雷公藤化學(xué)成分及其熱穩(wěn)定性研究

劉建群， 伍秋珊， 余昭芬

(江西中醫(yī)藥大學(xué) 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室， 江西 南昌 330004)

雷公藤化學(xué)成分及其熱穩(wěn)定性研究

LIU Jianqun

劉建群， 伍秋珊， 余昭芬

(江西中醫(yī)藥大學(xué) 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室， 江西 南昌 330004)

從雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook. f.) 的根中分離得到7個化合物，經(jīng)1H NMR、13C NMR 和MS鑒定為β-谷甾醇(1)、 丁香醛(2)、雷公藤乙素(3)、3-羥基-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙酮(4) 、5，5′-二甲氧基落葉松脂素(5) 、新刺五加酚(6)和16-羥基山海棠酸-18-O-β-D-葡萄糖苷(7)。其中化合物2、4、5和6 為首次從雷公藤屬植物中分離得到。采用熱重和差熱分析技術(shù)研究了雷公藤乙素(3)、新刺五加酚(6)以及雷公藤活性成分雷公藤內(nèi)酯甲和去甲澤拉木醛的熱穩(wěn)定性。結(jié)果表明：雷公藤乙素、新刺五加酚、雷公藤內(nèi)酯甲和去甲澤拉木醛的熱分解溫度均大于200 ℃。結(jié)果可為雷公藤質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及雷公藤煨制機理研究奠定基礎(chǔ)。

雷公藤；化學(xué)成分；熱穩(wěn)定性

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是嚴(yán)重危害人們健康的重大疾病之一，素有“不死的癌癥”之說[1]。中藥雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook. f.)對于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫功能亢進(jìn)性疾病具有良好的療效[2]。目前，雷公藤類藥品有雷公藤片、雷公藤總萜片、雷公藤多苷片、雷公藤內(nèi)酯軟膏等品種。雷公藤毒性很大，是近年來毒副作用和不良反應(yīng)報道最多的中藥，主要對肝、腎、心、消化系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等產(chǎn)生毒性[3]。雷公藤的主要有效成分有二萜、生物堿、三萜和木脂素類等[4-7]。二萜類成分如雷公藤甲素，生物堿類成分如雷公藤次堿，三萜類成分如雷公藤內(nèi)酯甲，木脂素類成分如5′-甲氧基(-)松脂素等。雷公藤中上述有效成分多數(shù)也是其主要毒性成分，如雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯酮和雷公藤紅素[8-10]。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤經(jīng)200 ℃煨法炮制后可顯著降低毒性并增強療效[11-12]。為闡明雷公藤煨制減毒增效機理以及建立雷公藤質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)，本研究對雷公藤的化學(xué)成分進(jìn)行了分析并對化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征；因熱分析過程與煨法炮制加熱過程類似，故進(jìn)一步采用熱分析法研究了雷公藤4個活性成分的熱穩(wěn)定性，以期了解雷公藤有效成分在炮制過程中的變化規(guī)律，從而指導(dǎo)雷公藤的煨制。

1 實 驗

1.1 材料

雷公藤的根，2014年10月采自江西省萍鄉(xiāng)市，植物標(biāo)本經(jīng)鑒定為衛(wèi)矛科雷公藤屬植物雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook. f.) 。

1.2 儀器與試劑

Bruker AVANCE III HD 600 MHz型核磁共振波譜儀，瑞士布魯克公司；Agilent 1100型高效液相色譜儀，美國安捷倫公司；Agilent 1260型高效液相色譜儀，美國安捷倫公司；YMC-Actus ODS-AC18(250 mm×10 mm，5 μm)色譜柱，日本YMC公司；Diamonsil C18(250 mm×4.6 mm，5μm)色譜柱，北京迪馬科技公司；中性氧化鋁(粒徑48～75 μm)，上海國藥集團化學(xué)試劑有限公司；硅膠(粒徑48～75μm)，青島海洋化工廠分廠；薄層色譜硅膠板，青島康鼎硅膠有限公司；Sephadex LH-20凝膠樹脂、MCI GEL-CHP 20P樹脂，日本三菱株式會社；雷公藤內(nèi)酯甲和去甲澤拉木醛(結(jié)構(gòu)式見圖1)，純度≥98%，鄭州豐耀農(nóng)業(yè)科技有限公司；色譜純甲醇，美國ACS公司；其余試劑均為分析純。

圖1 雷公藤內(nèi)酯甲和去甲澤拉木醛的結(jié)構(gòu)

1.3 提取與分離

雷公藤干燥根119 kg，切片后用95%乙醇400 L于70 ℃加熱回流提取3次(1.5+1.5+1 h)。合并提取液，減壓濃縮回收溶劑得浸膏12 kg。浸膏用乙酸乙酯溶解多次，合并乙酸乙酯溶液，減壓濃縮回收溶劑得乙酸乙酯部位1.87 kg，乙酸乙酯不溶部位10.13 kg。乙酸乙酯部位經(jīng)中性氧化鋁柱層析(粒徑48～75 μm ，22.5 kg)，石油醚/乙酸乙酯(1 ∶0、4 ∶1、3 ∶2、2 ∶3，體積比)及乙酸乙酯/甲醇(1 ∶0、3 ∶1、1 ∶1、0 ∶1，體積比)梯度洗脫，得到8個流分(Fr.1～Fr.8)。Fr.2流分析出化合物1，乙酸乙酯重結(jié)晶純化。將Fr.5和Fr.6流分合并得Fr.56(142.2 g)，經(jīng)MCI GEL-CHP 20P色譜柱分離，甲醇/水(0 ∶1、1 ∶3、1 ∶1、3 ∶1、1 ∶0，體積比)梯度洗脫，得到5個流分(Fr.56.1～Fr.56.5)。Fr.56.3流分(13.3 g)進(jìn)一步經(jīng)硅膠柱層析(粒徑48～75 μm ，270 g)，石油醚/乙酸乙酯(1 ∶0、7 ∶2、7 ∶4、1 ∶1、4 ∶7、2 ∶7，體積比)及乙酸乙酯/甲醇(1 ∶0、1 ∶1、0 ∶1，體積比)梯度洗脫，得9個流分(Fr.56.3.1～Fr.56.3.9)。Fr.56.3.2(27 mg)經(jīng)制備HPLC分離(YMC-Actus ODS-AC18色譜柱，流動相：甲醇/水體積比28 ∶72，檢測波長210 nm)，得到化合物2(9 mg)。Fr.56.3.4流分析出化合物3，甲醇重結(jié)晶純化。Fr.56.3.4(40 mg)經(jīng)制備HPLC分離(YMC-Actus ODS-AC18色譜柱，流動相：甲醇/水體積比24 ∶76，檢測波長210 nm)，得化合物4(15mg)。Fr.56.3.5流分析出化合物5，甲醇重結(jié)晶純化。Fr.56.3.6(500 mg)經(jīng)制備HPLC分離(YMC-Actus ODS-AC18色譜柱，流動相：甲醇/水體積比27 ∶73，檢測波長210 nm)，得化合物6(80 mg)。Fr.7流分(15.6g)經(jīng)MCI GEL-CHP 20P色譜柱分離，甲醇/水(0 ∶1、1 ∶9、3 ∶7、1 ∶1、7 ∶3、9 ∶1、1 ∶0，體積比)梯度洗脫，得7個流分(Fr.7.1～ Fr.7.7)。Fr.7.5經(jīng)Sephadex LH-20凝膠柱分離，甲醇洗脫，得9個流分(Fr.7.5.1～Fr.7.5.9)。Fr.7.5.6(300 mg)經(jīng)制備HPLC分離(YMC-Actus ODS-AC18色譜柱，流動相：甲醇/水體積比38 ∶62，檢測波長210 nm)，得化合物7(10 mg)?；衔?～7經(jīng)HPLC測定質(zhì)量分?jǐn)?shù)均大于98%。

1.4 化合物1～7結(jié)構(gòu)鑒定

采用1H NMR、13C NMR 和MS等方法對提取分離得到的化合物1～7進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，經(jīng)與相關(guān)參考文獻(xiàn)報道的波譜數(shù)據(jù)對比確定化合物結(jié)構(gòu)。

1.5 熱重和差熱分析

熱分析樣品：化合物3、6、雷公藤內(nèi)酯甲和去甲澤拉木醛。稱取樣品約3 mg，于N2氣氛，流速10 mL/min，溫度范圍25～800 ℃，記錄升溫速率條5 ℃/min件下，樣品的熱重(TG)、微商熱重(DTG)和差熱(DTA)變化曲線。

2 結(jié)果與分析

2.1 結(jié)構(gòu)鑒定

化合物1：白色針晶(丙酮)，熔點140～142 ℃；ESI-MSm/z:[M+H]+415，分子式C29H50O。1H NMR(300 MHz,CD3COCD3)δH:5.32(1H,d,J=4.9 Hz,H- 6),3.40(1H,m,H-3),0.74(3H,s,H-18),1.03(3H,s,H-19),0.98(3H,d,J=6.4 Hz,H-21),0.89(3H,d,J=7.3 Hz,H-26),0.85(3H,d,J=6.2 Hz,H-27),0.86(3H,d,J=6.2 Hz,H-29)。13C NMR(75 MHz,CD3COCD3)δC:38.3(C-1),32.6(C-2),71.7(C-3),43.4(C- 4),142.4(C-5),121.6(C- 6),32.6(C-7),32.8(C- 8),51.2(C-9),37.3(C-10),21.8(C-11),40.7(C-12),43.0(C-13),57.7(C-14),25.0(C-15),29.0(C-16),57.0(C-17),12.3(C-18),19.4(C-19),37.0(C-20),19.2(C-21),34.7(C-22),26.8(C-23),46.7(C-24),29.9(C-25),19.8(C-26),20.1(C-27),23.8(C-28),12.3(C-29)。以上波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[13]基本一致，確定化合物1為β-谷甾醇。

化合物2：白色粉末(甲醇)，熔點114～115 ℃；ESI-MSm/z:[M-H]-181，分子式C9H10O4。1H NMR(600MHz,CD3OD)δH:7.20(2H,s,H-2,H- 6),3.89(6H,s,2CH3),9.71(1H,s,CHO)。13C NMR(150MHz,CD3OD)δC:128.9(C-1),108.4(C-2,C- 6),149.9(C-3,C-5),144.7(C- 4),193.0(CHO),56.9(2CH3)。以上波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[14]基本一致，確定化合物2為丁香醛。

化合物3：白色針晶(丙酮)，熔點211～212 ℃；ESI-MSm/z:[M+H]+377，分子式C20H24O7。1H NMR(500 MHz,CD3COCD3)δH:1.71(1H,dd,J=13.6,1.0 Hz,H-1a),1.57(1H,dd,J=13.6,5.4 Hz,H-1b),4.50(1H,t,J=5.0 Hz,W1/2=10.2 Hz,H-2),2.76(1H,s,H-5),2.69(1H,ddd,J=13.0,6.2,1.1Hz,H- 6a),2.37(1H,dt,J=13.0,6.0Hz,H- 6b),3.39(1H,m,H-7),4.03(1H,d,J=3.2 Hz,H-11),3.58(1H,d,J=3.2 Hz,H-12),3.40(1H,d,J=9.6 Hz,H-14),2.19(1H,m,J=7.0 Hz,H-15),0.98(3H,d,J=7.0 Hz,H-16),0.86(3H,d,J=7.0 Hz,H-17),4.87(2H,d,J=1.6 Hz,H-19),1.30(3H,s,H-20),4.07(1H,d,J=4.8 Hz,OH-2),3.18(1H,d,J=9.6 Hz,OH-14)。13C NMR(125 MHz,CD3COCD3)δC:40.0(C-1),59.8(C-2),127.1(C-3),163.9(C- 4),41.7(C-5),23.7(C- 6),60.8(C-7),61.8(C- 8),66.8(C-9),36.6(C-10),58.0(C-11),55.3(C-12),66.0(C-13),74.0(C-14),29.2(C-15),18.1(C-16),17.2(C-17),173.0(C-18),70.4(C-19),16.0(C-20)。以上波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[15]基本一致，確定化合物3為雷公藤乙素。

化合物4：白色粉末(甲醇)，熔點111～113 ℃；ESI-MSm/z:[M-H]-195，分子式C10H12O4。1H NMR(600 MHz,CD3OD)δH:7.52(1H,d,J=1.4 Hz,H-2),6.83(1H,d,J=8.3 Hz,H-5),7.56(1H,dd,J=8.3,1.4 Hz,H- 6),3.14(2H,t,J=6.2 Hz,H- 8),3.92(2H,t,J=6.2 Hz,H-9),3.88(3H,s,OCH3)。13C NMR(150 MHz,CD3OD)δC:131.0(C-1),111.9(C-2),149.5(C-3),154.5(C- 4),116.2(C-5),125.1(C- 6),199.8(C-7),41.8(C- 8),59.1(C-9),56.5(OCH3)。以上波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[16]基本一致，確定化合物4為3-羥基-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙酮。

化合物5：白色顆粒(丙酮)，熔點158～159 ℃；ESI-MSm/z:[M-H]-419，分子式C22H28O8。1H NMR(500 MHz,CD3COCD3)δH:6.52(2H,s,H-2,H- 6),2.95(1H,dd,J=13.4,4.9Hz,H-7a),2.53(1H,dd,J=13.4,11.0 Hz,H-7b),2.33(1H,m,H- 8),3.97(1H,dd,J=8.2,6.7 Hz,H-9a),3.87(1H,m,H-9b),6.65(2H,s,H-2′,H- 6′),4.80(H,d,J=6.0 Hz,H-7′),2.72(1H,m,H- 8′),3.73(2H,m,H-9′),3.80(12H,s,OCH3-3,OCH3-5,OCH3- 3′,OCH3-5′),3.73(1H,m,OH-9′),6.88(1H,s,OH- 4),6.96(1H,s,OH- 4′)。13C NMR(125 MHz,CD3COCD3)δC:135.9(C-1),107.1(C-2,C- 6),148.7(C-3,C-5),135.2(C- 4),34.1(C-7),43.4(C- 8),73.2(C-9),132.5(C-1′),104.3(C-2′,C- 6′),148.6(C-3′,C-5′),135.7(C- 4′),83.5(C-7′),54.0(C- 8′),60.6(C-9′),56.7(OCH3-3,OCH3-5,OCH3-3′,OCH3-5′)。以上波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[17]基本一致，確定化合物5為5，5′-二甲氧基落葉松脂素。

化合物6：棕黃色粉末(甲醇)，熔點188～189 ℃；ESI-MSm/z:[M-H]-401，分子式C22H26O7。1H NMR(600 MHz,CD3OD)δH:6.58(1H,s,H- 6),2.70(1H,dd,J=15.0,4.7 Hz,H-7a),2.57(1H,dd,J=15.0,11.5 Hz,H-7b),1.62(1H,m,H- 8),3.59(1H,dd,J=10.9,6.1 Hz,H-9a),3.49(1H,m,H-9b),6.38(2H,s,H-2′,H- 6′),4.31(1H,d,J=5.6 Hz,H-7′),1.96(1H,m,H- 8′),3.50(1H,m,H-9′),3.48(1H,m,H-9′),3.85(3H,s,OCH3-3),3.37(3H,s,OCH3-5),3.79(6H,s,OCH3-3′,OCH3-5′)。13C NMR(150MHz,CD3OD)δC:130.3(C-1),126.4(C-2),147.8(C-3),139(C- 4),148.8(C-5),107.9(C- 6),33.7(C-7),41(C- 8),66.9(C-9),139.4(C-1′),106.9(C-2′,C- 6′),149.1(C-3′,C-5′),134.6(C- 4′),42.4(C-7′),49.1(C- 8′),64.2(C-9′),60.3(OCH3-3),56.7(OCH3-5),56.9(OCH3-3′,OCH3-5′)。以上波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[18]基本一致，確定化合物6為新刺五加酚。

化合物7：棕黃色粉末(甲醇)，熔點212～213 ℃；ESI-MSm/z:[M-H]-521，分子式C27H38O10。1H NMR(600 MHz,CD3OD)δH:3.22(1H,m,H-1a),2.67(1H,m,H-1b),2.55(1H,m,H-2a),2.34(1H,m,H-2b),2.23(1H,m,H-5),2.40(1H,m,H- 6a),1.55(1H,m,H- 6b),3.38(1H,m,H-7a),3.03(1H,dd,J=16.1,3.8 Hz,H-7b),6.44(1H,s,H-12),3.24(1H,m,H-15),3.85(1H,dd,J=12.1,2.0 Hz,H-16a),3.69(1H,dd,J=12.1,4.9 Hz,H-16b),1.18(3H,d,J=7 Hz,H-17),2.10(3H,d,J=1.4 Hz,H-19),1.16(3H,s,H-20),5.56(1H,d,J=8 Hz,H-1′),3.49(1H,dd,J=10.7,8.0 Hz,H-2′),3.63(1H,dd,J=10.7,6.4 Hz,H-3′),3.44(1H,dd,J=8.7,6.4 Hz,H- 4′),3.40(1H,m,H-5′),3.37(2H,m,H- 6′),3.66(3H,s,OCH3)。13C NMR(150 MHz,CD3OD)δC:33.5(C-1),26(C-2),125.8(C-3),150(C- 4),50.4(C-5),21.1(C- 6),27.6(C-7),131.8(C- 8),132.8(C-9),38.4(C-10),153.9(C-11),113(C-12),136(C-13),150.3(C-14),35.8(C-15),68.8(C-16),18.7(C-17),169.4(C-18),19(C-19),18.4(C-20),95.7(C-1′),74.2(C-2′),79(C-3′),71.2(C- 4′),78.4(C-5′),62.5(C- 6′),61.4(OCH3)。以上波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[19]基本一致，確定化合物7為16-羥基山海棠酸-18-O-β-D-葡萄糖苷。

化合物1～7的結(jié)構(gòu)見圖2。

2.2 化合物熱分解行為

2.2.1 雷公藤乙素?zé)岱纸庑袨?雷公藤乙素(化合物3)為環(huán)氧二萜類化合物，結(jié)構(gòu)式見圖2，其TG、DTG和DTA曲線見圖3(a)。從TG 曲線可以看出雷公藤乙素有一個主要失重平臺，從200 ℃到400 ℃，失重率約為58%。DTG 曲線出現(xiàn)277和334 ℃兩個主要熱失重峰，334 ℃峰失重速率最大，為雷公藤乙素?zé)岱纸夥磻?yīng)最快失重峰。DTA曲線出現(xiàn)228 ℃吸熱峰，為熔融峰。從圖3(a)可知，在200 ℃加熱條件下，雷公藤乙素基本不發(fā)生變化。

圖2 化合物1～7的結(jié)構(gòu)

2.2.2 新刺五加酚熱分解行為 新刺五加酚(化合物6)為木脂素類化合物，結(jié)構(gòu)式見圖2，其TG、DTG和DTA曲線見圖3(b)。從TG 曲線可以看出新刺五加酚的熱分解基本為一步完成，從100 ℃到350 ℃，失重率約為78%。DTG 曲線330 ℃峰失重速率最大，此時熱分解反應(yīng)最快。DTA曲線出現(xiàn)188 ℃吸熱峰，為熔點。從圖3(b)可知，在200 ℃加熱條件下，新刺五加酚較穩(wěn)定。

2.2.3 雷公藤內(nèi)酯甲熱分解行為 雷公藤內(nèi)酯甲為三萜類化合物，結(jié)構(gòu)式見圖1，其TG、DTG和DTA曲線見圖3(c)。從TG 曲線可以看出新刺五加酚的熱分解有一個主要失重平臺，從270 ℃到410 ℃，失重率約為92%。DTG 曲線398 ℃峰失重速率最大。DTA曲線出現(xiàn)3個吸熱峰，分別為309、322和399 ℃。從圖3(c)可知，在200 ℃加熱條件下，雷公藤內(nèi)酯甲較穩(wěn)定。

2.2.4 去甲澤拉木醛熱分解行為 去甲澤拉木醛為三萜類化合物，結(jié)構(gòu)式見圖1，其TG、DTG和DTA曲線見圖3(d)。從TG 曲線可以看出去甲澤拉木醛的失重平臺有2個，都不明顯。DTG曲線有2個主要熱失重峰，為291和418 ℃。DTA曲線在291℃有一個不明顯吸熱峰。從圖3(d)可知，在200 ℃加熱條件下，去甲澤拉木醛較穩(wěn)定。

3 結(jié) 論

從雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook. f.)的根中分離得到7個化合物，經(jīng)1H NMR、13CNMR和MS等分析鑒定為β-谷甾醇(1)、丁香醛(2)、雷公藤乙素(3)、3-羥基-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙酮(4)、5，5′-二甲氧基落葉松脂素(5)、新刺五加酚(6)和16-羥基山海棠酸-18-O-β-D-葡萄糖苷(7)。其中化合物2、4、5和6為首次從雷公藤屬植物中分離得到。經(jīng)TG、DTG和DTA分析表明，雷公藤乙素(3)、新刺五加酚(6)、雷公藤內(nèi)酯甲和去甲澤拉木醛的熱分解溫度均大于200 ℃。結(jié)果可為雷公藤質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及雷公藤煨制機理研究奠定基礎(chǔ)。

圖3 雷公藤活性成分熱分析圖

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Chemical Constituents fromTripterygiumwilfordiiHook. f.and Their Thermal Stability

LIU Jianqun, WU Qiushan, YU Zhaofen

(Key Laboratory of Modern Preparation of TCM,Ministry of Education,Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanchang 330004,China)

Seven compounds were isolated from the radix ofTripterygiumwilfordiiHook. f.. Their structures were identified asβ-sitosterol(1),syringaldehyde(2),tripdiolide(3),β-hydroxypropiovanillone(4),5,5′-dimethoxylariciresinol(5),neociwujiaphenol (6) and wilfordoside A(7). Compounds 2,4,5 and 6 were isolated from genus ofT.wilfordiifor the first time. Thermal decomposing curves of compounds 3,6,wilforlide A and demethylzeylasteral were obtained in the nitrogen atmosphere by TG-DTG and DTA techniques. The results indicated that the four tested compounds should be stable under 200 ℃. This study could lay a foundation for the quality standard and roasting mechanism ofT.wilfordii.

Tripterygiumwilfordii;chemical constituent;thermal stability

10.3969/j.issn.0253-2417.2017.02.009

2016- 05-30

江西省教育廳科技重點項目(GJJ150832)；江西省自然科學(xué)基金項目(20151BAB205075)

劉建群(1970— )，男，江西萍鄉(xiāng)人，教授，博士，主要從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及質(zhì)量評價研究； E-mail:liu5308@sina.com。

TQ35

A

0253-2417(2017)02- 0072- 07

劉建群，伍秋珊，余昭芬.雷公藤化學(xué)成分及其熱穩(wěn)定性研究[J].林產(chǎn)化學(xué)與工業(yè)，2017，37(2)：72-78.