強迫癥患者癥狀嚴重程度與腦功能活動的關(guān)系*

牛琪惠，李幼輝#，程敬亮，宋學勤，楊 磊，初從穎，劉 浩，張力方，李 妍

1)鄭州大學第一附屬醫(yī)院精神醫(yī)學科 鄭州 450052 2)鄭州大學第一附屬醫(yī)院磁共振科 鄭州 450052 3)中國科學院自動化研究所腦網(wǎng)絡組研究中心 北京 100190

強迫癥患者癥狀嚴重程度與腦功能活動的關(guān)系*

牛琪惠1)，李幼輝1)#，程敬亮2)，宋學勤1)，楊 磊1)，初從穎3)，劉 浩2)，張力方1)，李 妍1)

1)鄭州大學第一附屬醫(yī)院精神醫(yī)學科 鄭州 450052 2)鄭州大學第一附屬醫(yī)院磁共振科 鄭州 450052 3)中國科學院自動化研究所腦網(wǎng)絡組研究中心 北京 100190

#通信作者，女，1953年12月生，本科，教授，研究方向：神經(jīng)癥與身心疾病，E-mail:qiuliyouhui@126.com

強迫癥；癥狀嚴重程度；靜息態(tài)功能磁共振；局部一致性

目的：探討強迫癥患者的癥狀嚴重程度與其靜息狀態(tài)時腦功能活動的關(guān)系。方法：選取首次發(fā)作未服藥的強迫癥患者26例，進行靜息態(tài)功能磁共振掃描。使用SPM8、DPARSFA和REST軟件處理磁共振數(shù)據(jù)，以年齡作為協(xié)變量，采用Pearson相關(guān)分析探討患者強迫癥狀嚴重程度與其全腦局部一致性(ReHo)的相關(guān)關(guān)系。結(jié)果：強迫癥患者的癥狀嚴重程度與其全腦ReHo值呈正相關(guān)的腦區(qū)為：雙側(cè)額下回、雙側(cè)額中回、右側(cè)中央前回、左側(cè)額上回、左側(cè)顳中回、右側(cè)顳上回。強迫癥患者的癥狀嚴重程度與其全腦ReHo值呈負相關(guān)的腦區(qū)為：雙側(cè)尾狀核、左側(cè)丘腦、雙側(cè)扣帶回、左側(cè)楔前葉。結(jié)論：額葉皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的功能活動失衡的趨勢及環(huán)路外的其他腦區(qū)如顳葉和楔前葉的功能紊亂與強迫癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

強迫癥(obsessive-compulsive disorder,OCD)是以強迫觀念、強迫行為和強迫意向等癥狀為主要臨床表現(xiàn)的一種神經(jīng)癥，常呈慢性遷延化病程特點[1]，嚴重影響患者的執(zhí)行功能、注意力和記憶力等認知功能[2-3]。強迫癥的發(fā)病原因不明。近年來，神經(jīng)影像學的發(fā)展為研究強迫癥發(fā)病機制提供了新的視角。結(jié)構(gòu)形態(tài)磁共振成像的研究[4]發(fā)現(xiàn)，強迫癥患者的癥狀嚴重程度與雙側(cè)海馬及右側(cè)島葉灰質(zhì)體積呈正相關(guān)。功能影像學成像顯示強迫癥患者的額葉、頂葉、扣帶回、丘腦等腦區(qū)的代謝及功能活動等多方面存在異常[5-7]。然而該方面的研究多集中在強迫癥的發(fā)病機制方面，未深入探討強迫癥癥狀嚴重程度與腦區(qū)功能活動的關(guān)系。局部一致性(regional homogeneity，ReHo)分析是用肯德爾和諧系數(shù)(Kendall's coefficient concordance,KCC)來衡量某一功能團塊內(nèi)一個體素與其他相鄰體素在同一時間序列中變化的一致性，是研究大腦靜息狀態(tài)下局部腦區(qū)功能活動的最常用的數(shù)據(jù)分析方法。該研究擬采用ReHo分析技術(shù)探討強迫癥狀的嚴重程度與患者靜息狀態(tài)時腦功能活動的關(guān)系，旨在為將來評價強迫癥患者病情嚴重程度提供客觀指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年8月至2014年12月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院就診的首次發(fā)作未服藥的強迫癥患者26例作為病例組。其中男18例，女8例，年齡18～50(24.19±6.77)歲，受教育程度(13.50±2.83) a。入組標準：①由2名精神科醫(yī)師對患者進行評定，符合DSM-Ⅳ中強迫癥的診斷標準。②右利手。③漢族。④首次發(fā)作，既往未服用過抗強迫藥物或其他精神科藥物。排除標準：①目前或既往患有嚴重軀體疾病、酒精依賴或藥物濫用。②目前或既往患神經(jīng)系統(tǒng)疾病。③目前或既往患其他精神障礙。④合并精神發(fā)育遲滯者。⑤精神分裂癥、情感障礙等其他精神障礙伴發(fā)強迫癥狀者。⑥一級親屬中患有精神障礙者。⑦有進行磁共振檢查的禁忌證。⑧妊娠或哺乳期婦女。該研究獲得鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會的審核批準。

1.2 量表評定 患者于該院精神醫(yī)學科門診心理測查室行Yale-Brown強迫癥狀評定量表(Y-BOCS)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(HAMD)檢查。

1.3 磁共振掃描 患者于該院磁共振科行3.0T磁共振掃描。取仰臥位，應用海綿墊填塞頭部和線圈之間的空隙，固定頭部，最大限度地減少頭部晃動。靜息態(tài)功能磁共振掃描時要求被試者保持清醒狀態(tài)、安靜閉眼、平靜呼吸，精神放松，盡量不要做任何動作和思維活動。掃描時，先進行常規(guī)磁共振掃描，以排除有腦部器質(zhì)性疾病者，之后進行靜息態(tài)功能磁共振掃描。

1.4 靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)采集 采用GE Discovery MR 750 3.0T磁共振掃描儀及頭部相控陣線圈進行常規(guī)磁共振掃描和靜息態(tài)BOLD信號采集，成像范圍覆蓋全腦。靜息態(tài)功能磁共振掃描采用梯度回波單次激發(fā)回波平面成像(GRE-EPI)技術(shù)。重復時間(repetition time，TR)=2 000 ms，回波時間(echo time,TE)=35 ms，翻轉(zhuǎn)角(flip angle)=90°，矩陣=64×64，視野(field view,FOV)=240 mm×240 mm，層厚=3.8 mm，層間距=0 mm，層數(shù)=35，采集200個時間點，掃描時間為6 min，獲得圖像7 200幅。

1.5 數(shù)據(jù)預處理 基于Matlab 2012a平臺，使用SPM8、DPARSFA和REST軟件包對磁共振原始數(shù)據(jù)進行預處理。將磁共振數(shù)據(jù)DICOM格式文件轉(zhuǎn)化為NFTI格式，時間點:200個，TR：2 s。因前10個時間點的圖像容易受到磁場不穩(wěn)定或受試者未完全適應環(huán)境的影響，剔除前10個時間點的圖像，剩余190個時間點進行后面的預處理和分析。①時間校正：校正隔層掃描時每一層獲取時間上的差異。②頭動校正：減少因為被試者頭動對圖像信號產(chǎn)生的影響。③空間標準化：采用加拿大蒙特利爾神經(jīng)科學研究所提出的MNI標準模板，以3 mm×3 mm×3 mm大小為單位體素對對象數(shù)據(jù)進行重采樣，對所有研究對象的功能磁共振圖像進行標準化。④去線性漂移。⑤帶通濾波：設置帶限范圍為0.01～0.08 Hz，去除高頻和低頻噪聲影響。⑥去除協(xié)變量：使用線性回歸方法剔除在3個方向的平移或旋轉(zhuǎn)的頭動對信號的影響,同時剔除腦白質(zhì)和腦脊液及全腦均值信號對BOLD信號的影響。

1.6 統(tǒng)計學處理 在Matlab 2012a平臺上使用REST軟件計算KCC值。每個被試者的功能磁共振數(shù)據(jù)可以得到一個KCC圖像，然后將每個體素的KCC值除以全腦KCC值的均值得到每個體素的標準化ReHo圖。以年齡作為協(xié)變量，應用REST軟件將強迫癥組內(nèi)mask的ReHo值與患者的Yale-Brown強迫癥狀評定量表中強迫總分作Pearson相關(guān)分析。檢驗水準取0.005。全腦水平上的多重比較，使用Alphasim校正，檢驗水準取0.005，將處理結(jié)果疊加在Colin 27 Average Brain腦模板上顯示。

2 結(jié)果

2.1 量表評定結(jié)果 Y-BOCS總分：(22.92±6.82)分，HAMA總分：(14.35±8.16)分，HAMD總分：(15.58±4.76)分。

2.2 患者的強迫癥狀評定總分與ReHo值呈相關(guān)的腦區(qū)分布 見圖1、2和表1、2。

圖1 強迫癥狀評定總分與ReHo值呈正相關(guān)的腦區(qū)分布圖

圖2 強迫癥狀評定總分與ReHo值呈負相關(guān)的腦區(qū)分布圖

表1 強迫癥狀量表評定總分與ReHo值呈正相關(guān)的腦區(qū)分布(n=26)

BA：布洛德曼腦區(qū)；MNI坐標：人腦三維坐標定位系統(tǒng)，x是指左右方向，y指前后方向，z指上下方向。

表2 強迫癥狀量表評定總分與ReHo值呈負相關(guān)的腦區(qū)分布(n=26)

BA：布洛德曼腦區(qū)；MNI坐標：人腦三維坐標定位系統(tǒng)，x是指左右方向，y指前后方向，z指上下方向。

3 討論

該研究結(jié)果顯示，患者的強迫癥狀量表評定總分與其額葉腦區(qū)(包括中央前回、額下回、額中回)的ReHo值呈正相關(guān)，說明強迫癥患者的癥狀加重時，其額葉范圍內(nèi)腦區(qū)的功能活動更加協(xié)調(diào)一致。額葉是高度進化的腦皮質(zhì)區(qū)域，有廣泛的聯(lián)絡纖維，其功能是綜合其他腦區(qū)傳入的信息并及時組織傳出神經(jīng)沖動，保證神經(jīng)系統(tǒng)和精神心理過程的整體協(xié)同性，是情感信息的處理中心，涉及幾乎所有的精神心理功能，包括記憶、判斷、抽象思維、情感和沖動行為等[8]。強迫癥患者隨著強迫程度加重，額葉的功能活動增強，這可能與強迫癥患者經(jīng)常不由自主陷入反復思考、自我審查的惡性循環(huán)有關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)患者強迫癥狀嚴重時，其丘腦、尾狀核、扣帶回的功能活動趨于無序紊亂狀態(tài)。丘腦是各種軀體運動及感覺信號傳導的皮質(zhì)下中轉(zhuǎn)站，在疼痛、感知、注意力及意識控制等方面起重要作用[9]。尾狀核是紋狀體的一部分，紋狀體是皮質(zhì)纖維的傳入點，可以整合調(diào)理皮質(zhì)傳入的信號?？蹘Щ厥沁吘壪到y(tǒng)中的重要組成部分，和情緒管理、行為監(jiān)控及沖突信息的處理密切相關(guān)[10]。磁共振波譜分析(MRS)顯示強迫癥患者前扣帶回神經(jīng)元存在丟失或損害的現(xiàn)象[11]，該區(qū)域功能紊亂可導致患者經(jīng)常重復糾正自己的行為舉止[12]，額葉、丘腦、尾狀核、扣帶回也是皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路(CSTC)中的重要腦區(qū)，符合CSTC環(huán)路模型，既往研究[13]認為該環(huán)路的異常是強迫癥的重要發(fā)病基礎。作者將強迫癥狀的嚴重程度與患者全腦ReHo值進行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)強迫癥狀的嚴重程度與額葉功能活動正相關(guān)，與丘腦、尾狀核、扣帶回的功能活動負相關(guān)，提示強迫癥患者的癥狀加重時，額葉CSTC的功能活動呈現(xiàn)失衡的趨勢，進一步確認了CSTC環(huán)路異常在強迫癥發(fā)生發(fā)展過程中的核心作用。

除了CSTC環(huán)路覆蓋范圍內(nèi)的腦區(qū)異常功能活動被確認外，該研究還發(fā)現(xiàn)顳中回、顳上回、楔前葉也與強迫癥患者的病情程度相關(guān)聯(lián)。顳葉涉及人的記憶、知覺功能以及情感活動，顳葉功能障礙可能是強迫癥患者普遍存在的病態(tài)記憶增強、執(zhí)行功能和情緒障礙的病理基礎。研究[14]認為大腦執(zhí)行功能受損會導致可引起強迫思維的認知資源被過度分配，強迫癥患者大腦執(zhí)行功能受損的區(qū)域并不局限于CSTC環(huán)路，顳葉也有不同程度的受損。Jung等[15]也發(fā)現(xiàn)強迫癥患者在任務狀態(tài)時，顳葉的活動過度活躍。該研究發(fā)現(xiàn)強迫癥患者的顳葉ReHo值隨著強迫癥狀評分的增加而升高，說明患者在強迫程度增加時，顳葉的功能活動也相應增強。但與此同時，患者的楔前葉的功能活動卻呈現(xiàn)無序紊亂的狀態(tài)，楔前葉位于頂葉內(nèi)側(cè)部分，與情景記憶、自我相關(guān)的信息處理等認知功能有關(guān)。楔前葉通過扣帶束、上縱束與扣帶回、額葉、丘腦核團、紋狀體及顳葉等相聯(lián)系，對CSTC環(huán)路的功能活動有一定的調(diào)控作用。既往研究[16-17]并未檢測到強迫癥患者楔前葉存在異常的ReHo和低頻振幅(ALFF)值,但在擴大強迫癥入組年齡范圍后發(fā)現(xiàn)楔前葉的功能異常在患者治療前后均存在，說明楔前葉的異?？赡懿粌H僅是強迫癥病情變化的狀態(tài)指標。有研究[18]在對強迫癥患者進行認知行為治療、癥狀得到改善后，發(fā)現(xiàn)患者楔前葉的功能紊亂狀態(tài)仍未得到有效緩解。彌散張量成像研究[10]顯示強迫癥患者在藥物治療前后楔前葉的軸突完整性均有損傷，該現(xiàn)象提示楔前葉異?？赡苁菑娖劝Y發(fā)生的素質(zhì)性指標之一。該研究結(jié)論提示楔前葉功能異常也參與了強迫癥的發(fā)展過程。

綜上所述，該研究探討了首診強迫癥患者的癥狀嚴重程度與其靜息狀態(tài)時腦功能活動的關(guān)系，結(jié)果提示CSTC環(huán)路中的重要腦區(qū)與強迫癥的嚴重程度均有關(guān)聯(lián)，CSTC環(huán)路外的其他腦區(qū)如顳葉和楔前葉也與強迫癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但該研究在數(shù)據(jù)處理時未能同時分析患者大腦結(jié)構(gòu)方面的變化特點，有待在將來的研究中，擴大樣本量，從結(jié)構(gòu)和功能兩方面共同探討強迫癥的神經(jīng)影像學特點。

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(2016-08-29收稿 責任編輯李沛寰)

Correlation between severity of symptoms and activation pattern of brain neurons in patients with obsessive-compulsive disorder

NIUQihui1),LIYouhui1),CHENGJingliang2),SONGXueqin1),YANGLei1),CHUCongying3),LIUHao2),ZHANGLifang1),LIYan1)

1)DepartmentofPsychiatry,theFirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052 2)DepartmentofMRI,theFirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052 3)BrainnetomeCenter,InstituteofAutomation,ChineseAcademyofSciences,Beijing100190

obsessive-compulsive disorder；severity of symptom；resting-state functional magnetic resonance imaging；regional homogeneity

Aim: To explore the correlation between the severity of symptoms of patients with obsessive-compulsive disorder (OCD) and the activation pattern of brain neurons at resting.Methods: A total of 26 patients diagnosed as first-episode OCD were selected and underwent functional magnetic resonance imaging(fMRI) scanning at resting state. The fMRI data were processed by SPM8, DPARSFA, and REST software. With age as concomitant variable, Pearson correlation analysis was adopted to study the correlation between the severity of symptoms of patients and their regional homogeneity (ReHo) values of whole brain.Results: The positive correlation between the severity of symptoms of patients with OCD and ReHo value lied in frontal_inf_L, frontal_inf_R, frontal_mid_L, frontal_mid_R, precentral_R, frontal_sup_L, temporal_mid_L, temporal_Sup_R. The negative correlation between the severity of symptoms of patients with OCD and ReHo value lied in caudate_L, caudate_R, thalamus_L, cingulum_L, cingulum_R, precuneus_L.Conclusion: When the symptoms of OCD patients are aggravated, the function of cortico-striatal-thalamo-cortical(CSTC) becomes tangled, and the dysfunction of lobi temporal is and precuneus outside CSTC indirectly contributes to the occurrence and development of OCD.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.03.025

*河南省科技重大攻關(guān)項目 142102310512；西部精神醫(yī)學協(xié)會科研基金資助 Wcpafund-201608

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