孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性判斷數(shù)學預測模型的建立及臨床對比驗證分析

仲崇浩, 史宏燦, 束余聲, 石維平, 陸世春, 孫 超

(揚州大學臨床醫(yī)學院 胸外科, 江蘇 揚州, 225001)

?

孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性判斷數(shù)學預測模型的建立及臨床對比驗證分析

仲崇浩*, 史宏燦, 束余聲, 石維平, 陸世春, 孫 超

(揚州大學臨床醫(yī)學院 胸外科, 江蘇 揚州, 225001)

目的 遴選判斷孤立性肺結(jié)節(jié)(SPN)性質(zhì)的影響因素，構(gòu)建SPN良惡性數(shù)學預測模型，并驗證其準確性。方法 回顧分析2008年1月—2013年9月本院收治的診斷明確的SPN患者405例，其中男220例，女185例。通過邏輯回歸分析遴選出判斷SPN性質(zhì)的獨立影響因素，建立數(shù)學預測模型。另收集2013年10月—2015年9月診斷明確的SPN患者168例，驗證該預測模型對SPN良惡性判斷的敏感性和特異性。通過Hosmer-Lemeshow(H-L)檢驗判斷數(shù)學模型的校準度，繪制ROC曲線，通過曲線下面積(AUC)檢驗其預測能力。結(jié)果 多因素Logistic回歸分析顯示，患者年齡、既往腫瘤病史、腫瘤家族史、結(jié)節(jié)大小、毛刺、分葉、邊界模糊、胸膜牽拉征等8項因素在良惡性SPN之間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 是判斷SPN良惡性的獨立影響因素。應用本模型預測良SPN惡性的靈敏度為94.7%，特異度為76.4%, 陽性預測值為89.2%, 陰性預測值為87.5%。本數(shù)學預測模型的AUC為0.809±0.017。結(jié)論 本數(shù)學預測模型對判斷SPN良惡性具有較高的準確性。

孤立性肺結(jié)節(jié); 數(shù)學預測模型; 惡性; 對比分析

孤立性肺結(jié)節(jié)(SPN)常見于無癥狀體檢患者，是多數(shù)早期肺癌的首發(fā)影像學表現(xiàn)。由于病灶直徑小，對肺組織結(jié)構(gòu)、功能的影響不大，臨床癥狀少，病因復雜，常被誤診或延遲診斷[1-2]。如何準確估計SPN的惡性概率是臨床診治中一個棘手難題[3]。目前，有關孤立性肺結(jié)節(jié)性質(zhì)判斷的數(shù)學預測模型較為火熱，國外學者[4-5]通過對SPN患者資料的分析，建立了相關數(shù)學預測模型，如Mayo模型、VA模型。本研究擬在CT影像特征的基礎上，結(jié)合SPN患者的臨床資料，遴選出對SPN良惡性診斷具有統(tǒng)計學意義的敏感而可靠的高危因素，構(gòu)建數(shù)學預測模型，預測SPN惡性的發(fā)病概率，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2008年1月—2013年9月本院收治的一般資料完善的SPN患者405例為A組，所有的患者均明確獲得病理診斷。其中男220例，女185例，年齡52.6±11.8歲。收集的資料主要有患者的年齡、性別、病程、癥狀、肺部基礎疾病史、吸煙史、吸煙量、既往腫瘤史、腫瘤家族史、結(jié)節(jié)最大直徑、有無邊界模糊、毛刺、分葉、鈣化、胸膜牽拉征、血管集束征以及結(jié)節(jié)的位置等。回顧性收集2013年10月—2015年9月收治的一般資料明確的SPN患者168例為B組。

1.2 病理診斷方法

2組共573例SPN患者，均明確獲得病理診斷，主要方法有手術(shù)(腫瘤剔除、楔形切除及肺葉切除)獲取病理診斷、CT引導下肺穿刺活檢、支氣管鏡。其中手術(shù)患者453例，肺穿刺活檢患者83例，支氣管鏡檢患者37例。A組中良性182例，其中錯構(gòu)瘤54例，炎性假瘤47例，結(jié)核瘤34例，硬化性血管瘤13例，纖維組織囊腫9例，霉菌感染7例，慢性非特異性炎11例，肉芽腫性炎例，肺動靜脈瘺2例。惡性223例，其中腺癌139例，鱗癌54例，腺鱗癌3例，肺泡細胞癌9例，小細胞癌8例，分型不明的惡性SPN 5例，肺轉(zhuǎn)移性癌5例。B組中良性55例，其中錯構(gòu)瘤27例，結(jié)核瘤8例，炎性假瘤10例，霉菌感染4例，肉芽腫性炎3例，慢性非特異性炎3例。惡性113例，其中腺癌84例，鱗癌18例，肺泡細胞癌3例，大細胞癌1例，小細胞癌2例，肺轉(zhuǎn)移性癌5例。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用Epidate錄入數(shù)據(jù), SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計量資料間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料間比較采用秩和檢驗; 計數(shù)資料采用卡方檢驗。通過單因素分析法判斷影響SPN惡性概率的因素; 通過多因素Logistic回歸分析法遴選出判斷SPN良惡性的獨立影響因素; 根據(jù)篩選得到的條件建立Logistic回歸數(shù)學模型; 卡方檢驗判斷實際與預測良惡性的一致程度，Kappa值評價一致率; H-L檢驗判斷各數(shù)學模型的校準度; 針對各模型，以靈敏度為縱坐標、1-特異度為橫坐標繪制ROC曲線，計算曲線下面積，比較各數(shù)學預測模型的臨床預測能力。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析結(jié)果

患者年齡、吸煙史、吸煙量、既往腫瘤史、腫瘤家族史、結(jié)節(jié)直徑、邊界、毛刺、分葉、鈣化、胸膜牽拉征及血管集束征在良性和惡性孤立性肺結(jié)節(jié)中的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 單因素分析結(jié)果[n(%)]

與惡性比較, *P<0.05, **P<0.01。

2.2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

患者的年齡、既往腫瘤病史、腫瘤家族史、結(jié)節(jié)大小、毛刺、分葉、邊界模糊、胸膜牽拉征等8項因素在良惡性SPN之間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 是判斷孤立性肺結(jié)節(jié)性質(zhì)的獨立影響因素，見表2。

表2 Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 建立Logistic回歸方程并選擇截點

本研究通過對A組資料分析，建立的數(shù)學預測模型為P=ex/(1+ex),X=-6.402+(0.062×年齡)+(1.547×既往腫瘤史)+(1.195×腫瘤家族史)+(0.327×直徑)+(1.040×毛刺)+(0.716×分葉)+(0.279×邊界)+(1.934×胸膜牽拉征)，其中e為自然對數(shù)，年齡的單位為年，既往腫瘤史和家族史中1代表有, 0代表無。直徑指CT測量的結(jié)節(jié)最大直徑，單位為cm。毛刺、分葉、邊界模糊以及胸膜牽拉征均為影像學報告(由本院影像科具有豐富臨床經(jīng)驗的醫(yī)生診斷讀取)，其中1為有, 0為無。將A組所有的患者資料代入上述預測模型中，計算全部患者的預測概率，選擇合適的截點P=0.502。

2.4 驗證數(shù)學模型

將B組資料代入本研究所建立的數(shù)學模型中，以P值(cut-off point)=0.502為截點，分惡性高危組患者120例，低危組48例，預測情況與實際病理診斷進行交叉表評價一致性。由表3可以得出，該模型預測SPN良惡性的靈敏度為94.7%(107/113)，特異度為76.4%(42/55)，陽性預測值為89.2%(107/120)，陰性預測值為87.5%(42/48)。一致性檢驗Kappa值為0.735(P=0.000)，結(jié)果表明本研究建立的數(shù)學預測模型一致率較好。

2.5 各數(shù)學預測模型間的比較

本研究建立的模型為X=-6.402+(0.062×年齡)+(1.547×既往腫瘤史)+(1.195×腫瘤家族史)+(0.327×直徑)+(1.040×毛刺)+(0.716×分葉)+(0.279×邊界)+(1.934×胸膜牽拉征)。

表3 B組(n=168)SPN患者一致性檢驗情況分析結(jié)果[n(%)]

Mayo模型為X=-6.827 2+(0.039 1× 年齡)+(0.791 7× 吸煙史)+(1.338 8× 惡性腫瘤史)+(0.127 4× 直徑)+(1.040 7× 毛刺)+(0.783 8× 肺上葉)。

VA模型為X=-8.404+(2.061× 吸煙史)+[0.779× 年齡(10歲)]+(0.112× 直徑)-[0.567× 戒煙時間(10年)]。

3個模型都通過P=ex/(1 + ex)求出相應的孤立性肺結(jié)節(jié)惡性預測概率。通過H-L檢驗判斷模型的校準度，結(jié)果顯示3個數(shù)學模型的校準度均較好，見表4。將B組數(shù)據(jù)代入各預測模型中，繪制ROC曲線(圖1)，并計算曲線下面積(AUC)。3種模型的AUC分別為0.809±0.017、0.764±0.033、0.715±0.012, 以本研究建立的數(shù)學預測模型的準確率最高。

表4 3種模型預測能力比較

圖1 3種預測模型的ROC曲線比較

3 討 論

孤立性肺結(jié)節(jié)(SPN)為肺實質(zhì)內(nèi)單發(fā)的、直徑≤3 cm、邊緣至少有2/3被肺實質(zhì)所包裹的圓形或類圓形實性結(jié)節(jié)。SPN患者不伴有肺不張、淋巴結(jié)腫大和慢性阻塞性肺疾病等，但可能伴隨如咳嗽、咳痰(痰中帶血)、體質(zhì)量減輕、全身乏力等癥狀[6]。SPN是一種常見的放射學征象，包括多種良、惡性疾病，臨床上通常很少出現(xiàn)癥狀，常常在影像學檢查時才被發(fā)現(xiàn)。孤立性肺結(jié)節(jié)病因種類繁多并復雜，良性SPN常見的原因有非特異性肉芽腫、感染性肉芽腫(包括真菌感染、結(jié)核等)、錯構(gòu)瘤等[7]。惡性SPN常見的原因有肺腺癌、鱗癌、單發(fā)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移灶等[8]。本研究中，良性SPN主要為錯構(gòu)瘤(81/237), 約占29.7%。惡性SPN主要為腺癌(223/336), 約占66.4%, 與文獻報道基本符合。Soubani等[9]研究表明，肺癌患者總的5年生存率<15%, 而IA期(T1N0M0)肺癌患者手術(shù)治療后5年生存率高達80%, 因此及早發(fā)現(xiàn)孤立性肺結(jié)節(jié)并準確判斷其性質(zhì)，是臨床診治SPN的關鍵。

目前對于SPN的診斷主要依靠影像學，CT檢查能夠清楚顯示SPN病灶的部位、形態(tài)以及與周圍組織的關系，但是對于判斷SPN的良、惡性來說，其缺乏相對特異的征象，故診斷的準確性不高[10]。18FDG-PET顯像基于惡性腫瘤糖代謝增加的原理，對SPN良、惡性的鑒別診斷有較高的價值，但是同樣存在較多假陽性及假陰性征象的干擾[11]。此外，初步預測孤立性肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)尚沒有統(tǒng)一的標準，臨床醫(yī)師或影像科醫(yī)師往往憑借自己的經(jīng)驗，通過一些臨床特征和影像學特征來進行判斷，且不同的醫(yī)師評判的水平不一致，有時會造成誤診、漏診，導致惡性SPN診治不及時，或者良性SPN過度治療等。

由于上述種種原因, SPN良、惡性判斷的數(shù)學預測模型越來越受到臨床醫(yī)師的重視，這種模型綜合考慮患者的臨床特征和影像學特征，全面有效且定量地評估結(jié)節(jié)的性質(zhì)，更加客觀、準確[12]。Swensen等[4]對629例SPN患者的臨床資料進行了回顧性分析，結(jié)果顯示患者的年齡、吸煙史、既往腫瘤史、結(jié)節(jié)大小、毛刺、結(jié)節(jié)位于上葉是惡性SPN的獨立危險因素，構(gòu)建了SPN良惡性判斷的數(shù)學預測模型—Mayo模型。Gould等[5]回顧性研究了375例SPN患者的臨床資料，建立了VA數(shù)學預測模型。該模型中，患者的年齡、吸煙史、戒煙時間、結(jié)節(jié)大小是SPN惡性預測的獨立影響因素。張軼等[13]指出患者的年齡、腫瘤大小及影像學表現(xiàn)是獨立影響因素。另有學者[14-15]研究表明，毛刺、鈣化、血管集束征、胸膜牽拉征亦是獨立影響因素，彼此存在一定的差異。本研究通過對A組(n=405)SPN患者17項臨床特征和影像學特征的回顧性分析，單因素分析后剩余12項在良、惡性SPN中的差異有統(tǒng)計學意義，而多因素分析結(jié)果顯示患者的年齡、既往腫瘤病史、腫瘤家族史、結(jié)節(jié)大小、毛刺、分葉、邊界模糊、胸膜牽拉征等8項因素是惡性SPN的獨立影響因素。與國內(nèi)外文獻[4-5, 13-15]報道相比，本組判斷孤立性肺結(jié)節(jié)性質(zhì)的獨立影響因素更加全面。

利用B組(n=168)SPN患者的相關資料對本研究建立的數(shù)學預測模型進行驗證，結(jié)果顯示，其預測的靈敏度為94.7%, 特異度為76.4%, 陽性預測值為89.2%, 陰性預測值為87.5%, 說明該模型的預測準確性較好。將B組數(shù)據(jù)代入各預測模型中，繪制ROC曲線，并計算曲線下面積(AUC)。結(jié)果顯示，本模型、Mayo模型及VA模型的AUC分別為0.809±0.017、0.764±0.033、0.715±0.012, 三者均大于0.7, 說明三者的預測能力都較好，且以本研究建立的數(shù)學預測模型的準確率最高。分析其原因，與另外兩種模型相比，本組模型中SPN患者的資料更全面、更詳細，充分考慮分析了臨床特征和影像學特征，統(tǒng)計的數(shù)據(jù)多達17項，最終的獨立影響因素也是目前有關研究中最為詳盡的，同時剔除了資料不全或者病理診斷不明的SPN患者資料，這些在一定程度上減小了模型的誤差。

[1] Stern R G. The incidental solitary pulmonary nodule: algorithms, options, and patient choice[J]. Am J Med, 2012, 125: 221-2.

[2] Kuo E, Bharat A, Bontumasi N, et al. Impact of video18assisted thoracoscopic surgery on benign resections for solitary pulmonary nodules[J]. Ann Thorac Surg, 2012, 93: 266-72.

[3] Khan A N, Al-Jahdali H H, Irion K L, et al. Solitary pulmonary nodule: A diagnostic algorithm in the light of current imaging technique[J]. Avicenna J Med, 2011, 1: 39-51.

[4] Swensen S J, Silverstein M D, Ilstrup D M, et al. The probability of malignancy in solitary pulmonary nodules. Application to small radiologically indeterminate nodules[J]. Arch Intern Med, 1997, 157: 849- 855.

[5] Gould M K, Ananth L, Barnett P G. A clinical model to estimate the pretest probability of lung cancer in patients with solitary pulmonary nodules[J]. Chest, 2007, 131: 383- 388.

[6] Patel V K, Naik K, Naidich D P, et al. A practical algorithmic approach to the diagnosis and management of solitary pulmonary nodules: part 2: pretest probability and algorithm[J]. Chest, 2013, 143: 840-6.

[7] 楊德松, 李運. 孤立性肺結(jié)節(jié)直徑大小與臨床及病理關系的初步研究[J]. 中國肺癌雜志, 2010, 13: 607-611.

[8] Gould M K, Fletcher J, Iannettoni M D, et al. Evaluation of patients with pulmonary nodules: when is it lung cancer ACCP evidencebased clinical practice guidelines (2nd edition)[J]. Chest, 2007, 132: 108-130S.

[9] Soubani A O. The evaluation and management of the solitary pulmonary nodule[J]. Postgrad Med J, 2008, 84: 459- 466.

[10] Vazquez M, Carter D, Brambilla E, et al. Solitary and multiple resected adenocarcinomas after CT screening for lung cancer: Histopathologic features and their prognostic implications[J]. Lung cancer, 2009, 64: 148-154.

[11] Yi C A, Lee K S, Kim B-T, et al. Tissue characterization of solitary pulmonary nodule: comparative study between helical dynamic CT and integrated PET/CT[J]. J Nucl Med, 2006, 47: 443-450.

[12] 夏旭, 胡寧東, 袁海云, 等. 孤立性肺結(jié)節(jié)病變性質(zhì)臨床鑒別診斷預測模型的初探[J]. 中華肺部疾病雜志, 2012, 5: 265- 269.

[13] 張 軼, 丁嘉安. 孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性病變的危險因素分析[J]. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2006, 13: 162-165.

[14] 楊德松, 李運, 姜冠潮, 等. 孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性判斷數(shù)學預測模型的臨床驗證及應用[J]. 中華胸心血管外科雜志, 2012, 28: 82-85.

[15] 艾尼瓦爾·居來提, 張力為, 夏合丁伊力亞爾, 等. 肺內(nèi)孤立性結(jié)節(jié)良惡性的多因素回歸分析[J]. 中華胸心血管外科雜志, 2009, 25: 400-401.

Establishment and clinical verification of a mathematical model for predicting the probability of malignancy or begin in patients with solitary pulmonary nodules

ZHONG Chonghao, SHI Hongcan, SHU Yusheng, SHI Weiping, LU Shichun, SUN Chao

(DepartmentofThoracicSurgery,MedicalCollegeofYangzhouUniversity,Yangzhou,Jiangsu, 225001)

Objective To establish a mathematical model for estimating the probability of malignancy in patients with solitary pulmonary nodule, and to verify the accuracy of this model. Methods A retrospective cohort study included 405 patients (220 males and 174 females) with definite pathological diagnosis of SPN from January 2008 to September 2013 (group A). Clinical and imaging features were analyzed, and a clinical prediction model was built with multivariate Logistic regression analysis. The other 168 SPN patients (group B) with definite pathological diagnosis from October 2013 to September 2015 were selected to estimate the accuracy of the model. Calibration of this model was assessed by Hosmer-Lemeshow (H-L) test. The area under curve (AUC) after receive operating characteristic (ROC) curve was drawn. Results Logistic regression analysis showed that age, previous cancer history, family history of cancer, diameter, speculation, lobulation, border, pleural retraction sign were independent predictors of malignancy in SPN patients (P<0.05). The sensitivity in group B was 94.7%, specificity was 76.4%, positive predictive value was 89.2%, and negative predictive value was 87.5%. The AUC of this model was 0.809±0.017. Conclusion The clinical prediction model that we established by retrospective study has a higher clinical value in predicting the probability of malignancy or begin in patients with solitary pulmonary nodules.

solitary pulmonary nodule; mathematical prediction model; malignancy; comparative analysis

2017-01-25

江蘇省臨床醫(yī)學科技專項(BL2013023)

史宏燦, E-mail: shihongcan@yzu.edu.cn; *現(xiàn)工作單位: 江蘇省無錫市第二人民醫(yī)院胸外科。

R 563

A

1672-2353(2017)09-082-04

10.7619/jcmp.201709021