齊拉西酮與利培酮治療首發(fā)精神分裂癥療效與安全性的系統(tǒng)評價(jià)

范小冬 ，謝星星 ，張杰 ，張春燕，孔文強(qiáng)，杜彪,3

(1.川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川 南充 637000；2.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川 瀘州 646000；3.重慶三峽中心醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 404000；4.南部縣人民醫(yī)院藥劑科，四川 南部 637300)

齊拉西酮與利培酮治療首發(fā)精神分裂癥療效與安全性的系統(tǒng)評價(jià)

范小冬1，謝星星2，張杰4，張春燕1，孔文強(qiáng)2，杜彪1,3

(1.川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川 南充 637000；2.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川 瀘州 646000；3.重慶三峽中心醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 404000；4.南部縣人民醫(yī)院藥劑科，四川 南部 637300)

目的：系統(tǒng)評價(jià)齊拉西酮與利培酮治療首發(fā)精神分裂癥患者的療效與安全性，為臨床治療提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、EBSCO、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，收集齊拉西酮(試驗(yàn)組)對比利培酮(對照組)治療首發(fā)精神分裂癥患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評價(jià)后，采用Rev Man 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入29篇RCT，合計(jì)2 424例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者痊愈率和總顯效率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不良反應(yīng)方面，試驗(yàn)組發(fā)生體重增加[P<0.001，OR合并=0.19，95%CI=(0.13,0.29)]、泌乳素升高[P<0.001，OR合并=0.08，95%CI=(0.05,0.14)]及錐體外系反應(yīng)[P=0.000 7，OR合并=0.37，95%CI=(0.21,0.66)]均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組發(fā)生心電圖異常[P=0.002，OR合并=2.59，95%CI=(1.44,4.65)]及頭痛[P=0.02，OR合并=1.85，95%CI=(1.11,3.11)]高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：兩藥治療首發(fā)精神分裂癥療效相當(dāng)，齊拉西酮發(fā)生錐體外系反應(yīng)和代謝紊亂較利培酮少，而心電圖異常與頭痛的發(fā)生率較利培酮多。受納入研究方法學(xué)質(zhì)量和樣本量限制，該結(jié)論有待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗(yàn)證。

齊拉西酮；利培酮；首發(fā)精神分裂癥；系統(tǒng)評價(jià)；Meta分析

精神分裂癥是一種復(fù)雜、致殘率高的腦部進(jìn)行性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，難治愈，常需終身治療[1]。傳統(tǒng)抗精神病藥物對首發(fā)精神分裂癥患者有較好療效，但隨著發(fā)病次數(shù)增加，藥物療效逐漸降低[2]，且日漸明顯的不良反應(yīng)也一定程度上限制了患者繼續(xù)治療[3]。因此，選擇合適的藥物是治療首發(fā)精神分裂癥的重要措施[4]。齊拉西酮與利培酮均為非典型抗精神病藥，對精神分裂癥陽性癥狀和陰性癥狀均有較好的療效。但目前關(guān)于兩藥治療首發(fā)精神分裂癥療效與安全性的系統(tǒng)評價(jià)尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，因此本研究采用Meta分析的方法對其進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，以為臨床治療提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized clinical trials,RCT)；無論是否分配隱藏及采用盲法；文獻(xiàn)語種為中文或英文。

1.1.2 研究對象 符合中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)、美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版(DSM-4)或國際疾病分類第10版(ICD-10)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)且首次發(fā)作。性別不限，排出老年和青少年患者。

1.1.3 干預(yù)措施 觀察組為單用有效劑量的齊拉西酮治療；對照組為單用有效劑量的利培酮治療。均選用療程為8周數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，治療期間不合用其他抗精神藥物，可酌情使用苯二氮類藥、苯海索、普萘洛爾等藥進(jìn)行對癥處理。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) (1)采用陽性與陰性癥狀量表(PANSS)進(jìn)行療效評價(jià)；(2)采用副反應(yīng)量表(TESS)評定治療過程中的不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)回顧性研究文獻(xiàn)；(2)重復(fù)發(fā)表的臨床研究；(3)文獻(xiàn)無法提供有效數(shù)據(jù)供分析(包括文獻(xiàn)一般資料介紹)；(4)診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；(5)老年或青少年首發(fā)精神分裂癥患者；(6)具器質(zhì)性疾病，藥物濫用史者。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、EBSCO、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data中兩藥對照治療首發(fā)精神分裂癥的隨機(jī)臨床研究(RCT)。中文主題詞為“齊拉西酮”、“利培酮”、“首發(fā)精神分裂癥”、“精神分裂癥”、“首次發(fā)作”、“臨床觀察”、“臨床研究”等；英文主題詞為“ziprasidone”、“risperidone”、“first episode schizophrenia”、“schizophrenia”、“first episode”、“RCTs”等。采用主題詞與自由詞相結(jié)合。手工檢索部分專業(yè)雜志，并在獲取的參考資料中追蹤檢索相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)間截止到2016年7月。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價(jià)

1.3.1 數(shù)據(jù)提取 兩位研究員分別對納入RCT的一般資料、痊愈率、顯效率以及不良反應(yīng)進(jìn)行提取并進(jìn)行交叉核對檢驗(yàn)，如遇分歧則由第 3 位研究員協(xié)助解決。提取資料完成后再進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。

1.3.2 文獻(xiàn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)根據(jù)Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評判：(1)研究的隨機(jī)方法是否正確；(2)是否做到分配隱藏，方法是否正確；(3)是否采用盲法；(4)是否描述失訪或退出，且失訪或退出試驗(yàn)比例<10%，是否進(jìn)行意向性分析。具體方法：隨機(jī)(敘述了隨機(jī)為1分，描述了具體隨機(jī)方法加1分)，雙盲(敘述了雙盲為1分，描述了具體雙盲方法加1分)，失訪病例(若描述了失訪及失訪原因?yàn)?分)?？偡譃?分，分?jǐn)?shù)≥3為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的Rev Man 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料用比值比(OR)及95%可信區(qū)(CI)表示，各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)。當(dāng)各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對每組研究均進(jìn)行敏感性分析，用漏斗圖檢驗(yàn)其發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本信息與質(zhì)量評價(jià)

2.1.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略，初檢到文獻(xiàn)378篇，再嚴(yán)格根據(jù)納入和排出標(biāo)準(zhǔn)最終有29篇[6-34]RCT納入分析。其文獻(xiàn)檢索流程圖，見圖1。

2.1.2 納入文獻(xiàn)基本信息與質(zhì)量評價(jià) 納入29篇[6-34]RCT均為近10年文獻(xiàn)。共納入2 424例患者，其中試驗(yàn)組1 199例，對照組1 225例。所納入29篇[6-34]研究均對基線作了描述，且基線情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各研究均提及了隨機(jī)，11篇介紹了具體隨機(jī)方法，5篇采用了盲法，7篇RCT報(bào)道了退出失訪情況。采用Jadad文獻(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)量表進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，其中1篇[17]5分，2篇[13,29]4分，8篇[7,12,14-46,22,25,34]為2分，其余為1分。

2.2 臨床療效比較

2.2.1 痊愈率 納入含痊愈率24篇RCT，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：P=1.00，I2=0%，表明各研究無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩藥痊愈率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖2。

2.2.2 總顯效率 納入含總顯效率[(痊愈數(shù)+顯著進(jìn)步)/總例數(shù)]23篇RCT，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：P=1.00，I2=0%，表明各研究無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩藥總顯效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖3。

2.3 安全性比較

對納入的29篇RCT所涉及的17項(xiàng)不良反應(yīng)分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：錐體外系反應(yīng)(P<0.001，I2=76%)和血壓下降(P=0.04，I2=64%)納入的研究有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；其他不良反應(yīng)均無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：利培酮組發(fā)生體重增加(P<0.001)、泌乳素升高(P<0.001)及錐體外系反應(yīng)(P<0.001)多于齊拉西酮，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；齊拉西酮發(fā)生心電圖異常(P=0.002)及頭痛(P=0.02)多于利培酮，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其他無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。鄔俊福等[21]、張傳芝等[27]研究發(fā)現(xiàn)利培酮組發(fā)生性欲改變分別為9例、12例，而齊拉西酮組未見報(bào)道。見表1。

2.4 敏感性分析

對臨床療效與納入的各項(xiàng)不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析時(shí)，逐一排除權(quán)重比例差異較大研究后重新進(jìn)行Meta分析，排出后的結(jié)果未發(fā)生大的變化，提示敏感性性低，結(jié)果較為穩(wěn)健可信。

2.5 發(fā)表偏倚分析

本次發(fā)表偏倚評估是基于23篇含總顯效率的研究結(jié)果所繪制，23項(xiàng)研究散點(diǎn)均落于倒漏斗圖內(nèi)，基本對稱于中心線兩側(cè)且呈上層分布，說明潛在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖4。

表1 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

ADR癥狀研究項(xiàng)數(shù)ADR發(fā)生率(%)齊拉西酮利培酮異質(zhì)性檢驗(yàn)P值I2(%)Meta分析結(jié)果OR合并95%CIP值體重增加183．5316．790．9700．190．13～0．29<0．001泌乳或月經(jīng)異常191．0117．590．9700．080．05～0．14<0．001錐體外系反應(yīng)2416．5522．90<0．001760．370．21～0．660．0007興奮65．694．600．7201．210．54～2．730．64失眠167．5310．630．3590．700．50～1．260．08心電圖異常910．704．290．9402．591．44～4．650．002肝功能異常175．896．700．9900．870．57～1．340．54口干116．939．480．32130．720．46～1．130．15視物迷糊112．704．580．4400．630．33～1．210．16頭痛129．245．390．3861．851．11～3．110．02便秘1010．0510．590．7800．940．59～1．480．79惡心嘔吐179．668．070．6001．210．83～1．770．32嗜睡2110．218．280．33101．210．88～1．680．24血壓下降45．625．110．04641．480．16～13．460．73心動(dòng)過速117．377．350．27181．000．61～1．631．00頭暈1610．1110．020．4501．000．69～1．441．00食欲減退35．222．270．4001．920．56～6．510．30

3 討論

齊拉西酮是目前唯一對5-羥色胺、去甲腎上腺素都有再攝取抑制作用的新型非典型抗精神病新藥，較少引起體重升高和血清催乳素水平上升[35]。首發(fā)精神分裂癥的治療是以治愈或有顯著進(jìn)步為目標(biāo)，才能對該疾病有很好的控制和預(yù)后。本研究結(jié)果顯示齊拉西酮與利培酮治療首發(fā)精神分裂癥痊愈率和總顯效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩藥的療效相當(dāng)，任培麗等[36]研究也發(fā)現(xiàn)，齊拉西酮治療首發(fā)精神分裂癥療效肯定。與本次Meta分析結(jié)果一致。

在不良反應(yīng)方面，鄔俊福等[21]、張傳芝等[27]兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)利培酮組發(fā)生性欲改變分別為9例、12例，而齊拉西酮組未見報(bào)道。性欲改變是精神分裂癥患者用藥時(shí)不容忽視的不良反應(yīng)，可能由于大多數(shù)患者不愿意去提及這方面的問題[36]，因此納入的29篇研究只有兩篇提及，雖然研究太少不能比較兩者的差異，但應(yīng)該引起足夠的重視，盡量在今后的研究中有所涉及?；颊卟荒苣褪芩幬锏母弊饔煤艽蟪潭壬辖档土擞盟幍囊缽男?，從而導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作和不斷惡化。因此，根據(jù)患者的需求和兩藥具體不良反應(yīng)的差異加以綜合考慮，給予患者個(gè)體化用藥，如本研究的結(jié)果顯示，利培酮發(fā)生體重增加、泌乳素水平升高、和錐體外系不良反應(yīng)的發(fā)生率高于齊拉西酮，因此，有帕金森病患者、肥胖患者、妊娠期或絕經(jīng)期婦女應(yīng)盡量避免使用利培酮，從而一定程度降低其對患者健康的影響。

本研究納入的RCT質(zhì)量普遍較低且大部分未提到盲法和分配隱藏，很有可能導(dǎo)致選擇性偏倚與其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)，且缺乏未發(fā)表的灰色資料和其他非傳統(tǒng)來源的證據(jù)，可能會(huì)漏掉部分陰性結(jié)果而使系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果受到影響。因此，本次Meta分析結(jié)果還需多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實(shí)。

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(學(xué)術(shù)編輯：羅蕾)

Systematic review of the efficacy and safety of Ziprasidone and Risperidone in the treatment of first episode schizophrenia

FAN Xiao-dong1,XIE Xing-xing2,ZHANG Jie4,ZHANG Chun-yan1,KONG Wen-qiang2,DU Biao1,3

(1.SchoolofPharmacy，NorthSichuanMedicalCollage，Nanchong637000,Sichuan；2.SchoolofPharmacy，SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,Sichuan；3.DepartmentofPharmacy,ChongqingThreeGorgesCentralHospital，Chongqing404000；4.DepartmentofPharmacy,NanbuPeople’sHospital，Nanbu637300,Sichuan,China)

Objective：To systematically review the efficacy and safety of Ziprasidone versus Risperidone in the treatment of first-episode schizophrenia，and provide evidence-based reference for clinical treatment.Methods:Searched the clinical control study of the Ziprasidone and Risperidone in the treatment of first-episode schizophrenia by pubmed,EMbase,EBSCO,CBM,CNKI,VIP and WanFang data bank.After quality evaluation and data extract,meta-analysis was performed by using Rev Man 5.0 statistics software.Results: A total of 29 RCT were included，involving 2 424 patients.Results of meta-analysis showed that the efficacy rate and the total efficiency rate of Ziprasidone and Risperidone had no significant difference(P>0.05);In the adverse drug reactions,the incidences of extrapyramidal reactions[P=0.000 7，OR=0.37，95%CI=(0.21,0.66)] ,the incidences of weight gain[P<0.001，OR=0.19，95%CI=(0.13,0.29)] and the incidences of prolactin increasing[P<0.001，OR=0.08，95%CI=(0.05,0.14)] of control group were significantly more than test group with statistically significant difference;the incidences of headache[P=0.02,OR=1.85,95%CI=(1.11,3.11)] and the incidences of electrocardiographic abnormality[P=0.002，OR=2.59，95%CI=(1.44,4.65)] were significantly lower than test group with statistically significant difference.Conclusion: The efficacy of the Ziprasidone and Risperidone in the treatment of first episode schizophrenia is similar,the incidences of extrapyramidal reaction metabolic disorders less risperidone,and the incidences of headache and abnormal electrocardiogram more than risperidone.Because of limited method logical quality and sample size,it remains to be further verified with more rigorously designed and long-term follow-up of large-scale RCT.

Ziprasidone；Risperidone；First episode schizophrenia；Systematic review；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.02.013

重慶市社會(huì)事業(yè)與民生保障科技創(chuàng)新專項(xiàng)(cstc2015shmszx120073)；重慶市萬州區(qū)科技計(jì)劃基金資助項(xiàng)目(201403055)

2016-07-08

范小冬(1991-)，男，碩士研究生，藥師。E-mail:fanxd1992@163.com

杜彪，E-mail:dubiao1967@aliyun.com

時(shí)間：2017-5-5 16∶46

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170505.1646.024.html

1005-3697(2017)02-0197-05

749.3

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