銀杏酮酯滴丸治療頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床研究

陳煥清，符少萍，陳玉成，繆瑞明

（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

--論著--

銀杏酮酯滴丸治療頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床研究

陳煥清，符少萍，陳玉成，繆瑞明

（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

目的 探討銀杏酮酯滴丸對頸動脈粥樣硬化斑塊干預(yù)治療的臨床療效及其機制。方法 選取腦梗死并頸動脈粥樣硬化患者92例，隨機分成對照組和觀察組，每組46例，對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予以瑞伐他汀治療；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上再加用銀杏酮酯滴丸治療，治療期均為6個月，測定每例患者治療前后血脂、血糖、肝腎功能、肌酶、hs-CRP、MMP-9及頸動脈IMT、斑塊大小、數(shù)量、面積等，采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。結(jié)果 觀察組患者治療后血中TC、TG、LDL-C及hs-CRP、MMP-9的水平均顯著低于對照組同期，分別為（4.52±0.47）VS（5.29±0.51）,（1.75±0.21）VS（2.01±0.22）,（2.50±0.22）VS（2.90±0.27）,（3.12±0.67）VS（4.21±0.72）,（180.7±7.4）VS（281.2±9.1）（P＜0.05），觀察組患者治療后IMT及斑塊積分顯著低于對照組同期（0.87±0.15）VS（1.14±0.19）,（3.12±0.35）VS（4.62±0.42）（P＜0.05）。結(jié)論 銀杏酮酯滴丸治療頸動脈粥樣斑塊的臨床療效顯著，安全性好。其作用機制可能與其抑制體內(nèi)炎癥因子有關(guān)。

銀杏酮酯滴丸；動脈粥樣硬化；斑塊；瑞伐他汀；治療；機制

頸動脈粥樣硬化斑塊是缺血性腦梗死的主要危險因素之一[1]。初步研究表明，他汀類藥物具有調(diào)節(jié)血脂及穩(wěn)定粥樣斑塊的作用[2]，銀杏酮酯制劑作為祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)心腦血管疾病的經(jīng)典治療藥物，對血脂及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能具有良好的調(diào)控作用。但是兩者聯(lián)合應(yīng)用能否產(chǎn)生良好的協(xié)同作用，不良作用是否疊加，均無臨床報道。本文就這一臨床課題進(jìn)行了初步觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年9月～2014年8月期間在本院接受治療的腦梗死并頸動脈粥樣硬化患者92例，所有患者均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]并經(jīng)頭顱CT或MRI確診。同時所有患者均經(jīng)彩色多普勒檢查證實存在頸動脈粥樣硬化。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤；（2）自身免疫性疾病或結(jié)締組織疾病；（3）心功能衰竭、嚴(yán)重肝、腎疾??；（4）近1周使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑者；（5）近2周使用調(diào)脂藥物者。

入選患者年齡56～80歲，男55例，女37例。將所有患者隨機分成對照組和觀察組，每組46例，兩組患者臨床資料方面均具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table1 The comparatively of two groups patient,s datas

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 對照組：接受腦梗死常規(guī)治療，如抗血小板聚集、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)及調(diào)節(jié)血壓、血糖等，并予以瑞伐他汀10 mg（阿斯利康制藥有限公司，10 mg/片，國藥準(zhǔn)字J20120006），每天1次；觀察組在對照組基礎(chǔ)上，同時應(yīng)用銀杏酮酯滴丸（山西千匯藥業(yè)，120丸/瓶，國藥準(zhǔn)字,Z20050220），每次5粒，每天3次，兩組患者治療期均為6個月。

1.2.2 血脂及生化指標(biāo)的測定 所有患者于治療前及治療6個月后取空腹靜脈血在全自動生化儀上測定總膽固醇（LC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血糖、肝功能、腎功能、肌酶譜等。

1.2.3 血清HS-CRP及MMP-9的測定 所有患者于治療前及治療6個月后取空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定超敏C反應(yīng)蛋白（HS-CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的濃度。

1.2.4 頸動脈IMT及斑塊的測量 治療前及治療后6個月，均采用彩超儀（同一專人操作）對所有患者頸動脈、內(nèi)動脈進(jìn)行檢測，并記錄頸動脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）。斑塊數(shù)量、厚度、大小、分型，計算斑塊積分，方法參照[4]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血脂水平的比較 兩組患者治療前血脂水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者治療后TC、TG、LDL-C均低于同組治療前（P＜0.05）。HDL-C均高于同組治療前（P＜0.05）。觀察組患者治療后TC、TG、LDL-C均低于對照組同期（P＜0.05）。兩組患者治療后HDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。說明觀察組患者治療后TC、TG、LDL-C下降更明顯，下降幅度更大。

2.2 兩組患者治療前后HS-CRP及MMP-9比較 兩組患者治療后HS-CRP及MMP-9均明顯下降，但觀察組患者治療后HS-CRP及MMP-9較對照組同期低（P＜ 0.05），說明觀察組患者治療后HS-CRP及MMP-9的水平下降更為明顯。見表3。

表3 治療前后炎癥因子比較（x±s，mg/L）Table3 The comparatively of inflammatory factors before and after therapy（x±s，mg/L）

2.3 兩組患者治療前后IMT、斑塊積分比較 兩組患者治療前IMT及斑塊積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者治療后IMT及斑塊積分均低于同組治療前（P＜0.05）。而觀察組患者治療后IMT及斑塊積分均低于對照組同期（P＜0.05）。見表4。說明觀察組患者IMT及斑塊積分的改善更加明顯。

表4 治療前后斑塊IMF及斑塊積分比較（x±s，mm）Table4 The comparatively of plaque，IMF an

2.4 安全性比較 對照組發(fā)現(xiàn)輕度惡心、上腹部脹、納差3例；觀察組出現(xiàn)輕度惡心、上腹部脹、納差4例，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，且均無需停藥。所有患者治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能、肌酶譜均未發(fā)生改變，亦未發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)、造血系統(tǒng)損害等不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 銀杏酮酯制劑的研發(fā) 中藥銀杏又被植物學(xué)家稱為植物界的活化石、植物界的大熊貓，其葉果均具有極高的藥用價值。明代李時珍的《本草綱目》里即明確注明銀杏葉果具有活血化瘀，通絡(luò)止痛，化濁降脂等臨床功效。近10年來，中藥銀杏制劑的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用在國際上越來越受到重視，其中熱點之一就是銀杏酮酯。銀杏酮酯主要包括銀杏黃酯和銀杏內(nèi)酯，歐洲以銀杏酮酯EGB761即銀杏黃酮不低于24%，銀杏內(nèi)酯不低于6%作為銀杏制劑的國際標(biāo)準(zhǔn)制品。而我國研發(fā)的銀杏酮酯GBE50，其銀杏酮酯含量達(dá)到44%，銀杏內(nèi)酯達(dá)6%以上，毒性成分銀杏酸的含量低于5μg/g，已達(dá)國際先進(jìn)水平[5]?；A(chǔ)研究初步表明[6]，銀杏酮酯具有抗心肌缺血、保護(hù)心肌、抗心律失常、抑制心室重構(gòu)、緩解動脈粥樣硬化等作用。臨床觀察亦初步發(fā)現(xiàn)其在治療冠心病、心絞痛、腦動脈粥樣硬化等心腦血管疾病方面具有良好的效果。

3.2 銀杏酮酯對動脈粥樣斑塊的干預(yù)作用 動脈粥樣硬化最初多由高脂血癥引發(fā)。白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)壁，然后轉(zhuǎn)入內(nèi)皮下吞噬脂質(zhì)體，最終轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，并在此慢性炎癥病理反應(yīng)的基礎(chǔ)上破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活血小板系統(tǒng)，導(dǎo)致血管腔狹窄、阻塞及斑塊形成。隨著斑塊體積的不斷變大，造成血管阻塞，血液循環(huán)受阻，從而引起嚴(yán)重的心腦血管疾病[7]?？梢姡瑒用}粥樣硬化是一種慢性、進(jìn)行性、多因素的系統(tǒng)性疾病。其臨床特點是動脈發(fā)生了非炎癥性、進(jìn)行性、增生性病變，從而導(dǎo)致管壁增厚變硬，失去彈性，管腔縮窄。既往基礎(chǔ)研究已表明[8]，他汀類藥物除了調(diào)脂作用外，還具有減輕炎癥反應(yīng)、抗氧化、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊等非調(diào)脂作用。但其毒副作用及停藥反跳等方面亦同樣明顯。

然而我們的祖國醫(yī)學(xué)博大精深，她整體、系統(tǒng)的理念對慢性病及系統(tǒng)性疾病的治療多有奇效。本文結(jié)果表明，銀杏酮酯能在瑞伐他汀的降脂、抗粥樣硬化的基礎(chǔ)上能進(jìn)一步降低血脂及降低動脈粥樣硬化的程度，與他汀類藥物有良好的協(xié)同作用，而毒副作用并未見疊加。為中西醫(yī)聯(lián)合治療動脈粥樣硬化性斑塊作了有益的初步探討，希望帶動更多類似的臨床研究，使祖國醫(yī)學(xué)在心腦血管疾病患者降低病死率、病殘率方面作出更大貢獻(xiàn)。

3.3 銀杏酮酯干預(yù)粥樣硬化斑塊的機制 體內(nèi)血脂增高，機體動脈的某些部位的內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積，釋放內(nèi)皮炎癥因子，損傷內(nèi)皮血管并伴有平滑肌細(xì)胞和纖維基質(zhì)成分的增殖，形成動脈粥樣硬化。隨著病情的進(jìn)展，發(fā)展成動脈粥樣硬化性斑塊。高脂血癥是動脈粥樣硬化的獨立危險因子，亦是動脈粥樣硬化的最主要的啟動因子[9]。本文結(jié)果顯示，銀杏酮酯能較好地降低動脈粥樣硬化患者的TC、TG、LDL-C水平，切斷動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)，從而阻斷動脈粥樣硬化的進(jìn)程。銀杏酮酯良好的降脂作用可能是其抗動脈粥樣硬化的主要作用機制之一。

正如以上所述，過量脂質(zhì)沉積并破壞血管內(nèi)皮的過程中，多種炎癥因子參與其中，在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。其中，HS-CRP和MMP-9是近年來研究了解較多的炎癥因子。它們是炎癥遞質(zhì)刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種急性時相反應(yīng)蛋白，被認(rèn)為是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中極具敏感性的檢測指標(biāo)。它們不僅是反映炎癥程度的指標(biāo)，還具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)和斑塊破裂，甚至促進(jìn)局部腦血栓形成的作用[10]。本文結(jié)果顯示，銀杏酮酯能有效抑制炎癥因子HS-CRP和MMP-9的表達(dá)，明顯減少其血中濃度，從而影響動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展。由此可見，銀杏酮酯抑制患者體內(nèi)炎癥因子的表達(dá)水平可能是其治療動脈粥樣硬化性斑塊的主要機制。

3.4 銀杏酮酯安全性 銀杏酮酯制劑的毒性成分主要是銀杏酸。目前國產(chǎn)銀杏酮酯的工藝已很成熟，其銀杏酸含量已能控制在5μg/g以下，故其不良反應(yīng)較少。本文結(jié)果顯示其安全性良好，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，銀杏酮酯能較好調(diào)節(jié)血脂、降低炎癥因子濃度，干預(yù)動脈粥樣硬化性斑塊的發(fā)生發(fā)展，安全性好，且與他汀類藥物有正向協(xié)同作用，聯(lián)合用藥比單藥治療更有效，值得臨床推廣。

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Clinical study on YinXing Guttate dropping Pills in treatment of carotid artery atheromatous plaque

Chen Huan-qing,Fu Shao-ping,Chen Yu-cheng,Miao Rui-ming
(Department of Health Care,The second affiliated Hospital of Sun yat-sen University,Guangzhou,Guangdong,510120,China)

Objective To observe the clinical effect and the mechanism of YinXing Guttate Dropping Pills in treatment of carotid artery atheromatous plaque.Methods Patients(92cases)with carotid artery atheromatous plaque were randomly divided into control and treatment groups,and each group had 30 cases.The patients in the control group were po administered with Rosuvastatin calcium Tablets,1 tablet/time,once daily,on the basis treatment of carotid artery atheromatous.The patients in the treatment group were po administered with YinXing Guttate Dropping Pills,on the basis of the control group,5 pills/time,three times daily.The patients in the two groups took drugs six months.After treatment,the efficacy was evaluated,and the changes of TC,TG,LDL-C and hs-CRP，MMP-9 in two grops before and after treatment were compared.Results After treatment,the TC,TG,LDL-C and hs-CRP，MMP-9 of the patients in the treatment group were significantly decreased than that in the control group(4.52±0.47)VS(5.29±0.51), (1.75±0.21)VS(2.01±0.22),(2.50±0.22)VS(2.90±0.27),(3.12±0.67)VS(4.21±0.72),(180.7±7.4)VS(281.2±9.1)（P＜0.05）,The IMT and plaque scores were significantly decreased than that in the control group(0.87±0.15)VS(1.14±0.19),(3.12±0.35)VS(4.62±0.42)（P＜0.05）.Conclusion YinXing Guttate Dropping Pills has clinical curative effect in treatment of carotid artery atheromatous plaque.And the mechanisms of that may be the reduce of the hsCRP and MMP-9.

YinXing Guttate Dropping Pills;Carotid artery atheromatous;Plaque;Rosuvastatin calcium;Treatment;Mechanism

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.04.001

廣東省科技計劃項目（2008B030301092）