpO2，SV and effective rate were compared betwwen the three groups before and after treatment.Result：The PAMP，PaO2，SpO2，SV and effective rate of the experimental group A and experimental group B were all better than those of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）；but there were no significant differences of PAMP，PaO2，SpO2，SV and effective rate between experimental group A and experimental group B（P>0.05）.Conclusion：Inhaled Iloprost and Magnesium sulfate can improve the pulmonary artery pressure and increase blood oxygenation content，which is beneficial for child with PPHN.

【Key words】 Iloprost； Persistent pulmonary hypertension of the newborn； Magnesium sulfate； Aerosol inhalation

First-authors address：Maternal and Child Care Service Centre of Shunde District in Foshan，F(xiàn)oshan 528300，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.15.010

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）是指新生兒出生后肺動(dòng)脈壓持續(xù)升高[1-2]，以青紫、酸中毒等為主要臨床表現(xiàn)的危重病之一[3]，新生兒時(shí)期較為常見(jiàn)[4]，病死率高達(dá)40%～50%[5]。NO吸入是目前認(rèn)為治療PPHN較為有效的方法[6]，但醫(yī)用NO氣源獲得較為困難[7]，縣地級(jí)醫(yī)院難以推廣。靜脈用硫酸鎂治療PPHN也取得一定的臨床效果[8]，但靜脈用硫酸鎂達(dá)到有效治療濃度時(shí)出現(xiàn)的副作用很大，增加了治療難度[9]。近年來(lái)靜脈或霧化吸入磷酸二酯酶抑制劑——西地那非、米力農(nóng)，靜脈應(yīng)用依前列醇，霧化吸入伊洛前列素，口服西地那非、波生坦，以及抗氧化劑的應(yīng)用為PPHN的治療帶來(lái)新的希望[10-12]。本院于2010年9月-2016年9月共收治60例PPHN患兒，在呼吸支持基礎(chǔ)上給予霧化吸入伊洛前列素、靜滴硫酸鎂治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院于2010年9月-2016年

9月收治的60例PPHN患兒為研究對(duì)象，其中男33例，女27例；早產(chǎn)兒6例，足月兒

54例；平均胎齡（38.34±4.11）周；平均出生體重（3212.0±302.3）g。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為三組，每組20例。試驗(yàn)組A予霧化吸入伊洛前列素（商品名：萬(wàn)他維），其中男12例，女8例，平均胎齡（37.22±3.83）周，平均出生體重（3155.2±368.2）g；

試驗(yàn)組B予靜脈滴注硫酸鎂，其中男11例，女9例，平均胎齡（38.61±4.02）周，平均出生體重（3279.0±297.3）g；對(duì)照組予常規(guī)支持治療，其中男10例，女10例，平均胎齡（39.19±4.23）周，平均出生體重（3201.8±216.1）g；三組患兒的性別、胎齡、體重等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合PPHN診斷[13]：明顯發(fā)紺，吸入氧濃度（FiO2）>60%，反復(fù)動(dòng)脈（下肢股動(dòng)脈）血?dú)釶aO2<50 mm Hg

（1 mm Hg=0.133 kPa），吸入高濃度氧氣發(fā)紺不能改善，動(dòng)脈導(dǎo)管前肢體（右上肢）經(jīng)皮血氧飽和度（TcSaO2）較動(dòng)脈導(dǎo)管后肢體（雙下肢）高10%以上，并且多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓（pulmonary arterial mean pressure，PAMP）>20 mm Hg[14]。

（2）患兒家屬簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合PPHN診斷，但病變部位不在肺部者，如青紫型先天性心臟病及先天性膈疝。（2）符合PPHN診斷，但病情危重不適參與試驗(yàn)者。（3）患兒家屬拒絕合作者。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 采用前瞻性研究方法，60例患兒均予機(jī)械通氣（SLE5000 呼吸機(jī)），試驗(yàn)組A在常規(guī)糾正酸中毒、維持水電解平衡、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療下加用霧化吸入伊洛前列素2 μg/kg，10 min/次，1次/d，連用3 d；試驗(yàn)組B在常規(guī)對(duì)癥治療下加用硫酸鎂負(fù)荷量200 mg/kg，在30 min內(nèi)靜脈注射，負(fù)荷量后給予30～50 mg/（kg·h）連續(xù)靜脈滴注3 d；對(duì)照組給予常規(guī)支持療法，對(duì)無(wú)明顯療效患兒，試驗(yàn)結(jié)束后及時(shí)給予積極的藥物治療及輔助支持治療，加用霧化吸入伊洛前列素或靜脈滴注硫酸鎂。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 比較三組患兒治療前后的平均肺動(dòng)脈壓（PAMP）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、血氧飽和度（SpO2）及每搏輸出量（SV）。療效判定標(biāo)準(zhǔn)，有效：治療前后PAMP下降≥5 mm Hg或PAMP≤20 mm Hg，同時(shí)雙下肢TcSaO2穩(wěn)定在85%以上。無(wú)效：治療前后PAMP下降<5 mm Hg或PAMP>20 mm Hg，同時(shí)雙下肢TcSaO2小于85%，并且小于右上肢SpO2且差值>10%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患兒的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較 試驗(yàn)組A治療前后PAMP、PaO2、SpO2與SV比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.53，P<0.05；t=9.01，P<0.05；t=6.06，P<0.05；t=4.12，P<0.05）；試驗(yàn)組B治療前后PAMP、PaO2、SpO2與SV比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.86，P<0.05；t=9.23，P<0.05；t=5.37，P<0.05；t=4.23，P<0.05）；對(duì)照組治療前后上述指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。試驗(yàn)組A治療后PAMP、PaO2、SpO2與SV指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.38，P<0.05；t=6.72，P<0.05；t=5.19，P<0.05；t=4.02，P<0.05）；試驗(yàn)組B治療后PAMP、PaO2、SpO2與SV指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.18，P<0.05；t=6.91，P<0.05；t=5.38，P<0.05；t=3.96，P<0.05）；治療后試驗(yàn)組A和試驗(yàn)組B的PAMP、PaO2、SpO2與SV指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 三組患兒臨床治療效果比較 試驗(yàn)組A的有效率與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=9.74，P<0.05）；試驗(yàn)組B的有效率與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=8.46，P<0.05）；試驗(yàn)組A的有效率與試驗(yàn)組B比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.28，P>0.05），見(jiàn)表2。

表2 三組患兒臨床治療效果比較 例（%）

組別 有效 無(wú)效

對(duì)照組（n=20） 3（15.0） 17（85.0）

試驗(yàn)組A（n=20） 15（75.0）* 5（25.0）

試驗(yàn)組B（n=20） 16（80.0）* 4（20.0）

*與對(duì)照組比較， P<0.05

3 討論

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）又稱持續(xù)胎兒循環(huán)，是由多種病因引起的新生兒生后肺血管阻力持續(xù)性增高[15]，肺動(dòng)脈壓超過(guò)體循環(huán)動(dòng)脈壓導(dǎo)致嚴(yán)重的低氧血癥和青紫，甚至死亡的疾病[16-17]，其基本治療是高通氣、維持體循環(huán)、降低肺動(dòng)脈壓[18]。治療PPHN的關(guān)鍵是：（1）治療原發(fā)病，積極糾正低氧血癥和酸中毒；（2）擴(kuò)張肺血管，降低肺動(dòng)脈壓力。本研究中，所有患兒在常規(guī)糾正酸中毒、維持水電解平衡、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療下，加用霧化吸入伊洛前列素的試驗(yàn)組A的平均肺動(dòng)脈壓（PAMP）低于對(duì)照組，動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、血氧飽和度（SpO2）及每搏輸出量（SV）均高于對(duì)照組，治療有效率更高，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這符合近年來(lái)國(guó)內(nèi)和國(guó)外應(yīng)用磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制劑治療PPHN的結(jié)果[19-20]，同時(shí)國(guó)內(nèi)也有對(duì)霧化吸入硝酸甘油的研究，但少有霧化吸入伊洛前列素治療PPHN的相關(guān)研究。伊洛前列素是磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制劑，可阻止cGMP降解；cGMP可降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，從而產(chǎn)生舒張血管作用。并且能高選擇性地?cái)U(kuò)張肺血管，降低肺血管阻力，有效降低肺動(dòng)脈壓力，增加心輸出量，且對(duì)體循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)無(wú)影響[21]。

同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，加用硫酸鎂的試驗(yàn)組B治療后的PAMP低于對(duì)照組，PaO2、SpO2與SV均高于對(duì)照組，治療有效率更高，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。目前已有大量研究表明硫酸鎂治療PPHN療效確切[22]。鎂是鈣的一種天然拮抗劑，可拮抗鈣離子進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，抑制兒茶酚胺的釋放，影響前列腺素代謝，降低平滑肌對(duì)縮血管藥物的反應(yīng)，從而舒張肺動(dòng)脈。使用硫酸鎂后可致肺血管擴(kuò)張，改善通氣血流比，使PaCO2下降，pH值上升，改善氧合，改善低氧血癥。但是硫酸鎂的不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，主要是低血壓、高鎂血癥，表現(xiàn)為反應(yīng)淡漠、腱反射減弱、腹脹、呼吸抑制。

另外，本研究比較試驗(yàn)組A和試驗(yàn)組B治療后的相關(guān)指標(biāo)的結(jié)果顯示，兩組患兒的PAMP、PaO2、SpO2、SV及有效率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所以本研究難以得出兩種方法對(duì)治療PPHN的優(yōu)劣。基層醫(yī)院中新生兒窒息、胎糞吸入等引起肺動(dòng)脈高壓患兒比較多，鑒于基層醫(yī)院條件所限，吸入一氧化氮操作復(fù)雜，技術(shù)要求高，專用設(shè)備昂貴，治療難以開(kāi)展，可使用效果已得到基本認(rèn)同的硫酸鎂治療PPHN，限于其不良反應(yīng)嚴(yán)重，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鎂濃度和豐富的用藥經(jīng)驗(yàn)，從而增加其使用的難度和風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，霧化吸入伊洛前列素簡(jiǎn)單易行有效，可作為臨床替代吸入一氧化氮治療肺動(dòng)脈高壓的另一種可供選擇的方法。但是目前對(duì)霧化吸入伊洛前列素治療PPHN的研究仍不多，其最佳使用劑量、不良反應(yīng)等仍需進(jìn)行大樣本多中心隨機(jī)臨床研究。

綜上所述，霧化吸入伊洛前列素和硫酸鎂能降低肺動(dòng)脈壓力，提高血氧含量，有利于治療PPHN。

參考文獻(xiàn)

[1]李燕，潘新年，楊廣林，等.一氧化氮吸入治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓[J].中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2011，18（4）：355-357.

[2]錢(qián)愛(ài)民，矯鳳飛.米力農(nóng)治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2016，27（35）：4993-4995.

[3]劉莉，葉鵬.非甾體類抗炎藥在妊娠后期和新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生中的作用[J].中華高血壓雜志，2013，16（3）：278.

[4] Steurer M A，Jelliffe-Pawlowski L L，Baer R J，et al.Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn in Late Preterm and Term Infants in California[J].Pediatrics，2017，139（1）：191-196.

[5]趙申，駱強(qiáng).西地那非聯(lián)合硫酸鎂治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓效果分析及JNK通路蛋白的參與研究[J].臨床和試驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，15（22）：2249-2252.

[6]陳冬梅，許景林，王瑞泉，等.一氧化氮吸入聯(lián)合西地那非口服治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的療效觀察[J].中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2015，22（7）：486-490.

[7]蘇永棉，張應(yīng)金，梁鳳瀟，等.霧化吸入伊洛前列素對(duì)治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的臨床研究[J].中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2015，22（9）：651-653.

[8] Alnemri A M.Black lung persistent pulmonary hypertension of the newborn.Saudi experience with sildenafil and nitric oxide[J].Saudi Med Jour，2017，38（1）：97-100.

[9]葉暉勇.霧化吸入伊洛前列素對(duì)新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的臨床療效和安全性分析[J].黑龍江醫(yī)藥，2015，28（3）：583-585.

[10]彭流泉.西地那非與硫酸鎂聯(lián)合對(duì)新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的有效性評(píng)價(jià)[J].吉林醫(yī)學(xué)，2015，36（13）：2785-2786.

[11]朱興旺，朱小冰.吸入一氧化氮治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓研究進(jìn)展[J].中國(guó)新生兒科雜志，2015，30（3）：236-240.

[12] Kahveci H，Yilmaz O，Avsar U Z，et al.Oral sildenafil and inhaled iloprost in the treatment of pulmonary hypertension of the newborn[J].Pediatr Pulmonol，2014，49（12）：1205-1213.

[13]趙賽，程懷平，田兆方.枸櫞酸西地那非片聯(lián)合多巴胺治療對(duì)新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓血清炎性因子水平的影響[J].兒科藥學(xué)雜志，2015，21（8）：14-17.

[14]連喜院，李宏科，萬(wàn)改紅，等.肺表面活性物質(zhì)聯(lián)合持續(xù)性正壓通氣治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的療效觀察[J].中國(guó)婦幼保健，2016，31（17）：3522-3524.

[15] Giaccone A，Zuppa A F，Sood B，et al.Milrinone Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Neonates with Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn[J].Am Jour Perinatol，2017，31（13）：102-104.

[16]李紅亞，呂艷超.霧化吸入硝酸甘油治療新生兒輕中度肺動(dòng)脈高壓臨床分析[J].北京醫(yī)學(xué)，2014，36（4）：324-325.

[17] Xu Y P，He Q，Shen Z，et al.MiR-126a-5p is involved in the hypoxia-induced endothelial-to-mesenchymal transition of neonatal pulmonary hypertension[J].Hypertens Res，2017，49（28）：1382-1387.

[18] Robin V D L，Peels B，Koopman-Esseboom C.PDE3 inhibition with enoximone as first-line therapy for severe persistent pulmonary hypertension of the newborn during neonatal transport：a case report[J].Clin Case Rep，2016，5（1）：18-21.

[19] Nakwan N，Chaiwiriyawong P.An international survey on persistent pulmonary hypertension of the newborn：A need for an evidence-based management[J].Jour Neonatal Perinatal Med，2016，9（3）：243-250.

[20]郭琳.西地那非治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓療效觀察[J].四川醫(yī)學(xué)，2014，35（9）：1195-1197.

[21]鐘美雄，張應(yīng)金，黃敏宜.霧化吸入伊洛前列素對(duì)新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的臨床療效[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2016，32（9）：783-785.

[22]鄢愛(ài)紅.西地那非聯(lián)合硫酸鎂治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的臨床效果觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2016，22（3）：140-141.

（收稿日期：2017-02-20） （本文編輯：張爽）