不同HAART方案對(duì)HIV合并HCV感染患兒肝功能和HIV載量的影響*

饒和平，靳昌忠，金祥寧,方美新，王 煒，盧偉力

(1.衢州職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江衢州 324000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州 310003;3.金華職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江金華 321000;4.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院內(nèi)科，杭州 310003；5.浙江省衢州市疾病預(yù)防控制中心艾滋病研究室 324000；6.浙江省衢州市人民醫(yī)院感染科 324000)

不同HAART方案對(duì)HIV合并HCV感染患兒肝功能和HIV載量的影響*

饒和平1，靳昌忠2，金祥寧3,方美新4，王 煒5，盧偉力6

(1.衢州職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江衢州 324000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州 310003;3.金華職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江金華 321000;4.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院內(nèi)科，杭州 310003；5.浙江省衢州市疾病預(yù)防控制中心艾滋病研究室 324000；6.浙江省衢州市人民醫(yī)院感染科 324000)

目的 探討高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)不同治療方案對(duì)人類免疫缺陷病毒(HIV)合并丙型肝炎病毒(HCV)感染患兒肝功能、HIV載量、CD4+T細(xì)胞的影響。方法 40例患者分為齊多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+奈韋拉平(NVP)聯(lián)合組13例(A組)，AZT+3TC+依非韋倫(EFV)聯(lián)合組16例(B組)，司他夫定(D4T)+3TC+EFV治療組5例(C組)，D4T+3TC+NVP治療組6例(D組)。檢測(cè)比較4組治療前后肝功能、HIV載量、CD4+T細(xì)胞。結(jié)果 HAART治療前肝功能異常8例(20%)，均為1級(jí)肝損害。4組治療后A、B組ALT、AST上升(P<0.01)，C組治療后AST上升(P<0.01)。HAART治療后各組CD4+T細(xì)胞明顯升高(P<0.01)，HIV-RNA病毒載量明顯減低(P<0.01)。治療前后HCV-RNA載量變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 HIV合并HCV感染患兒HAART不同治療方案可增加肝損害，但對(duì)HAART治療效果影響有限。

HIV；肝炎，丙型；病毒載量；抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，高效；肝功能

根據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病聯(lián)合規(guī)劃署(UNAIDS)2012年報(bào)告，人類免疫缺陷病毒(HIV)全球兒童感染者330萬(wàn)，我國(guó)超過(guò)9 000例。由于HIV與丙型肝炎病毒(HCV)具有相同的傳播途徑，兒童HIV感染者合并HCV感染并不少見(jiàn)。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)是目前最有效的治療方法，嬰兒及兒童HIV感染者應(yīng)盡早開(kāi)始治療[1]，但合并HCV感染在造成肝功能損害的同時(shí)，可能影響HAART療效[2]。關(guān)于兒童不良反應(yīng)及對(duì)病毒載量影響的報(bào)道比成人少，因此本研究對(duì)HIV合并HCV患兒HAART不同治療方案的肝功能及病毒載量變化進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 HIV合并HCV感染患兒血液標(biāo)本來(lái)自河南省疾病預(yù)防控制中心，采集時(shí)間2009年1月至2013年12月。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)小于18周歲；(2)HIV-1陽(yáng)性且合并HCV感染；(3)接受HAART治療；(4)未接受抗HCV病毒治療，排除乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)感染。符合上述標(biāo)準(zhǔn)者共40例，其中齊多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+奈韋拉平(NVP)治療組13例(A組)，AZT+3TC+依非韋倫(EFV)治療組16例(B組)，司他夫定(D4T)+3TC+EFV治療組5例(C組)，D4T+3TC+NVP治療組6例(D組)。課題研究獲得衢州職業(yè)技術(shù)學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，均告知患兒本人或其監(jiān)護(hù)人，并簽署知情同意書。40例患者中男28例，女12例；母嬰傳播26例，血液傳播14例。年齡5～14歲，平均(13.05±2.10)歲；HAART治療時(shí)間(2.56±0.55)年。

1.2 方法

1.2.1 HIV-RNA病毒載量、CD4+T細(xì)胞檢測(cè) 患兒空腹抽取乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝血2 mL。CD4+T淋巴細(xì)胞檢測(cè)單克隆抗體試劑盒購(gòu)自美國(guó)Coulter公司，取50 μL抗凝全血用抗人CD3和CD4單克隆抗體孵育30 min，用紅細(xì)胞裂解液裂解紅細(xì)胞之后用流式細(xì)胞儀(Coulter公司，美國(guó))檢測(cè)。血漿HIV-RNA病毒載量測(cè)定采用HIV-1 Monitor 1.5(Roche)商品化試劑盒，在COBAS Amplisemsor-PCR儀上，對(duì)血漿樣品的HIV-RNA作定量分析，操作按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行，結(jié)果以每毫升血漿含病毒拷貝數(shù)表示，最低檢測(cè)限50 copy/mL。

1.2.2 肝功能檢測(cè) 寧波美健生物科技股份有限公司提供試劑盒，采用日本OLYMPUS自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。肝功能正常值：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≤40 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)8～40 U/L，總膽紅素(TBIL)3.42～20.50 μmol/L。肝損害標(biāo)準(zhǔn)[3]：40

1.2.3 抗HCV檢測(cè) 上海科華提供試劑盒，采用瑞士全自動(dòng)酶標(biāo)儀TECAN，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)方法。

1.2.4 HCV-RNA載量檢測(cè) 采用羅氏公司COBAS TaqMan試劑，在羅氏COBAS TaqMan 48全自動(dòng)實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀上檢測(cè)HCV-RNA載量，實(shí)驗(yàn)步驟按照試劑盒儀器說(shuō)明書進(jìn)行，檢測(cè)下限為15 IU/mL。

2 結(jié) 果

2.1 不同HAART治療方案患者肝功能結(jié)果 HAART治療前肝功能異常8例(20.0%)，均為1級(jí)肝損害。接受HAART治療后肝功能異常37例(92.5%)，A組12例，B組16例，C組4例，D組5例，4組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.151，P=0.369)。治療后2級(jí)肝損害15例(37.5%)，A組4例，B組8例，C組2例，D組1例，4組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.442，P=0.486)。2級(jí)肝功能損害發(fā)生在接受治療后第2周9例(60.0%)，第3周3例(20.0%)，第4周2例(13.3%)，第6周1例(6.7%)。4組治療后A、B組ALT、AST上升(P<0.01)，C組治療后AST上升(P<0.01)，見(jiàn)表1。

2.2 不同HAART治療方案患者CD4+T細(xì)胞及HIV-RNA病毒載量結(jié)果 HAART治療后各組CD4+T細(xì)胞明顯升高(P<0.01)，HIV-RNA病毒載量明顯減低(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表1 不同HAART治療方案患者肝功能比較

a：P<0.01，與治療前比較。

表2 不同HAART治療方案患者CD4+T細(xì)胞及病毒載量比較

a：P<0.01，與治療前比較。

2.3 HAART治療前后HCV-RNA載量變化結(jié)果 治療前后HCV-RNA載量變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

表3 HAART治療前后HCV-RNA載量變化

3 討 論

3.1 HAART不同治療方案對(duì)HIV合并HCV感染患兒肝功能的影響 HAART治療不良反應(yīng)包括肝功能損害等，從而影響用藥依從性[4]，但關(guān)于兒童毒副反應(yīng)的報(bào)道比成人少[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，HAART治療后肝損害率從20.0%增加到92.5%，主要表現(xiàn)ALT、AST上升，在A、B組比較明顯(P<0.01)，提示HAART治療加重了肝損害。從損害程度來(lái)看，治療后2級(jí)肝損害占37.5%，明顯高于鐘崇方等[6]報(bào)道的17.9%，研究認(rèn)為導(dǎo)致ALT、AST增高最可能與HAART治療有關(guān)，但是也不能完全排除HCV病毒的活動(dòng)，當(dāng)然如果能夠?qū)λ胁±M(jìn)行HCV-RNA的定量檢測(cè)，這樣可以對(duì)比HAART治療前后的變化，更準(zhǔn)確地判斷肝功能損害是否由HCV引起，還是主要是與HAART有關(guān)。另外研究注意到治療后1級(jí)以上肝功能損害例數(shù)4組間比較無(wú)明顯差異，且4組ALT、AST、TBIL比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，還有本組病例臨床肝功能損害僅出現(xiàn)1～2級(jí)，未出現(xiàn)3級(jí)及以上嚴(yán)重?fù)p害，而且任何一組TBIL在治療前后變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，C、D組ALT在治療前后變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示此4種治療方案對(duì)肝功能損害及其程度的影響既無(wú)明顯差異，影響也較小，因此，臨床醫(yī)生可以根據(jù)患者具體情況選擇其中某一聯(lián)合方案。

鄭煜煌等[7]研究報(bào)道,肝功能損害多發(fā)生于治療啟動(dòng)12個(gè)月內(nèi),本研究發(fā)現(xiàn)，主要發(fā)生在治療第4周內(nèi)(93.3%)。本研究認(rèn)為在接受治療后1個(gè)月內(nèi)是觀察的重要時(shí)段，臨床醫(yī)生遇到HIV患兒合并HCV感染進(jìn)行HAART治療時(shí)，要注意ALT監(jiān)測(cè)，當(dāng)然由于肝轉(zhuǎn)氨酶的升高也反映一定的免疫重建。在繼續(xù)HAART后，ALT會(huì)有一定改善[8]，對(duì)于血清ALT在10倍以下且肝炎癥狀不明顯時(shí)，可繼續(xù)HAART治療[9]，但要注意對(duì)癥處理，以提高HAART依從性。當(dāng)然,對(duì)于HIV合并HCV感染病例進(jìn)行HAART治療時(shí),可創(chuàng)造條件進(jìn)行HCV定量檢測(cè),將更有助于治療病情觀察。

3.2 HAART不同治療方案對(duì)HIV合并HCV感染患兒病毒載量的影響 CD4+T淋巴細(xì)胞與病毒載量是HAART療效的最常用臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)[10]。研究報(bào)道，合并HCV感染會(huì)影響HAART效果，增加HIV感染者病死率[11-12]，但是以上報(bào)道的都是針對(duì)成人HIV研究，不同HART對(duì)HIV合并HCV感染患兒HIV載量的影響報(bào)道較少。本研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是哪一組，HAART治療后CD4+T細(xì)胞均明顯升高(P<0.01)，HIV載量明顯減低(P<0.01)，且治療后4組間CD4+T細(xì)胞及HIV載量比較無(wú)明顯差異，另外HAART治療前后HCV-RNA載量變化比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)說(shuō)明HAART不同組合方案治療HIV合并HCV感染患兒雖然在一定程度上增加肝損害，但可明顯改善兒童HIV感染患者免疫學(xué)和病毒學(xué)狀況，對(duì)HCV-RNA病毒載量變化無(wú)明顯影響，治療效果均較為肯定，與唐志榮等[13]報(bào)道一致，臨床醫(yī)生可以根據(jù)患者的具體情況，選擇不同的HAART治療方案。由于HAART治療藥物不良反應(yīng)的影響,HIV的抗病毒治療方案在臨床實(shí)施過(guò)程中，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

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The effect of different HAART regimens on liver function and HIV load of HIV infected children with HCV co-infection*

RaoHeping1,JinChangzhong2,JinXiangning3,FangMeixin4,WangWei5,LuWeili6

(1.CollegeofMedicine,QuzhouVocationalandTechnicalCollege,Quzhou,Zhejiang324000,China; 2.StateKeyLaboratoryofInfectiousDiseasesDiagnosis,theFirstAffiliatedHospitalofZhejiangUniversityMedicalCollege,Hangzhou,Zhejiang310003,China;3.SchoolofMedicine,JinhuaVocationalandTechnicalCollege,Jinhua,Zhejiang321000,China;4.DepartmentofInternalMedicine,AffiliatedChildren′sHospitalofZhejiangUniversityMedicalCollege,Hangzhou,Zhejiang310003,China;5.DepartmentofAIDS,QuzhouCityCenterforDiseaseControlandPrevention,Quzhou,Zhejiang324000,China; 6.DepartmentofInfectiousDiseases,QuzhouPeople′sHospital,Quzhou,Zhejiang324000,China)

Objective To investigate the effect of different HAART regimens on liver function,viral load and CD4+T cells of HIV infected children with HCV co-infection.Methods A total of 40 patients were divided into 4 groups:13 cases in AZT+3TC+NVP group (group A),16 cases in AZT+3TC+EFV group(group B),5 cases in D4T+3TC+EFV group(group C) and 6 cases in D4T+3TC+NVP group (group D).Liver function,viral load and CD4+T cells of patients in 4 groups were compared between before and after HAART.Results Eight patients (20%) had abnormal liver function before HAART treatment,and all of them had 1 level of liver damage.After receiving HAART,levels of ALT and AST were increased in group A and B (P<0.01);AST levels were increased in group C (P<0.01).CD4+T counts were all increased and HIV viral loads were decreased in 4 groups(P<0.01).There was no significant difference in RNA HCV load before and after HAART treatment (P>0.05).Conclusion Different HAART regimens can increase the liver damage in HIV infected children co-infected with HCV,but have little effect on the treatment efficiency of HAART regimens.

HIV;hepatitis C;viral load;antiretroviral therapy,highly active;liver function

·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.010

浙江省公益性技術(shù)應(yīng)用研究計(jì)劃項(xiàng)目(2014C33252)；衢州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2013Y019)。 作者簡(jiǎn)介：饒和平(1962-)，教授，本科，主要從事艾滋病方面研究。

R511

A

1671-8348(2017)15-2045-03

2016-11-23

2017-01-11)