血清Cys C在亞臨床肝腎綜合征中的診斷價值

張利利, 李 莉, 紀(jì)桂賢, 郝禮森, 高福來, 謝長順, 崔紅梅, 楊 梅

1.秦皇島市第一醫(yī)院消化內(nèi)科, 河北 秦皇島 066000; 2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院消化科

血清Cys C在亞臨床肝腎綜合征中的診斷價值

張利利1, 李 莉1, 紀(jì)桂賢1, 郝禮森2, 高福來1, 謝長順1, 崔紅梅1, 楊 梅1

1.秦皇島市第一醫(yī)院消化內(nèi)科, 河北 秦皇島 066000; 2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院消化科

目的 探討腎功能正常肝硬化患者血清胱抑素C(Cys C)在亞臨床肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)診斷中的價值。方法 選取2011年8月-2013年8月秦皇島市第一醫(yī)院住院的肝硬化患者90例，根據(jù)病因分組，采用生化儀檢測血清Cys C、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)，彩色多普勒測量腎主動脈內(nèi)徑及腎動脈主干收縮期最大流速(PSV)、舒張末期血流速度(EDV)，并計算出腎動脈阻力指數(shù)(RI)，分析不同組患者血清Cys C與腎動脈RI相關(guān)性。結(jié)果 肝硬化腹水組與肝硬化無腹水組、對照組比較，血清Cys C、腎動脈RI明顯升高(P<0.05)；肝硬化無腹水組與對照組比較，Cys C、腎動脈RI輕度升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。不同病因肝硬化腹水患者血清Cys C及腎動脈血流動力學(xué)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。肝硬化腹水患者血清Cys C與腎動脈RI呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 血清Cys C可及早識別亞臨床HRS，為HRS 的早期預(yù)防和治療提供依據(jù)。

亞臨床肝腎綜合征；血清Cys C；肝硬化；腎血流動力學(xué)

目前國內(nèi)外對肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)診斷標(biāo)準(zhǔn)比較明確，但對肝硬化腹水患者早期腎功能損傷(亞臨床HRS)的診斷指標(biāo)研究較少，且對不同病因肝硬化腹水患者腎功能早期損傷的對比研究較少。因此，本研究通過檢測血肌酐(SCr)及尿素氮(BUN)正常的肝硬化患者血清胱抑素C(Cys C)及腎血流動力學(xué)指標(biāo)，分析血清Cys C與腎動脈阻力指數(shù)(RI)之間的相關(guān)性，探討血清Cys C聯(lián)合腎動脈彩超在診斷與識別肝硬化腹水患者早期腎功能損傷的價值，為早期發(fā)現(xiàn)亞臨床HRS、預(yù)防HRS的發(fā)生提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2011年8月-2013年8月秦皇島市第一醫(yī)院住院的肝硬化患者90例為研究對象，按腹部CT或彩超結(jié)果分為無腹水組和腹水組，其中無腹水組30例，男20例，女10例，年齡35～67歲，平均年齡(49.63±12.80)歲；腹水組60例，男42例，女18例，年齡37～70歲，平均年齡(52.31±11.24)歲。腹水組按病因不同進(jìn)一步分為肝炎后肝硬化組、酒精性肝硬化組、其他病因肝硬化組。每組20例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[經(jīng)臨床、實驗室、影像學(xué)檢查等確診的肝硬化，符合全國高等學(xué)校教材《內(nèi)科學(xué)》(第七版)中的肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)]。(2) 常規(guī)腎功能檢查正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1周內(nèi)發(fā)生消化道出血。(2)1周內(nèi)使用過利尿劑、β受體阻滯劑或其他影響腎血流動力學(xué)的藥物。(3)合并HRS[HRS診斷符合全國高等學(xué)校教材《內(nèi)科學(xué)》(第七版)中的HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)]。(4)合并心衰、糖尿病、高血壓病及其他器質(zhì)性腎臟疾病。選取同期在我院健康體檢中心進(jìn)行健康體檢者30名作為對照組，男18名，女12名，年齡35～65歲，平均年齡(54.96±11.95)歲。

1.3 檢測儀器惠普IU22及HD11彩色超聲診斷儀(探頭頻率3.5 MHz)，日立7170全自動生化分析儀。

1.4 方法受試者禁食水8 h，抽空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測血清Cys C、BUN、SCr，同時行腹部彩超檢查，同一超聲診斷醫(yī)師檢查，檢查前患者靜臥休息1 h，取側(cè)臥位，將探頭置于腋中線與腋后線之間，縱向掃描，取得腎臟標(biāo)準(zhǔn)冠狀切面圖像，顯示腎門及腎竇，清晰顯示腎動脈主干，測量腎主動脈內(nèi)徑，彩色血流顯示腎動脈主干，囑患者屏氣，脈沖多普勒取樣框置于腎主動脈內(nèi)，夾角<60°，取樣容積2 mm3，測量腎動脈主干收縮期最大流速(PSV)、舒張末期血流速度(EDV)，并計算出腎動脈RI，RI=(PSV-EDV)/PSV。每位受試者每側(cè)腎動脈測量3個多普勒譜，取平均值，測量左、右腎動脈血流參數(shù)，合并計算，取二者平均值作為每位受試者腎動脈主干血流參數(shù)。

示，多組間比較用單因素方差分析(One-way ANOVA)，組間比較采用LSD檢驗，雙變量間采用Pearson相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清Cys C、BUN、SCr比較肝硬化腹水組血清Cys C、BUN及SCr與肝硬化無腹水組及對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；肝硬化無腹水組血清Cys C、BUN、SCr略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

注：與肝硬化腹水組相比，*P<0.01。

2.2 三組腎動脈主干血流動力學(xué)比較肝硬化腹水組腎動脈內(nèi)徑、PSV、EDV、RI與肝硬化無腹水組及對照組相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；肝硬化無腹水組與對照組比較，腎動脈主干內(nèi)徑略減小，PSV無改變，EDV略減慢，腎動脈RI略升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

注：與肝硬化腹水組相比，*P<0.001。

2.3 不同病因肝硬化腹水組血清Cys C、BUN、SCr的比較肝炎后肝硬化組、酒精性肝硬化組及其他病因肝硬化組組間比較，血清Cys C、BUN、SCr差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

2.4 不同病因肝硬化腹水組腎動脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較肝炎后肝硬化組、酒精性肝硬化組及其他病因肝硬化組組間比較，腎動脈主干內(nèi)徑、PSV、EDV、RI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表4)。

2.5 肝硬化腹水組血清Cys C與腎動脈RI之間的關(guān)系血清Cys C與腎動脈RI進(jìn)行Pearson相關(guān)性分

析顯示，血清Cys C與腎動脈RI呈正相關(guān)(r=0.862，P=0.000)。

組別CysCBUNSCr肝炎后肝硬化組1.76±0.396.93±1.3579.91±14.49酒精性肝硬化組1.72±0.396.82±1.4377.49±15.94其他病因肝硬化組1.68±0.476.39±1.2576.67±14.14

組別腎動脈內(nèi)徑(mm)PSV(cm/s)EDV(cm/s)RI肝炎后肝硬化組4.34±0.4369.10±7.4221.50±5.870.69±0.05酒精性肝硬化組4.26±0.4271.35±8.0321.95±5.420.70±0.05其他病因肝硬化組4.29±0.4169.70±7.7722.40±5.740.69±0.04

3 討論

肝硬化時機(jī)體存在一系列系統(tǒng)和內(nèi)臟的血流動力學(xué)改變。肝硬化患者腎臟血流呈低灌注、高阻型血流動力學(xué)特點。肝硬化失代償期，由于門脈高壓及大量腹水漏入腹腔，導(dǎo)致全身血流動力學(xué)改變，內(nèi)臟動脈擴(kuò)張及動靜脈分流，有效循環(huán)血量不足，刺激交感神經(jīng)及RAAS，引起腎動脈收縮，內(nèi)徑變小，腎血流阻力升高，同時由于肝功能損傷產(chǎn)生一些有毒物質(zhì)，這些有毒物質(zhì)的清除速度減慢，加重上述激素對腎血管的收縮作用，導(dǎo)致腎血流阻力進(jìn)一步升高，腎灌注減少，最終導(dǎo)致腎血流減少和GFR下降，出現(xiàn)腎功能衰竭。研究[1]表明在肝硬化的早期階段，當(dāng)常規(guī)腎功能檢查尚正常時就已經(jīng)有了上述血流動力學(xué)改變。因此早期發(fā)現(xiàn)腎血流動力學(xué)改變，可及早發(fā)現(xiàn)腎功能損傷，對預(yù)防HRS發(fā)生有重要臨床意義。

以往有大量研究致力于探討可作為判斷肝硬化患者早期腎功能損傷比較敏感的檢查方法及指標(biāo)，包括氨馬脲酸清除率、腎動脈造影術(shù)、133氙洗出術(shù)等，但均為有創(chuàng)性檢查，操作復(fù)雜，患者難以接受。近年來彩超在研究腎臟血流動力學(xué)方面得到廣泛應(yīng)用[2-4]。

Koda等[3]對健康人、慢性肝炎患者及肝硬化患者的腎動脈血流動力學(xué)改變進(jìn)行了對比研究，發(fā)現(xiàn)肝硬化組的腎動脈RI明顯高于對照組和慢性肝炎組，且隨著肝功能Child-Pugh分級升高逐漸升高，但在慢性肝炎組和對照組之間腎RI則無明顯差異。HRS多發(fā)生于伴有腹水的肝硬化患者，研究[5]顯示，腎動脈RI升高在肝硬化腎功能衰竭伴腹水患者中，其敏感性和特異性分別為71%和80%，腎動脈RI與血漿醛固酮水平及腎素活性密切相關(guān)[6]。Rendón Unceta等[7]研究發(fā)現(xiàn)肝硬化合并腹水患者的腎動脈RI明顯高于肝硬化無腹水患者，而后者又明顯高于慢性肝炎組，頑固性腹水患者的腎動脈RI顯著高于非頑固性腹水患者腎動脈RI。Hilborn等[8]研究表明腎皮質(zhì)部血管的血流動力學(xué)改變是反映腎實質(zhì)病變敏感的指標(biāo)。Platt等[9]報道在臨床診斷HRS之前已有腎臟血流動力學(xué)的改變，前瞻性研究發(fā)現(xiàn)：肝硬化患者平均腎動脈RI在出現(xiàn)HRS的患者中為0.77±0.05，而在未出現(xiàn)HRF的患者中平均腎動脈RI為0.67±0.07，表明RI是預(yù)測肝腎綜合征的一個獨立因素。

本研究顯示肝硬化腹水組患者腎血管收縮，內(nèi)徑縮小，腎動脈收縮期峰值PSV、EDV減慢，且以EDV減慢為主，腎動脈RI 升高，而在肝硬化無腹水組雖有腎動脈輕度收縮，內(nèi)徑稍小，PSV、EDV輕度減慢，腎動脈RI輕度升高，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，對照組患者腎動脈內(nèi)徑、血流速度及腎動脈RI無明顯改變，不同病因肝硬化腹水患者腎動脈內(nèi)徑、血流速度及腎動脈RI之間無顯著差異，說明正常腎臟血管血流呈低阻力血流，隨心動周期血流頻譜波形在收縮期出現(xiàn)高峰，而在舒張期呈斜坡形下降并持續(xù)到下一個心動周期的開始，且沒有反向血流的存在，阻力指數(shù)<0.70。而肝硬化腹水患者的腎動脈血流頻譜呈低灌注高阻型特點，腎動脈明顯收縮，雖在收縮期可出現(xiàn)高峰，但舒張期的成分減少，腎動脈RI升高，腎血流減少，出現(xiàn)腎功能早期損傷，說明肝硬化腹水患者存在亞臨床HRS。同時說明在肝硬化腹水患者中存在腎動脈收縮、低灌注、血流阻力增大、腎血流減少的血流動力學(xué)變化。因此可以將肝硬化腹水患者視為亞臨床HRS患者。相關(guān)研究[10]表明腎動脈RI可以客觀評價動脈血管床的阻力并與器官血流灌注呈線性相關(guān)。本研究顯示肝硬化腹水組患者較肝硬化無腹水組及對照組BUN、SCr雖有升高，但未超過正常范圍，這與上述研究并不矛盾，說明肝硬化無腹水時雖然存在著血流動力學(xué)輕微改變，但這種改變尚能維持正常的腎血流量和GFR，不足以出現(xiàn)腎功能損傷，隨著病情的發(fā)展，當(dāng)出現(xiàn)腹水后，尤其是大量腹水后有效循環(huán)血量顯著下降，在各種神經(jīng)體液因素的綜合作用下腎動脈顯著收縮，腎灌注明顯下降，血流阻力增大，腎動脈RI指數(shù)明顯升高，GFR下降，當(dāng)GFR>50 ml/min時，僅表現(xiàn)血清Cys C、尿微量白蛋白升高，BUN、SCr水平雖相應(yīng)升高，但仍在正常值范圍，如不給予有效的干預(yù)治療，隨著病情加重，動脈進(jìn)一步收縮，腎灌注明顯減少，GFR明顯下降，<50 ml/min時，可出現(xiàn)BUN、SCr升高超過正常值，并發(fā)HRS。因此腎動脈RI能敏感反映腎血流動力學(xué)改變，反映GFR的下降，且不受肝硬化病因等因素的影響，可以成為判斷亞臨床HRS的指標(biāo)。

血清Cys C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，幾乎在所有組織恒定都可以持續(xù)轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，生成的速率比較恒定[11]，在炎癥狀態(tài)下也不會發(fā)生改變，并能夠自由地通過腎小球濾過膜，它的水平高低主要由GFR決定[12]，與性別、年齡、肌肉質(zhì)量、膽紅素、疾病狀態(tài)等腎外因素?zé)o明顯關(guān)系[13]，是可以反映早期GFR變化的一個理想、可靠的內(nèi)源性標(biāo)志物[14]。

Grubb等[15]首先研究了血中低分子量蛋白質(zhì)(β2-MG、SCr、Cys C)濃度倒數(shù)與GFR(51Cr-EDTA清除率)的相關(guān)性。Pergande等[16-18]用99mTc-DTPA清除率作為反映腎小球濾過功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”(清除率<1.36 ml/s作為GFR受損的標(biāo)志)，分析Cys C、血SCr對診斷腎功能損傷的敏感性，分別為88.2%、52.9%。Kyhse-andersen等[19-20]臨床研究也表明血清Cys C濃度與GFR的相關(guān)性明顯優(yōu)于血清SCr。

本研究表明血清Cys C在腹水組患者與無腹水組及對照組之間比較顯著升高，但血BUN、SCr均在正常值范圍，在肝硬化不同病因組無明顯差異，表明在肝硬化腹水患者中已存在早期腎功能損傷，血清Cys C能夠敏感地反映腎功能早期損傷，不受肝硬化病因因素影響。

本文相關(guān)性研究表明：正常人腎動脈RI<0.7，如RI≥0.7即說明腎動脈血流動力學(xué)發(fā)生了改變，腎血管阻力增加，PSV、EDV減慢，血流減慢，腎灌注減少，將導(dǎo)致GFR下降，出現(xiàn)腎功能早期損傷，也就是亞臨床HRS，體現(xiàn)在血清Cys C開始升高，而此時血BUN、SCr水平仍在正常范圍，因此可以將肝硬化腹水患者視為亞臨床HRS患者。血清Cys C與腎動脈RI呈正相關(guān)。血清Cys C與腎動脈RI密切相關(guān)，說明腎動脈RI越高，腎血流減少越明顯，血清Cys C升高越顯著，腎功能損傷程度越大，因此與其他反映腎功能的指標(biāo)相比，血清Cys 能更敏感地診斷肝硬化腹水患者亞臨床HRS。

綜上，肝硬化腹水患者在BUN、SCr升高之前即存在血流動力學(xué)改變及早期腎功能損傷，血清Cys C、腎動脈RI的變化從不同角度反映了肝硬化患者腎小球及腎小管的早期損傷，作為診斷肝硬化腹水患者亞臨床HRS的指標(biāo)，血清Cys C的檢測方法簡便，并且不受性別、年齡、肌肉狀態(tài)、感染等腎外因素影響，不受肝硬化病因的影響，可以較好地反映GFR的改變，腎動脈RI可以敏感地檢測到腎血流動力學(xué)的細(xì)微改變，因此可以作為診斷肝硬化腹水亞臨床HRS的指標(biāo)。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

The value of serum Cys C in diagnosis of subclinical hepatorenal syndrome

ZHANG Lili1, LI Li1, JI Guixian1, HAO Lisen2, GAO Fulai1, XIE Changshun1, CUI Hongmei1, YANG Mei1

1.Department of Gastroenterology, the First Hospital of Qinhuangdao, Qinhuangdao 066000; 2.Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology, China

Objective To investigate clinical value of serum Cys C in diagnosis of subclinical hepatorenal syndrome.Methods From Aug. 2011 to Aug. 2013, 90 cirrhosis patients in the First Hospital of Qinhuangdao were chosen for the study. According to the clinical manifestations and causes grouping, serum Cys C, BUN and SCr were detected by biochemical analyzer, renal aorta inner diameter, renal artery trunk PSV, EDV were detected by Color Doppler, the renal artery RI, serum Cys C and renal artery RI correlation of different groups were analyzed.Results Compared with cirrhosis without ascites group and the control group, serum Cys C and renal artery RI were significantly increased in cirrhosis ascites group (P<0.05). Compared with control group, serum Cys C and renal artery RI were slightly increased in cirrhosis without ascites group, but had no significant difference (P>0.05). Among different causes of cirrhosis ascites patients, serum Cys C and renal artery RI had no significant difference (P>0.05). Serum Cys C and renal artery RI were positively correlated in cirrhosis. Conclusion Serum Cys C can identify subclinical HRS, provide the basis for the early prevention and treatment of HRS.

Subclinical hepatorenal syndrome; Serum Cys C; Cirrhosis; Hemodynam of renal

張利利，主治醫(yī)師，研究方向：肝臟病學(xué)。E-mail：1024663598@qq.com

李莉，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：消化道疾病。 E-mail：zhangLL0059@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.01.008

R575.2

A

1006-5709(2017)01-0025-04

2016-06-27