復方鱉甲軟肝片對乙型肝炎肝硬化代償期患者門靜脈高壓的影響

曾如雪黃靈躍程賢文傅燕燕倪偉施維群

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復方鱉甲軟肝片對乙型肝炎肝硬化代償期患者門靜脈高壓的影響

曾如雪1黃靈躍1程賢文1傅燕燕1倪偉2施維群2

乙型肝炎肝硬化；門靜脈高壓；復方鱉甲軟肝片

慢性乙型病毒性肝炎是當前引起肝硬化最常見的原因之一，門脈高壓則是肝硬化的常見嚴重并發(fā)癥。為了探討復方鱉甲軟肝片對乙型肝炎肝硬化代償期患者門靜脈高壓的影響，我們進行了相關研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2012年11月—2014年10月我院肝病科乙型肝炎肝硬化代償期患者共58例，分為對照組與治療組，每組29例。對照組男15例，女14例，年齡23～55歲，平均（40.1±9.7）歲，平均病程（45.2±10.5）個月，Child Pugh評分[1]（5.55±0.09）分，均為A級；治療組男17例，女12例，年齡21～56歲，平均（39.7±9.7）歲，平均病程（44.7±10.8）個月，Child Pugh評分（5.62±0.09）分，均為A級。兩組患者性別、年齡及病程等一般資料及Child Pugh分級等比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療前患者均簽署知情同意書，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷與納入標準研究對象均為代償期的乙型肝炎肝硬化患者（Child Pugh分級為A級，評分≤6分），診斷符合2010年12月中華醫(yī)學會肝病分會、中華醫(yī)學會感染病學分會聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》中乙型肝炎肝硬化診斷標準[2]：既往有慢性乙型肝炎病史，或HbsAg或HBV DNA均為陽性，且時間＞6個月，目前仍為陽性者，ALT高于正常值上限兩倍且低于10倍，TBIL＜34.2mmol/ L，經(jīng)臨床、實驗室、超聲檢查確診為肝硬化的患者；B超診斷存在門靜脈高壓（門靜脈內(nèi)徑＞13mm，肝靜脈壓力梯度（HVPG）＞5mmHg）患者。

1.3 排除標準合并其他肝炎病毒感染，或其他病因引起的肝硬化如自身免疫性肝硬化、酒精性肝硬變、血吸蟲性肝硬化，藥物性肝炎引起的肝硬化等；Child Pugh分級B、C級或并發(fā)肝性腦病、頑固性腹水、肝腎綜合征、原發(fā)性肝癌等嚴重并發(fā)癥患者；依從性差、不能完成治療者。

1.4 治療方法治療組給予復方鱉甲軟肝片1次2.0g，1天3次，口服；恩替卡韋片1次0.5mg，1天1次，口服。對照組僅予恩替卡韋片治療。兩組療程均為12個月。轉(zhuǎn)氨酶升高者予雙環(huán)醇片1次50mg，1天3次，口服。

1.5 觀察指標

1.5.1 實驗室檢查指標觀察患者治療前后血常規(guī)如白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血紅蛋白（HGB）及血小板（PLT）計數(shù)；肝功能如谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白（ALB）等。

1.5.2 超聲影像指標觀察患者治療前后門靜脈主干內(nèi)徑、門脈血流速度、脾靜脈內(nèi)徑等?；颊呖崭範顟B(tài)下取仰臥位進行腹部B超檢查，采用超聲科彩色多普勒超聲儀（型號：菲利浦IU22）。

1.5.3 安全性指標觀察患者治療前后腎功能指標如血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）等，評估用藥安全性。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血三系結(jié)果比較治療前，兩組患者血WBC、RBC、HGB、PLT比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血WBC、RBC、HGB、PLT計數(shù)較治療前均有不同程度升高。治療組WBC、PLT計數(shù)，升高幅度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組HGB、RBC計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后肝脾超聲指標比較治療前兩組患者門靜脈主干內(nèi)徑、門脈血流速度、脾靜脈內(nèi)徑相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后兩組門靜脈主干內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑均有不同程度減小，門脈血流速度有不同程度增快。治療組門靜脈主干內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑小于對照組，治療組門脈血流速度快于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表1 兩組患者治療前后血常規(guī)指標比較

表1 兩組患者治療前后血常規(guī)指標比較

注：WBC：白細胞計數(shù)；RBC：紅細胞計數(shù)；HGB：血紅蛋白；PLT：血小板計數(shù)

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表2 兩組患者肝脾B超指標比較

表2 兩組患者肝脾B超指標比較

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表3 兩組患者肝功能指標比較

表3 兩組患者肝功能指標比較

注：ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALB：血清白蛋白

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2.3 兩組患者肝功能指標比較治療前兩組ALT、AST、ALB相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組ALT、AST均有不同程度降低，ALB不同程度升高。治療組改善優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者腎功能指標比較治療前兩組血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）相比，差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。治療后，兩組血BUN、SCr比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組患者腎功能指標比較

表4 兩組患者腎功能指標比較

注：BUN：血尿素氮；SCr：血肌酐

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3 討論

根據(jù)最新慢乙肝防治指南[3]的流行病學調(diào)查顯示，我國肝硬化患者中，60%是由HBV感染引起。門靜脈高壓癥是肝硬化的常見并發(fā)癥，是指由各種原因引起的門靜脈血流受阻或者血流異常增多而導致門脈系統(tǒng)壓力增高和廣泛側(cè)支循環(huán)形成的臨床綜合征。這是一種影響全身多個器官系統(tǒng)的肝臟疾病，最終可能會導致全身器官系統(tǒng)受累甚至衰竭并造成嚴重后果。

進行性肝纖維化和肝內(nèi)血管收縮的高動力循環(huán)狀態(tài)是門靜脈高壓的主要誘導因素。肝纖維化是肝實質(zhì)損傷的一種自我修復反應，其發(fā)生的基本機制是肝星狀細胞（HSC）的激活，導致細胞外基質(zhì)（ECM）的合成與降解失衡，并在肝內(nèi)過度沉積形成肝纖維化，進而發(fā)展成肝硬化[4]。肝硬化時，由于肝內(nèi)假小葉的形成破壞門靜脈肝臟的結(jié)構(gòu)及門靜脈走行，使得門靜脈血流阻力增加，血管充血，血流動力學改變，形成門靜脈高壓[5]，其主要特征是門靜脈內(nèi)徑增寬和血流速度減慢[6]，因此門靜脈高壓的治療在于抗肝纖維化和改善門靜脈循環(huán)。

復方鱉甲軟肝片是我國首個批準用于防治慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化及逆轉(zhuǎn)早期肝硬化的治療藥物。其主要成分包括鱉甲、三七、紅花、赤芍、梔子、郁金、冬蟲夏草、黃芪、黨參、靈芝等多味中草藥[7]。中醫(yī)認為，肝硬化門靜脈高壓的病變關鍵在于血瘀，是由于久病體虛傷腎、濕熱邪毒傷及肝脾，三臟邪氣留戀而導致氣結(jié)血瘀[8]。方中鱉甲為君藥，擅長軟堅散結(jié)、滋陰潛陽；當歸、三七、赤芍作為臣藥，起到活血補血、清熱涼血、化瘀止痛之效；佐以黨參、黃芪健脾益氣，紫河車、冬蟲夏草補腎益精等。諸藥共用，以奏活血化瘀、扶正祛邪之功[9]。研究證明復方鱉甲軟肝片可能通過多靶點影響肝纖維化環(huán)節(jié)，降解過度沉積的ECM，發(fā)揮抗肝纖維化效果[10]。

本研究結(jié)果顯示，復方鱉甲軟肝片組門靜脈主干內(nèi)徑、門脈血流速度、脾靜脈內(nèi)徑均較對照組顯著改善，可見復方鱉甲軟肝片有效改善乙型肝炎肝硬化代償期患者門靜脈血液循環(huán)。復方鱉甲軟肝片降低門靜脈壓力的機制除了與其抗纖維化作用相關外，還與其改善門靜脈血液循環(huán)相關，二者密切相關，但后者除中醫(yī)認為的“活血化瘀”外，其西醫(yī)機制仍需進一步研究探討。復方鱉甲軟肝片在抗肝纖維化的同時對肝功能也有一定改善作用，對乙肝肝硬化代償期患者的白細胞及血小板均有一定升高作用，但紅細胞、血紅蛋白無明顯改變。由于本研究樣本量較少，日后可加大樣本量進行進一步研究。應用復方鱉甲軟肝片與單用抗病毒藥物比較無明顯腎功能損害，安全性較好。

綜上所述，復方鱉甲軟肝片對降低乙型肝炎肝硬化代償期患者門靜脈高壓有顯著效果，聯(lián)合常規(guī)抗病毒藥物療效優(yōu)于單用常規(guī)抗病毒藥物。值得臨床推廣應用。

［1］王家駹，李紹白.肝臟病學［M］.第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：642-643.

［2］賈繼東，李蘭娟.慢性乙型肝炎防治指南（2010出版）［J］.實用肝臟病雜志，2011,14（2）：81-89.

［3］中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）［J］.中華實驗和臨床感染病雜志（電子版），2015，05：570-589.

［4］吳春曉，陳燕鴻.復方鱉甲軟肝片治療肝纖維化療效探討［J］.山東醫(yī)藥，2006，46（23）：55.

［5］陸倫根，李鄭紅.肝纖維化及肝硬化研究近況［J］.臨床肝膽病雜志，2013，29（5）：321-3.

［6］陳中將，趙展.超聲門靜脈血流動力學檢測在老年肝硬化門靜脈高壓診斷中的意義［J］.中國老年學雜志，2016，36（03）：655-657.

［7］趙景民，周光德，李文淑，等.復方鱉甲軟肝片抗肝纖維化機制的實驗研究［J］.解放軍醫(yī)學雜志，2004，29（7）：560-562.

［8］吳軍偉.復方鱉甲軟肝片與慢肝解郁膠囊治療肝炎后肝硬化的臨床評價［J］.中國實驗方劑學雜志，2013，19（5）：327-329.

［9］陳菊梅，楊永平，陳德永，等.復方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究［J］.中華實驗和臨床病毒學雜志，2007，21（4）：358-360.

［10］周光德，李文淑，趙景民，等.復方鱉甲軟肝片抗肝纖維化機制的臨床病理研究［J］.解放軍醫(yī)學雜志，2004，29（7）：563-564.

（收稿：2016-04-16修回：2016-08-04）

中國肝炎防治基金會王寶恩肝纖維化研究基金項目（No.xjs20121012）

1浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院（杭州310053）；2浙江省新華醫(yī)院肝病科（杭州310005）

施維群，Tel：13018900041；E-mail：13018900041@126.com