直腸癌根治術后預測復發(fā)高危因素分析研究

金哲柱金永軍何琳蔣三亞趙俊杰李翔徐興偉

直腸癌根治術后預測復發(fā)高危因素分析研究

金哲柱金永軍何琳蔣三亞趙俊杰李翔徐興偉

直腸癌；高危因素；復發(fā)

結直腸癌（rectal cancer，RC）是最為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，全世界每年結直腸癌新發(fā)病例和病死人數(shù)分別為123萬和60萬[1]，根治術后復發(fā)轉移是結直腸癌患者死亡的至關重要的因素。因此，了解直腸癌術后復發(fā)轉移的影響因素，對判斷預后、指導臨床治療具有重要的意義。為此，本研究建立直腸癌復發(fā)評價模式，對復發(fā)、遠處轉移、5年無瘤生存期的影響因素進行評估，探討預后因子對直腸癌術后復發(fā)的預測作用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇收集本院2007年1月—2014年12月術前未行放化療，接受原發(fā)灶RO（完整切除）切除術后復發(fā)且相關資料齊全的進展期直腸癌患者195例，進行回顧性研究。

1.2 納入標準（1）無遠處轉移的直腸癌患者，且無術前放化療；（2）根治性手術切除的患者；（3）術后病理提示腺癌（包括黏液腺癌和印戒細胞癌）。

1.3 排除標準（1）家族性腺瘤性息肉病（FAP）和家族性非息肉病性結直腸癌（HNPCC）；（2）曾患惡性腫瘤患者；（3）伴有免疫性疾病及活動性感染性疾病者；（4）潰瘍性結腸炎、克羅恩?。╟rohn's disease）；（5）直腸雙原發(fā)/多原發(fā)癌；（6）腺鱗癌及其他惡性結直腸癌。

1.4 復發(fā)診斷本研究中復發(fā)是指直腸癌根治術后出現(xiàn)與原發(fā)癌相關的再發(fā)癌，包括局部復發(fā)（LR）及遠處轉移（DM）兩種類型，通過腫瘤標志物升高、腫物進行性增大或侵犯周圍器官等典型的影像學表現(xiàn)診斷的LR，需符合病理學確診、PET/CT陽性結果或明確的骨盆侵襲中至少一項方可明確診斷。LR是指除遠處臟器轉移的腹盆腔區(qū)域的復發(fā)，包括吻合口、骶前區(qū)域和盆腔臟器；DM是指肝、肺、骨、腦和遠處淋巴結等組織臟器的轉移癌。單發(fā)轉移指單一器官轉移癌，多發(fā)轉移指1個月內發(fā)現(xiàn)兩個及以上遠處器官的轉移癌。本研究定義復發(fā)后生存（RS）時間為從復發(fā)診斷到死亡的時間。

1.5 研究方法對195例患者的研究變量包括年齡、性別構成、結直腸腫瘤遺傳史、手術前血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）水平、首次手術方式、腫瘤解剖部位、術后腫瘤復發(fā)時間、復發(fā)部位、腫瘤大小、腫瘤浸潤程度、病理類型、手術后的治療方案等，將其分類并進行預后分析。病理觀察項目包括：腫瘤大?。ㄗ畲髲?，取原始病理數(shù)據(jù)）、T分期、N分期、M分期、腫瘤分化程度、腫瘤組織學分類、癌結節(jié)（根據(jù)AJCC第7版TNM分期進行鑒定）、脈管瘤栓（lymphatic and venous involvement），免疫組化不納入本研究范圍。術后輔助化療治療采用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX，4～6個療程；直腸癌放射治療方式為盆腔調強適形放療，劑量50Gy，25次。復發(fā)轉移病例經(jīng)CT、B超、X線片、臨床病理等證實，病理通過再次手術或腸鏡檢查獲得。

1.6 隨訪隨訪通過直腸指診、增強CT、MRI和纖維結腸鏡、PET-CT檢查、聯(lián)合腫瘤標記物的監(jiān)測等發(fā)現(xiàn)。隨訪方式為電話隨訪或門診復查。

1.7 統(tǒng)計學方法應用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析。以復發(fā)轉移為終點事件，建立單因素和多因素Logistic回歸模型。對復發(fā)轉移相關因素先進行單因素Logistic回歸分析，對單因素分析有意義的變量再進行多因素Logistic回歸分析。應用偏最大似然估計（maximum likelihood estimation，MLE）的前進法篩選危險因素。

2 結果

2.1 一般資料195例直腸癌患者納入本研究，其中男110例（56.4%），女85例（43.6%）；平均年齡58.6歲，平均隨訪時間64.5個月；腫瘤距肛門平均距離8.2cm;術前平均CEA2.5ng/mL；切緣距腫瘤距離2.7cm；環(huán)周切緣陽性病例16例（8.2%）。

2.2 直腸癌患者術后復發(fā)情況195例直腸癌患者中，術后復發(fā)54例（27.7%），其中男29例（53.7%），女25例（46.3%），術后復發(fā)病例性別構成無明顯差異。復發(fā)病例平均年齡為56.9歲；術前CEA指標中位數(shù)為3.9ng/mL（0.7～421ng/mL）；術后復發(fā)中位時間22個月（5～94個月）。直腸癌術后復發(fā)轉移方式中，血行轉移37例（68.5%）最多，依次為局部復發(fā)7例（12.9%）、淋巴結轉移4例（7.4%）、腹腔轉移1例（1.9%）、血行轉移合并局部轉移3例（5.6%），局部轉移合并淋巴結轉移2例（3.7%）。遠處轉移臟器中，以肺轉移最多，29例（53.7%），其次為肝臟9例（16.6%），骨轉移7例（13.0%），肝臟和肺臟同時轉移4例（7.4%）。

2.3 影響預后的獨立因素單因素分析得出影響術后復發(fā)的臨床病理學因素中，腫瘤大小（P＜0.001），T/N腫瘤分期（P＜0.001），腫瘤分化（P＜0.001），淋巴結或血管侵犯（P＜0.001），神經(jīng)侵犯（P＜0.0001），放射線療法（P＜0.001）等具有統(tǒng)計學意義。見表1。

單因素分析有意義的變量通過年齡、性別、術前CEA水平、化療等多因素進行Logistic回歸分析得出：女性腫瘤直徑＞4.5cm，T/N分期等因素為直腸癌根治術后影響預后的獨立因素。

3 討論

直腸癌（RC）是嚴重危害人類健康的最常見的惡性腫瘤之一，2014年美國有136 830例結直腸癌的新發(fā)病例，且有50 310例死于該病，其發(fā)病率和病死率位于全身腫瘤第3位[2]；在我國，結直腸癌的發(fā)病率約為3.1/10萬～10.7/10萬，直腸癌所占比例約為70%，其中，中低位直腸癌占70%～80%，估計每年直腸癌的新發(fā)病例約10萬。目前，臨床上主要以外科手術為主，采用放射治療、化學治療以及靶向治療等多學科綜合治療方法。然而，一項綜合了18個臨床試驗的薈萃分析表明[3]，70%～80%直腸癌可行根治性切除術治療，但由于其特殊的解剖與直腸癌的生物學，術后復發(fā)轉移率高達30%～40%，且80%患者術后2年內復發(fā)或轉移。

NCCN指南[4]建議密切的隨訪應集中在術后2年內，所有患者應在術后第1年內復查腸鏡。本研究發(fā)現(xiàn)，術后復發(fā)的中位時間為22個月（5～94個月），54例復發(fā)患者的累積頻率在22個月內呈直線上升，22個月后趨勢漸漸平穩(wěn)，這與國內外研究報道的結果一致[5]。

表1 195例直腸癌根治性切除術后復發(fā)危險因素的單因素分析及多因素分析

目前各方面報道年齡對直腸癌預后的影響結論不同。Aghili等[6]研究發(fā)現(xiàn)，早期復發(fā)的患者相較晚期復發(fā)患者更為年輕，并且年輕患者的腫瘤分化程度較低、腫瘤分期較晚，鄰近器官更易受累。Derwinger等[7]則發(fā)現(xiàn)老年患者術后病死率較中青年更高，總生存期則較短。但本研究發(fā)現(xiàn)，在其它臨床病理因素不變的條件下，年齡對術后腫瘤復發(fā)無明顯統(tǒng)計學意義。

近年來，很多研究認為性別不影響直腸癌根治術后復發(fā)的危險因素。但本研究發(fā)現(xiàn)，女性患者復發(fā)率明顯高于男性，原因可能是選擇病例中女性患者所占的比例高及腫瘤分期較晚有關。

分化程度與預后的關系應該與其生物學特性有密切聯(lián)系。對大多數(shù)腫瘤而言，分化程度差的腫瘤惡性程度越高，腫瘤細胞生長潛能越強，也容易發(fā)生侵襲和轉移[8]。Beaton等[9]進行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，低分化直腸癌患者與淋巴結轉移的關系較高分化者更緊密。本研究結果顯示，在其他臨床病理因素不變的條件下，分化程度越差，越容易發(fā)生轉移，這與國內外研究報道的結果一致。

52%的復發(fā)患者在診斷復發(fā)前有CEA升高，并且與不良預后相關[10]，但本研究并未發(fā)現(xiàn)CEA升高與術后復發(fā)有關的依據(jù)。相反，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小可作為術后復發(fā)的獨立危險因素，腫瘤越大，轉移可能性越大。

T分期是根據(jù)腫瘤浸潤深度劃分的，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤深度與術后復發(fā)轉移有關，T3～T4者復發(fā)率高于T1～T2，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。韓國的Yoo等[11]將T3分期根據(jù)浸潤深度細分為4期，4期的淋巴結轉移率隨浸潤深度增加而升高，遠處轉移率也越來越高，并且腫瘤浸潤深度為復發(fā)轉移的獨立因素，與文獻報道一致。

Bosch等[12]進行的包括17個研究項目的薈萃分析表明，淋巴管及血管侵犯均為淋巴結轉移的獨立危險因素。研究顯示，有淋巴結轉移及術后淋巴血管侵犯患者復發(fā)率及轉移率均較高，且多因素分析顯示淋巴結轉移為復發(fā)的又一個獨立因素。

本研究顯示，直腸癌術后復發(fā)與年齡、CEA水平、腫瘤的位置無相關性，這與以往文獻報道的內容不一致；相反，患者的性別、腫瘤大小與術后復發(fā)密切相關。本研究為回顧性研究，可能存在著選擇偏倚、質量控制、數(shù)據(jù)缺失等缺陷，有待在進一步設計的前瞻性臨床研究中驗證本研究的結果。

［1］Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

［2］Siegel R，Ma JM，Zou ZH，et al.Cancer statistics 2014［J］. CA Cancer J Clin，2014，64（1）：9-29.

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（收稿：2016-11-10修回：2016-12-07）

杭州市紅十字會醫(yī)院肛腸外科（杭州310000）

金哲柱，Tel：13675898176；E-mail：jinzhezhu2738@163.com