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    父供子單倍體造血干細(xì)胞移植治療惡性血液病

    2017-06-06 13:07石聰聰萬鼎銘劉煒王小穩(wěn)
    中國實(shí)用醫(yī)藥 2017年12期

    石聰聰 萬鼎銘 劉煒 王小穩(wěn)

    【摘要】 目的 探討父供子的單倍體造血干細(xì)胞移植療效。方法 25例惡性血液病男性患者行父親為供者的單倍體造血干細(xì)胞移植, 觀察患者的造血重建時(shí)間、移植物抗宿主病(GVHD)的發(fā)生率、復(fù)發(fā)率、2年總生存率及2年無病生存率。結(jié)果 ①25例患者均獲得完全植入?;颊咧行粤<?xì)胞≥0.5×109/L植入的中位時(shí)間為15 d(12~17 d), 植入血小板≥20×109/L的中位時(shí)間為17 d(9~40 d)。②25例中有10例患者發(fā)生急性GVHD, 發(fā)生率40.0%, 其中2例患者Ⅲ度腸道、肝臟急性GVHD。移植后持續(xù)隨訪100 d, 慢性GVHD的患者7例, 發(fā)生率28.0%, 其中廣泛型3例。③隨訪至2014年6月, 父親供兒子移植組中原發(fā)病復(fù)發(fā)2例(8.0%)。父親供兒子移植組中16例無病存活, 9例死亡, 移植相關(guān)死亡率為28.0%?;颊?年總生存率為68.0%, 2年無病生存率為68.0%。結(jié)論 父親為供者的單倍體造血干細(xì)胞移植是一種安全、有效的移植方式。

    【關(guān)鍵詞】 單倍體;造血干細(xì)胞移植;供者;父親

    DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.12.044

    目前, 對于惡性血液系統(tǒng)疾病來說, 造血干細(xì)胞移植成為一種有效的治療手段。由于我國獨(dú)生子女政策的實(shí)施, 部分患者不能獲得人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)全相合同胞作為供者[1-3]。近年來, 親緣間單倍體造血干細(xì)胞移植術(shù)的成功建立, 使得HLA不全相合的親屬例如患者的父母、子女、兄弟姐妹均可以成為供者, 從而解決了供者來源困難的局面。本文分析25例在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院造血干細(xì)胞移植中心實(shí)施父供子單倍體相合造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病的療效, 總結(jié)報(bào)告如下。

    1 資料與方法

    1. 1 一般資料 選取2008年8月~2013年6月期間, 25例接受父供子單倍體造血干細(xì)胞移植患者。受者年齡4~36歲, 中位年齡21歲。其中急性髓系白血?。ˋML)13例, 其中CR2期2例, CR3期1例;急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL)11例, BCR/ABL基因陽性2例, T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤性白血病1例。供者年齡28~55歲, 中位年齡40歲。HLA高分辨配型:8個(gè)點(diǎn)相合3例, 6個(gè)點(diǎn)相合3例, 5個(gè)點(diǎn)相合19例。

    1. 2 移植方法

    1. 2. 1 預(yù)處理方案 患者均采用“改良Bu/Cy+ATG”方案[4], 阿糖胞苷針4 g/(m2·d), (-9~-10 d);白消安片4 mg/(kg·d), (-6~-8 d);環(huán)磷酰胺針1.8 g/(m2·d), (-4~-5 d);兔抗人胸腺T細(xì)胞免疫球蛋白2.5 mg/(kg·d), (-2~-5 d);卡莫司汀250 mg/(m2·d), (-3 d)。

    1. 2. 2 供者干細(xì)胞的動(dòng)員、采集 供者應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子150 μg/次, q 12 h, 連續(xù)5 d, 血細(xì)胞分離機(jī)采集外周血造血干細(xì)胞。

    1. 2. 3 移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease , GVHD)的預(yù)防[2] 聯(lián)合采用環(huán)孢素A 3 mg/(kg·d)+嗎替麥考酚酯15 mg/(kg·d)+短程甲氨蝶呤(15 mg/m2+1 d, 10 mg/m2+3 d、+6 d)。必要時(shí)聯(lián)合甲基潑尼強(qiáng)龍1~4 mg/(kg·d)、他克莫司等藥物。

    1. 2. 4 其他 應(yīng)用脂質(zhì)體前列腺素E1(20 μg/d)聯(lián)合還原型谷胱甘肽門冬氨酸鳥氨酸預(yù)防肝竇阻塞綜合征。自移植前14 d開始口服復(fù)方磺胺甲噁唑、鹽酸小檗堿片、伊曲康唑膠囊進(jìn)行腸道消毒。

    1. 2. 5 植活指標(biāo) 以持續(xù)3 d中性粒細(xì)胞≥0.5×109/L, 3 d內(nèi)不輸注血小板, 血小板≥20×109/L, 血型轉(zhuǎn)變、費(fèi)城染色體的消失、性染色體的轉(zhuǎn)化、微衛(wèi)星標(biāo)記轉(zhuǎn)為供者, 作為移植成活標(biāo)準(zhǔn)。

    1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。生存分析采用Kaplan-Meier生存分析法。

    2 結(jié)果

    2. 1 移植物中細(xì)胞成分及植入情況 分析流式細(xì)胞儀結(jié)果顯示, 父供子組患者植入的單個(gè)核細(xì)胞、CD34+細(xì)胞中位數(shù)分別為5.3(3.0~11.4)×108/kg、6.4(1.8~12.8)×106/kg。25例患者均獲得完全植入?;颊咧行粤<?xì)胞≥0.5×109/L植入的中位時(shí)間為15 d(12~17 d), 植入血小板≥20×109/L的中位時(shí)間為17 d(9~40 d)。

    3. 2 移植后GVHD的發(fā)生情況 25例中有10例患者發(fā)生急性GVHD, 發(fā)生率40.0%, 其中2例患者Ⅲ度腸道、肝臟急性GVHD。移植后持續(xù)隨訪100 d, 慢性GVHD的患者7例, 發(fā)生率28.0%, 其中廣泛型3例。

    3. 3 移植后原發(fā)病復(fù)發(fā)情況 患者隨訪至2014年6月, 父親供兒子移植組中原發(fā)病復(fù)發(fā)2例(8.0%), 1例為急性淋巴細(xì)胞白血病患者, 1例為急性髓系白血病復(fù)發(fā)患者, 后給予輸注供者干細(xì)胞、化療持續(xù)緩解18個(gè)月。

    3. 4 移植后患者的生存情況 截止至2014年6月, 隨訪患者中位時(shí)間為15個(gè)月, 父親供兒子移植組中16例無病存活, 9例死亡, 5例死于重度感染, 2例為復(fù)發(fā)后死亡, 2例死于腸道、肝臟移植物抗宿主病, 移植相關(guān)死亡率28.0%。患者2年總生存率為68.0%, 2年無病生存率為68.0%。

    3 討論

    異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)正越來越多的用來治療惡性血液系統(tǒng)疾病, HLA全相合供者的缺乏限制了其發(fā)展, 這類患者無充足的時(shí)間去尋找無關(guān)供者, 然而父母與子女存在至少5~10 HLA相合, 使得父母成為可靠的單倍體移植供者[5-7]。

    目前在單倍體造血干細(xì)胞移植技術(shù)方面, 我國率先實(shí)施了非體外T細(xì)胞去除的移植方案。有研究表明[8, 9]采用的非體外TCD的GIAC方法進(jìn)行單倍體造血干細(xì)胞移植取得了良好的療效, 并發(fā)現(xiàn)GVHD的發(fā)生率與HLA位點(diǎn)不合的程度無相關(guān)性。這充分表明我們已突破了HLA基因的免疫屏障, 更多的人可能作為移植供者。

    部分學(xué)者認(rèn)為, 供者性別因素和父系等位基因?qū)σ浦泊嬖谟绊?。女性供者有生育史時(shí), 由于反應(yīng)性對抗H-Y次要組織相容性抗原的存在, 女供男移植過程中GVHD的發(fā)生率偏高[10-12]。Randolph等[13]發(fā)現(xiàn), 男供女移植的Ⅲ~Ⅳ急性GVHD發(fā)生率升高, 總生存率明顯降低;供者與受者性別不同的移植中急性GVHD和慢性GVHD發(fā)生率明顯升高, 與供受者性別相合移植比較, 兩組總生存率有顯著差別。周玲等[14]研究18例母供子單倍體造血干細(xì)胞移植, 其中16例患者出現(xiàn)急性GVHD, 發(fā)生率88.9%, 4例發(fā)生移植相關(guān)死亡, 占22.2%。本組25例患者中僅10例發(fā)生急性GVHD, 發(fā)生率40.0%, 移植相關(guān)死亡率28.0%, 對比之下, 父供子移植組未出現(xiàn)急性GVHD、移植相關(guān)死亡明顯增加, 提示父親可作為造血干細(xì)胞移植來源。但考慮本文病例數(shù)較少, 且未考慮女性患者孕產(chǎn)次情況, 上述觀點(diǎn)有待大樣本的多中心研究。

    綜上所述, 父親作為供者的單倍體造血干細(xì)胞移植是一種可靠、有效的移植方式, 為缺乏HLA全相合的移植患者提供了一種新的治療方案。

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    [14] 周玲, 何廣勝, 吳德沛, 等. 母供子非去T細(xì)胞性單倍體異基因造血干細(xì)胞移植治療惡性血液病. 中華內(nèi)科雜志, 2006, 45(10):851-853.

    [收稿日期:2017-02-10]

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