“冬病夏治”穴位貼敷療法治療兒童哮喘隨機對照試驗的系統(tǒng)綜述

陳 薇，馮 雪，方賽男

(北京中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心，北京100029)

“冬病夏治”穴位貼敷療法治療兒童哮喘隨機對照試驗的系統(tǒng)綜述

陳 薇，馮 雪，方賽男

(北京中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心，北京100029)

目的 系統(tǒng)地評價“冬病夏治”穴位貼敷療法治療兒童哮喘的療效和安全性。方法 系統(tǒng)全面地檢索國內外相關數(shù)據(jù)庫，檢索日期截止到2017年2月,納入“冬病夏治”穴位貼敷聯(lián)合糖皮質激素與糖皮質激素比較的隨機對照試驗。對納入的試驗進行方法學質量評價，對療效進行綜合分析。結果 共計納入3項研究，146名兒童哮喘患者，納入研究中“冬病夏治”穴位貼敷的藥物成分及穴位各不相同。納入的研究方法學質量較差。研究結果顯示,“冬病夏治”穴位貼敷在降低哮喘急性發(fā)作次數(shù)、改善哮喘患兒癥狀、提高肺功能等方面可能存在優(yōu)勢。結論 與糖皮質激素治療相比，“冬病夏治”穴位貼敷療法在治療兒童哮喘可能存在優(yōu)勢。

哮喘；穴，肺愈；冬病夏治；穴位敷貼；小兒哮喘；隨機對照試驗；系統(tǒng)綜述

"Treating winter diseases in summer" acupoint application therapy for the treatment of asthma

哮喘是兒科常見的慢性疾病，是由多種細胞，包括炎性細胞、氣道結構細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥導致易感個體氣道高反應性，當接觸物理、化學、生物等刺激因素時，發(fā)生廣泛多變的可逆性氣流受限，從而引起反復發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀[1]。全球范圍內，兒童哮喘的病死率為0～0.7/10萬人[2]。目前，對于兒童哮喘的治療，根據(jù)GINA指南2016版，主要推薦的是吸入性糖皮質激素[3]，但是這些藥物存在很多不良反應，如口咽不良反應[4]。

中醫(yī)治療哮喘有很長時間的歷史，中醫(yī)認為“哮”和“喘”是兩種病證，“哮”為肺氣宣降失常，引動停積之痰，而致痰鳴如吼，氣息喘促；“喘”是由于外感或內傷導致肺失宣降，肺氣上逆或氣無所主腎失攝納以致呼吸困難，甚至張口抬肩，鼻翼煽動，不能平臥為臨床病證，但是哮必兼喘，故統(tǒng)稱為哮喘。中醫(yī)自古就有“冬病夏治”的理論，《黃帝內經(jīng)·素問·四氣調神大論篇》：“所以圣人春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰，以從其根，故與萬物沉浮于生長之門”。夏季人體陽氣旺盛，此時治療虛寒性疾病效果較好。證屬肺脾氣虛、脾腎陽虛的哮喘易在冬季發(fā)作，夏季緩解，利用夏季人體陽氣旺盛哮喘癥狀緩解的時機治療哮喘可以培補攝納達到“養(yǎng)陽”的目的。穴位貼敷作為傳統(tǒng)的中醫(yī)療法，具有特別的優(yōu)勢，可以發(fā)揮藥物和經(jīng)絡穴位的雙重作用。目前，“冬病夏治”穴位貼敷療法治療兒童哮喘在臨床上應用普遍。有基礎研究表明，穴位貼敷治療哮喘可能的作用機制是：通過調節(jié)轉錄因子的表達，改變外周血輔助性T細胞(Th)0細胞分化方向，影響特征性細胞因子的分泌，糾正Th1/Th2比例失衡，控制哮喘氣道炎癥[5]，或者通過樹突狀細胞的表達,從而抑制肺內炎癥[6]。但是，目前“冬病夏治”穴位貼敷治療兒童哮喘的療效，并未得到國際公認。本系統(tǒng)綜述的目的就是評價“冬病夏治”穴位貼敷療法對兒童哮喘的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括：中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(SinoMed)。外文數(shù)據(jù)庫包括：美國國立醫(yī)學圖書館(PubMed)、Cochrane圖書館，Cochrane CENTRAL 數(shù)據(jù)庫(The Cochrane Central Register of Controlled Trials)。檢索的起止日期為各個數(shù)據(jù)庫建庫起到2017年2月。中文的檢索詞包括腧穴敷貼、穴位敷貼、腧穴貼敷、穴位貼敷、三伏貼、伏九貼、肚臍貼、敷臍療法、足心療法、腳心療法、涌泉療法、天灸、自灸、小兒哮喘、兒童哮喘，英文的檢索詞包括asthma，point application，acupoint application，acupoints sticking，acupuncture point paste等。文獻的發(fā)表類型及語種不限。

1.2 納入標準 (1)試驗類型：隨機對照試驗(RCT)，排除半隨機對照試驗；(2)研究對象：兒童哮喘患者(穩(wěn)定期或緩解期)。根據(jù)GINA指南2016版對不同年齡哮喘患兒治療措施的分類，本文把兒童哮喘年齡限定為0～12歲[3]，未對性別進行限定；(3)干預措施：治療組為“冬病夏治”穴位貼敷合并糖皮質激素治療，治療時間定為夏三伏天；(4)對照措施：對照組為糖皮質激素；(5)結局指標:主要結局指標為哮喘的急性發(fā)作次數(shù)、臨床癥狀改善情況、活動受限情況、情感功能(采用國際公認的兒科哮喘評價量表PAQLQ評價)；次要結局指標為肺功能、炎癥因子及不良事件?？紤]到“冬病夏治”理論的特殊性，本研究要求隨訪時間必須大于或等于6個月。

1.3 方法學質量評價標準 方法學質量評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)評價標準[7]，評價內容為：隨機序列的產(chǎn)生，隨機隱匿，研究者和受試者的盲法，統(tǒng)計分析和結局評價者的盲法，結局數(shù)據(jù)的完整性和選擇性報道結局。納入的研究根據(jù)方法學質量評價為“高偏倚風險”“偏倚風險不確定”“低偏倚風險”。

1.4 資料的篩選、提取與分析

1.4.1 資料的篩選和提取 由兩名研究人員根據(jù)納入標準獨立進行篩選資料，并對資料進行提取。兩名研究人員提取結果相互核對，并對于在資料篩選及提取過程中出現(xiàn)的不一致情況進行討論。提取的資料主要包括：研究方法，隨機分組方法，隨機隱匿，樣本量，各組的病例數(shù)，年齡，性別，病情，診斷標準，是否實行盲法，施盲對象，試驗組和對照組干預措施，療程，隨訪，結局和不良事件等。

1.4.2 資料分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3分析軟件進行分析。對于研究對象、干預措施、對照措施和結局指標相似的研究，采用Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk,RR)表示，計量資料采用權重的標準差(WMD)表示，并標明95%CI。異質性分析采用I2檢驗，當試驗存在顯著異質性(I2≥50%,P<0.1)時采用隨機效應模型，反之采用固定效應模型進行資料的合并，對于不能合并的資料采用定性描述。

2 結 果

2.1 納入文獻流程 初步檢索文獻950篇,排除重復文獻351篇。經(jīng)閱讀題目和摘要，排除不符合納入標準的文獻382篇,剩余217篇閱讀全文后排除214篇。文獻檢索流程及排除理由見圖1。

2.2 納入研究的特征 本研究共納入3項RCT[8-10]，共計146例兒童哮喘患者，納入文獻的具體特征見表1。平均樣本量為49例(26～80例)，沒有研究報道樣本量估算方法。納入患者年齡為2～12歲，病程為3個月至4年。對于診斷標準，1項研究[8]采用了中醫(yī)診斷標準(中醫(yī)中華中醫(yī)藥學會兒科分會/小兒哮喘中醫(yī)診療指南，2004)；1項研究[9]同時采用了西醫(yī)和中醫(yī)診斷標準(全國兒科哮喘防治協(xié)作組/兒童哮喘防治常規(guī)1998版及國家中醫(yī)藥管理局/中醫(yī)病證診斷療效標準，1994)；1項研究[10]采用了國際診斷標準和中醫(yī)診斷標準(GINA方案Ⅱ2006版及國家中醫(yī)藥管理局/中醫(yī)病證診斷療效標準，1994)。

3項RCT的干預措施均為“冬病夏治”穴位貼敷聯(lián)合糖皮質激素治療，但是貼敷的中藥組成成分、穴位選擇及貼敷時間各不相同(表1)。各項研究的治療時間亦不同，2項研究[8,10]只進行了一個療程的穴位貼敷(1個三伏天為1個療程)，1項研究[9]連續(xù)進行了2個療程的穴位貼敷。納入研究的對照措施包括：吸入性糖皮質激素單獨或聯(lián)合使用抗炎/抗過敏治療(β受體激動劑、糖皮質激素聯(lián)合白三烯受體拮抗劑和過敏介質阻釋劑)，見表1。

納入研究的結局指標包括：哮喘的急性發(fā)作次數(shù)、總體癥狀改善率、總體癥狀綜合積分、單一癥狀改善情況、肺功能指標和炎癥因子。沒有研究報道活動受限情況、情感功能，3項RCT的隨訪時間分別是6個月[8]和1年[9-10]。2項RCT[8,10]監(jiān)測了不良反應的發(fā)生，其中1項RCT[8]沒有不良反應發(fā)生，另1項RCT[10]報道在貼敷組有兩例患兒出現(xiàn)敷貼位置局部紅腫。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3 納入研究的方法學質量評價 所有RCT均只提及隨機分組，但未具體報道隨機序列的產(chǎn)生方法、隨機隱匿及盲法；沒有研究報道失訪情況，及是否采用了意向性治療分析；對于選擇性報道結局，根據(jù)“冬病夏治”的理論，本研究認為觀察期內哮喘的急性發(fā)作次數(shù)是主要結局指標，但是有兩項研究[8-9]沒有報道這一結局，因此本研究認為存在選擇性結局報道偏倚。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評價方法，各項研究均屬于高偏倚風險，見圖2。

表1 納入RCT的特征信息表

表2 納入研究穴位貼敷治療小兒哮喘的療效

a：試驗組療效優(yōu)于對照組。

2.4 “冬病夏治”穴位貼敷的療效評價 由于3項研究中穴位貼敷采用的中藥組成成分、貼敷穴位的選擇、及治療時間均不同，無法進行Meta分析，只能定性描述。具體效應值見表2。

圖2 偏倚風險圖

2.4.1 哮喘的急性發(fā)作次數(shù) 1項RCT[10]結果表明自制的“冬病夏治”穴位貼敷聯(lián)合吸入性糖皮質激素相對于吸入性糖皮質激素在降低哮喘急性發(fā)作次數(shù)方面具有優(yōu)勢 。

2.4.2 總體癥狀改善率 1項RCT[8]結果表明，在總體癥狀改善率方面，咳喘三伏貼聯(lián)合糖皮質激素及抗炎抗過敏常規(guī)治療優(yōu)于糖皮質激素聯(lián)合常規(guī)治療。

2.4.3 總體癥狀綜合積分 1項RCT[9]結果表明，在改善總體癥狀綜合積分方面，代溫灸膏聯(lián)合糖皮質激素及β受體激動劑由優(yōu)于糖皮質激素及β受體激動劑。

2.4.4 單一癥狀緩解情況 1項RCT[8]結果表明，在縮短咳嗽、喘憋、哮鳴音消失時間等單一癥狀方面，咳喘三伏貼聯(lián)合糖皮質激素及抗炎抗過敏常規(guī)治療優(yōu)于糖皮質激素聯(lián)合常規(guī)治療。

2.4.5 肺功能 1項RCT[9]顯示在改善遠期的PEF變異率方面(2年)，代溫灸膏聯(lián)合糖皮質激素及β受體激動劑由優(yōu)于糖皮質激素及β受體激動劑。

2.4.6 炎癥因子 1項RCT[8]結果顯示在改善炎癥因子方面，咳喘三伏貼聯(lián)合糖皮質激素及抗炎抗過敏常規(guī)治療優(yōu)于糖皮質激素聯(lián)合常規(guī)治療。

2.5 不良反應 2項RCT[8,10]監(jiān)測了不良反應的發(fā)生。其中1項RCT[8]沒有不良反應發(fā)生，另一項RCT[10]報道在貼敷組有兩名患兒出現(xiàn)敷貼位置局部紅腫。

3 討 論

本系統(tǒng)綜述結果表明，“冬病夏治”穴位貼敷聯(lián)合吸入性糖皮質激素療法在減少急性發(fā)作次數(shù)、改善哮喘患兒癥狀、提高肺功能等方面可能存在優(yōu)勢，但是由于納入研究的RCT數(shù)量較少，且方法學質量較差，尚不能得出肯定的結論，還缺乏強有力的證據(jù)對任何一種“冬病夏治”穴位貼敷法進行推薦。

本研究納入的試驗方法學質量較差，導致結果的真實性較差。(1)所有RCT均沒有報道所用的隨機分組方法，也沒有一項研究采用隨機隱匿。未采用隨機分配方案的隱匿有可能會導致隨機序列被事先知曉，從而出現(xiàn)選擇性偏倚。有研究表明，一般情況下，與充分使用隨機隱匿的來臨床試驗結果相比，不充分隨機隱匿或者隨機隱匿方案不清楚的臨床試驗結果往往會夸大37%的效應估計值[11]。(2)納入的RCT都沒有報道盲法，由于干預措施和對照措施劑型不同，對研究者和受試者施盲具有難度，但是，對于總體癥狀改善率這種容易受到主觀因素影響的結局指標，可以考慮對統(tǒng)計分析和結局評價人員施盲。(3)眾所周知，由于臨床試驗本身的特點，在試驗過程中，會不可避免出現(xiàn)患者的退出或失訪，為了確保研究的質量， 報道退出失訪的例數(shù)并進行意向治療(ITT)分析是十分重要的。這是因為隨機分組結束后，改變組間的病例(增加或刪減)會破壞研究開始時由隨機分組帶來的組間基線平衡，進而影響研究結果的真實性。由于“冬病夏治”理論的特殊性，所有的研究至少需要隨訪6個月以上。在納入研究中，其報道的隨訪期6個月至1年不等，本研究認為如此長的隨訪期難以避免失訪，但并沒有研究報道失訪情況。(4)基于“冬病夏治”的理論，本研究選擇哮喘發(fā)作次數(shù)作為主要結局，然而只有1篇研究報道了此結局，本研究認為可能存在選擇性結局報道。

本研究也發(fā)現(xiàn)“冬病夏治”穴位貼敷療法的臨床應用性較差。這主要是由于研究對于干預措施的報道過于簡略，不規(guī)范造成的。納入的研究中，有1項[9]沒有報道貼敷所用藥物的具體成分，另外兩項研究[8-9]未報道貼敷所用藥物成分比例及劑量，兩項研究未報道穴位是單側還是雙側[8,10]。臨床試驗的報道：CONSORT聲明細則建議，對于草藥的報道，應該包括藥物的名稱、來源、部位、類型、鑒定方法、貯存地、劑量、療程等[12]；對于穴位的報道應該參考針刺臨床試驗干預措施報道標準STRICTA報道指南[13]，包括穴位名稱，單側或者雙側，如無標準名稱則說明位置等。將來的研究應該參考國際報道規(guī)范對研究結果進行報道，以提高結果的臨床應用性。

“冬病夏治”穴位貼敷中醫(yī)傳統(tǒng)療法，具有較久的臨床應用歷史，發(fā)表的文獻數(shù)量也很多。但是，在文獻篩選的過程，本研究發(fā)現(xiàn)有大量的文獻由于不符合納入標準被排除，這導致了大量的研究資源浪費。排除的理由主要是研究方法不合理，比如，根據(jù)GINA指南2016版[3]，大于12歲的青少年與6～11歲兒童的治療方案是不同的。而大量的研究并未對“兒童哮喘”的年齡進行明確定義。建議以后研究對于患者的納入標準應明確年齡界限。在干預措施設定上，由于哮喘患者需要長期使用吸入性糖皮質激素治療，因此“冬病夏治”穴位貼敷需要聯(lián)合應用糖皮質激素治療，而不能單獨使用，在隨訪時間上也至少要求6個月以上。但是很多的RCT并沒有把糖皮質激素作為基礎治療，隨訪時間也較短。最后，本研究發(fā)現(xiàn)納入的研究在療效評定上缺乏統(tǒng)一的標準，沒有研究采用國際公認的兒童哮喘結局標準，而采用了諸如有效、顯效和無效的綜合療效評價指標，不能具體體現(xiàn)中醫(yī)治療的特點，也影響了對癥狀療效指標的提取和對療效的推斷。

本研究建議將來的“冬病夏治”穴位貼敷療效評價的RCT應該注重研究方法的設計并按照國際公認的報道規(guī)范進行報道。比如，詳細報道隨機序列的產(chǎn)生方法，隨機隱匿方法，盲法，失訪及意向性分析；根據(jù)報道規(guī)范報道診斷納入、排除標準，采用國際公認有效的治療方式作為陽性對照，結局指標也應該采用國際公認的療效評價指標。目前國際上關于兒童哮喘的療效研究多采用兒科哮喘評價量表評價結局。由于現(xiàn)代醫(yī)學模式的轉變，健康不僅僅是一些客觀指標，患者的主觀感受也同樣重要；健康也不僅僅是生理方面的健康，它包含了生理、心理、精神、社會等諸多方面，所以與生存質量相關的量表也應更廣泛地應用于疾病的療效評價中。“冬病夏治”穴位貼敷作為一種未病先防的治療方法，它的隨訪非常重要，建議以后的研究要對隨訪進行報道，以評價“冬病夏治”穴位貼敷的遠期療效。兒童作為一個特殊的群體，在治療當中服藥的依從性可能更差，穴位敷貼與服藥、針灸等相比具有一定的優(yōu)勢，所以它的安全性亟待進一步的研究。

在檢索過程中，本研究發(fā)現(xiàn)有1篇中藥穴位敷貼治療兒童哮喘的Meta分析[14]已經(jīng)發(fā)表，但是前者的檢索時間范圍很短(僅為2002-2006年)，且檢索的數(shù)據(jù)庫也不全面(僅重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫1個)，并且未明確檢索策略，因此得到的文獻并不全面。納入的研究未明確對照措施，結局指標也僅為總體癥狀改善率。本系統(tǒng)綜述的納入、排除標準更為嚴格，檢索更全面，質量分析及結果綜合評價也更科學，因此結論更為可靠。

總之，根據(jù)本研究的結果，并不能確切證明“冬病夏治”穴位貼敷療法對于兒童哮喘的療效，對于“冬病夏治”穴位貼敷在臨床上的推廣還需嚴格設計的臨床試驗進一步證明。

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in children:a systematic review of randomized controlled trials

ChenWei,FengXue,FangSainan

(CenterforEvidence-BasedChineseMedicine,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

Objective To systematically evaluate the curative effect and safety of "treating winter diseases in summer" acupoint application therapy for asthma in children.Methods The domestic and international databases were retrieved till Feb 2017.The randomized controlled trials about treatment of "treating winter diseases in summer" acupoint application therapy for children with asthma were identified.The methodology quality of included trials was assessed.Results A total of 3 RCT involving 146 patients were included.The compositions of Chinese medicines and acupuncture points used were quite diverse,which inhibited us to conduct meta-analysis.The methodological quality of included RCT was generally lower.The results showed that "treating winter diseases in summer" acupoint application therapy might have advantage in reducing asthma acute attack times and improving clinical symptoms and respiratory function.Conclusion "treating winter diseases in summer" acupoint sticking therapy for asthma in children may have some advantages,however,due to the lack of a number of trials and poor methodology quality,the claimed benefits of "treating winter diseases in summer" acupoint sticking therapy for for children with asthma are inconclusive;more rigorous studies are warranted to support clinical practice.

asthma;point BL13;treating winter diseases in summer;acupoint application therapy;childhood asthma;randomized controlled trials;systematic review

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.026

陳薇(1979-)，副教授，博士，主要從事循證中醫(yī)藥研究及臨床科研設計方面研究。

R246.4

A

1671-8348(2017)15-2094-04

2016-11-06

2017-01-24)