瑞舒伐他汀對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者Legumain蛋白表達(dá)的影響△

陳少源，陳 菲，黃鳳琴，邱小燕，吳振垣，方紅城

（深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東深圳518052）

瑞舒伐他汀對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者Legumain蛋白表達(dá)的影響△

陳少源，陳 菲，黃鳳琴，邱小燕，吳振垣，方紅城

（深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東深圳518052）

目的通過不同劑量瑞舒伐他汀治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者前、后血清Legumain濃度的變化，探討強(qiáng)化他汀類藥物治療對(duì)Legumain蛋白與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響。方法用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法測(cè)定120例ACS患者使用不同劑量瑞舒伐他汀治療前、后外周靜脈血清Legumain濃度，其中常規(guī)治療組40例，強(qiáng)化治療A組40例，強(qiáng)化治療B組40例。結(jié)果（1）三組患者血清Legumain濃度在不同劑量瑞舒伐他汀治療4周過程中均呈逐步下降趨勢(shì)（P<0.05）；（2）治療4周時(shí)，強(qiáng)化治療B組血清Legumain濃度與常規(guī)治療組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；（3）強(qiáng)化治療B組與常規(guī)治療組左心室功能和校正心肌梗死溶栓試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）計(jì)幀數(shù)（CTFC）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；（4）治療4周時(shí)，強(qiáng)化治療B組與強(qiáng)化治療A組、強(qiáng)化治療A組與常規(guī)治療組間Legumain濃度和其他臨床結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；（5）第4周時(shí)，3組間的藥物不良反應(yīng)和主要不良心血管事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論Legumain有望作為監(jiān)測(cè)和評(píng)估ACS患者的指標(biāo)；強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療可降低血清Legumain濃度，改善患者左心室功能和校正TIMI計(jì)幀數(shù)，同時(shí)，其不良反應(yīng)無增加。

冠狀動(dòng)脈疾??；Legumain；瑞舒伐他?。谎装Y反應(yīng)

目前，心血管疾病仍是全球最主要的死亡原因之一，約占總死亡的四分之一；我國(guó)每年死于心血管疾病的患者超過了350萬。急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一。70%ACS患者發(fā)病是由于免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、斑塊不穩(wěn)定所致［1-2］。Legumain是近年發(fā)現(xiàn)的一類新型半胱氨酸蛋白酶，它作為一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，在特定條件下表達(dá)并通過組織蛋白酶L（cathepsin L，Cat L）等途徑影響細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，從而影響粥樣硬化的進(jìn)展和穩(wěn)定性［3］；部分研究提示不穩(wěn)定斑塊中Legumain濃度升高［4］。瑞舒伐他汀是目前最強(qiáng)效的口服調(diào)脂藥物。HOPE3試驗(yàn)提示，對(duì)既往無心血管疾病的中危人群使用瑞舒伐他汀可顯著降低其的心血管終點(diǎn)事件［5］。Dohi和Hong等［6-7］的試驗(yàn)也提示，他汀類藥物在ACS患者中具有抗炎作用，有一定的穩(wěn)定斑塊的功能，可改善ACS患者的預(yù)后。瑞舒伐他汀對(duì)ACS患者血清Legumain的影響如何？是否通過該途徑對(duì)斑塊的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響？目前國(guó)內(nèi)、外未見相關(guān)報(bào)道。本文試圖初步探討瑞舒伐他汀治療對(duì)ACS患者血清Legumain濃度的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2015年12月在深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的ACS患者，符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)、知情同意、適合并行冠狀動(dòng)脈介入治療共120例。入選患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組40例、強(qiáng)化治療A組40例、強(qiáng)化治療B組40例。常規(guī)組予瑞舒伐他汀鈣（可定，阿斯利康公司）10 mg/d長(zhǎng)期服用；強(qiáng)化A組在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療前瑞舒伐他汀鈣20 mg頓服1次，后改為10 mg/d長(zhǎng)期服用；強(qiáng)化B組為PCI治療前瑞舒伐他汀鈣20 mg頓服，隨后繼續(xù)20 mg/d長(zhǎng)期服用。同時(shí)根據(jù)病情給予阿司匹林、氯吡格雷、伊諾肝素、硝酸酯、β受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等；合并原發(fā)性高血壓（高血壓）、糖尿病的患者均給予相應(yīng)藥物治療。所有入選的患者隨訪4周。服藥期間如出現(xiàn)以下任一項(xiàng)或多項(xiàng)，停藥觀察或減量：肌痛、肌炎或肌病，同時(shí)肌酸激酶高于正常參考值3倍；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于正常參考值2倍；出現(xiàn)大量蛋白尿、血肌酐明顯上升等嚴(yán)重不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：入選者除外他汀類藥物使用有禁忌證、肌酐清除率<30 mL/min、嚴(yán)重肝功能不全、感染、4周內(nèi)創(chuàng)傷或手術(shù)史、惡性腫瘤、全身免疫性疾病以及應(yīng)用類固醇、消炎鎮(zhèn)痛藥、免疫抑制劑等藥物。

1.2 標(biāo)本的收集及處理

Legumain：入院即刻（使用藥物前）、1周時(shí)、4周時(shí)于左肘靜脈采血10 mL置于依地酸二鈉（ENTA-2Na）抗凝管；即刻以3 000 r/min的速度離心20 min，留取上清液3 mL于離心管，保存在-70℃冰箱中待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法測(cè)定Legumain和組織蛋白酶（cathepsin-L，Cat L）（單位：μg/L），試劑盒Human Legumain ELISA Kit和Cat L ELISA Kit分別由美國(guó)RayBiotech和Bender MedSystems公司提供。血清生化檢測(cè)：入院即刻采左肘靜脈血測(cè)定C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）?？崭?2 h采左肘靜脈血，檢測(cè)低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖。

1.3 冠狀動(dòng)脈造影和介入治療

所有入選患者簽署知情同意書后進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影；由2位心內(nèi)科醫(yī)師閱讀評(píng)定。冠狀動(dòng)脈造影確認(rèn)罪犯血管后行介入治療，術(shù)中只干預(yù)罪犯血管。患者術(shù)中使用普通肝素100 U/kg，手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)追加普通肝素1 000 U/h。計(jì)算心肌梗死溶栓試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)和校正TIMI計(jì)幀數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC）。TIMI血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：（1）TIMI 0級(jí)為閉塞血管遠(yuǎn)端無血流；（2）TIMI 1級(jí)為造影劑部分通過，冠狀動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端未能完全充盈；（3）TIMI 2級(jí)為冠狀動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端可完全充盈，但顯影緩慢，造影劑消除緩慢，多于3個(gè)心動(dòng)周期；（4）TIMI 3級(jí)為冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端血管造影劑可完全快速充盈和消除，同正常冠狀動(dòng)脈血流。CTFC評(píng)定方法：計(jì)幀體位為前降支和回旋支（通常選取左/右前斜）+頭位的投照體位，右冠狀動(dòng)脈取左前斜+頭位。由2位醫(yī)師獨(dú)立計(jì)幀、然后取均值，回放速度為25幀/s，記錄第一幀和最末幀間的總幀數(shù)。按造影劑完全接觸到冠狀動(dòng)脈起始部血管壁的兩側(cè)并開始前向運(yùn)動(dòng)作為計(jì)數(shù)的第一幀，以造影劑進(jìn)入遠(yuǎn)端分支血管特定的解剖標(biāo)志顯影作為計(jì)數(shù)的最末幀：前降支選取遠(yuǎn)端“八字胡”或“干草叉”的分叉處；前降支計(jì)幀幀數(shù)除以1.7為CTFC?；匦нx取鈍緣支最遠(yuǎn)端分叉處。右冠狀動(dòng)脈選取左心室后側(cè)支的第一個(gè)分支。CTFC<27幀為正常血流；CTFC≥27幀為慢血流［8］。

1.4 超聲心動(dòng)圖檢查方法

入院和術(shù)后1周采用超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic dimension，LVESD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），LVEF使用Simpson法在心尖四腔心切面進(jìn)行測(cè)量。

1.5 住院期間主要不良心血管事件

住院期間主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）包括再發(fā)心絞痛、靶血管重建、非致死性心肌梗死、任何原因的死亡。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 3組的基本資料、生化指標(biāo)比較

3組的基本資料、生化指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1和表2。

表1 3組間計(jì)量基本臨床資料比較 ［n=40，±s］

表1 3組間計(jì)量基本臨床資料比較 ［n=40，±s］

項(xiàng)目年齡（歲）LDL-C（mmol/L）梗死相關(guān)血管直徑（mm）梗死相關(guān)血管長(zhǎng)度（mm）LVEF（%）CRP(mg/L)常規(guī)治療組58.35±9.79 3.47±0.48 3.06±0.46 23.15±6.91 42.76±10.33 12.34±3.15強(qiáng)化治療A組56.70±9.62 3.37±0.58 2.98±0.45 23.50±6.32 40.21±9.26 12.27±2.94強(qiáng)化治療B組57.67±10.43 3.54±0.47 2.91±0.50 21.92±6.94 41.48±9.79 13.03±2.34 P值0.750 0.285 0.821 0.775 0.532 0.384

表2 3組間計(jì)數(shù)基本臨床資料比較 ［n=40，n］

2.2 3組血清Legumain和組織蛋白酶L濃度比較

3組間血清Legumain和CatL濃度比較，詳見表3。

表3 3組間血清Legumain和Cat L濃度比較［n=40,μg/L,±s］

表3 3組間血清Legumain和Cat L濃度比較［n=40,μg/L,±s］

注：*常規(guī)治療組與強(qiáng)化治療B組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；常規(guī)治療組與強(qiáng)化治療A組、強(qiáng)化治療A組與強(qiáng)化治療B組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

項(xiàng)目Legumain入院即刻1周4周P值Cat L入院即刻1周4周P值常規(guī)治療組 強(qiáng)化治療A組 強(qiáng)化治療B組P值16.78±2.03 13.22±1.66 7.31±1.23 <0.001 17.46±1.82 12.01±1.79 6.75±1.15 <0.001 17.67±1.71 11.23±1.84 5.01±1.32 <0.001 0.725 0.124 0.031*6.55±0.92 4.42±0.68 2.82±0.47 <0.001 5.98±0.89 4.37±0.75 2.51±0.48 <0.001 6.24±0.95 3.57±0.56 1.93±0.40 <0.001 0.538 0.283 0.039*

2.3 3組經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后各項(xiàng)臨床結(jié)果比較

常規(guī)治療組、強(qiáng)化治療A組、強(qiáng)化治療B組TIMI血流1～2級(jí)與3級(jí)的患者比例為5：35 vs. 2：38 vs.3：37，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.437）。3組PCI治療后CTFC及LVEF比較，詳見表4。

表43 組PCI治療后CTFC及LVEF比較比較［n=40，±s］

表43 組PCI治療后CTFC及LVEF比較比較［n=40，±s］

注：*常規(guī)治療組與強(qiáng)化治療B組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；常規(guī)治療組與強(qiáng)化治療A組、強(qiáng)化治療A組與強(qiáng)化治療B組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

項(xiàng)目CTFC（幀/s）LVEF（%）P值0.015*0.037*常規(guī)治療組26.92±5.07 46.87±8.45強(qiáng)化治療A組24.80±4.48 50.02±9.22強(qiáng)化治療B組23.28±4.92 54.74±8.81

2.4 3組藥物不良反應(yīng)和主要不良心血管事件發(fā)生率比較

3組藥物不良反應(yīng)和主要不良心血管事件發(fā)生率比較，詳見表5。

表5 3組藥物不良反應(yīng)和MACE發(fā)生率比較

3 討論

Legumain蛋白又稱豆莢蛋白，1993年最先在豇豆種子和刀豆中分離純化得到。人類Legumain基因定位于染色體14q32.1，成熟的Legumain分子量為31 kD。Legumain在哺乳類動(dòng)物具有抗凋亡作用，在炎癥反應(yīng)過程中起到抗原遞呈作用；具有誘導(dǎo)單核細(xì)胞遷移的能力。正常條件下，Legumain在人類僅低水平表達(dá)，在pH 3～6的酸性環(huán)境被活化，pH>6時(shí)則變得不穩(wěn)定［3，9］。目前研究提示，Legumain在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定區(qū)域中活性明顯升高，壞死為主的斑塊內(nèi)表達(dá)高于纖維性斑塊［4］。Legumain可激活Cat L等炎癥介質(zhì)，活性的Cat L在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)高表達(dá)，它參與了降解細(xì)胞外基質(zhì)，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能［10］。而他汀類藥物是治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病的重要藥物；臨床試驗(yàn)顯示，如果斑塊逆轉(zhuǎn)則臨床心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)下降，故2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）指南推薦心血管動(dòng)脈粥樣硬化疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估屬于高危的患者使用強(qiáng)化他汀類藥物（如瑞舒伐他?。┲委?。他汀類藥物具有多效性，除降脂外還參與多種炎癥因子、炎癥通路的免疫過程，應(yīng)用血管內(nèi)超聲評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈斑塊變化的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀強(qiáng)化治療可以顯著延緩甚至逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈斑塊作用，與其全面調(diào)節(jié)血脂和抗炎相關(guān)［11-12］。

本研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者靜脈血清Legumain、Cat L濃度明顯升高，與有限的文獻(xiàn)報(bào)道一致［13-14］；治療后Legumain濃度逐步下降；提示Legumain可能通過免疫機(jī)制調(diào)節(jié)斑塊的穩(wěn)定性，可考慮作為急性時(shí)相的參考指標(biāo)。瑞舒伐他汀在治療過程中，強(qiáng)化治療B組血清Legumain濃度下降較常規(guī)治療組更為明顯，在4周時(shí)兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示瑞舒伐他汀治療對(duì)Legumain產(chǎn)生影響，其對(duì)斑塊穩(wěn)定性的影響可能部分通過該途徑產(chǎn)生。術(shù)前3組間左心室功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；PCI治療后3組間心功能總體均有不同程度提高，強(qiáng)化治療B組相對(duì)常規(guī)組改善了左心室功能和CTFC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示瑞舒伐他汀和Legumain可能參與了ACS患者心臟重構(gòu)的慢性過程。而3組TIMI血流分級(jí)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能與視覺評(píng)估未能區(qū)分細(xì)致化差別有關(guān)，提示我們?cè)谝院笱芯坑^察中應(yīng)以CTFC評(píng)估更為準(zhǔn)確。在4周時(shí)，3組死亡、心肌梗死、心絞痛、靶血管重建等事件比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有待延長(zhǎng)觀察時(shí)間以明確。強(qiáng)化治療A組與常規(guī)治療組、強(qiáng)化治療A組與強(qiáng)化治療B組間血清Legumain濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能與強(qiáng)化治療A組處于中間劑量有關(guān)，增加病例數(shù)或延遲觀察時(shí)間是否有陽性結(jié)果尚待進(jìn)一步研究評(píng)估。瑞舒伐他汀20 mg強(qiáng)化治療后3組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），顯示了強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療的安全性。

Cat L受Legumain激活后表達(dá)顯著，從而對(duì)巨噬細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生密切相關(guān)的作用。Cat L基因敲除的小鼠出現(xiàn)了斑塊縮小和巨噬淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)減輕；同時(shí)減少了彈性、膠原蛋白的降解［3］。本研究發(fā)現(xiàn)，血清Cat L濃度在ACS患者中與Legumain濃度呈同步變化趨勢(shì)，提示Cat L參與了斑塊的不穩(wěn)定過程，與目前相關(guān)文獻(xiàn)一致［15］，也進(jìn)一步支持Legumain通過Cat L途徑參與了冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生、發(fā)展［4］。

綜上所述，Legumain可能通過炎癥免疫反應(yīng)影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，有望作為監(jiān)測(cè)和評(píng)估ACS患者的指標(biāo)。ACS患者強(qiáng)化瑞舒伐他汀20 mg/d治療1個(gè)月可進(jìn)一步降低血清Legumain濃度，改善患者CTFC及左心室功能，而同時(shí)不良反應(yīng)無增加。本研究尚存在隨訪時(shí)間偏短、例數(shù)偏少的不足之處；且Legumain與相關(guān)炎癥通路具體關(guān)系如何，尚待進(jìn)一步分子生物學(xué)研究明確。

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Effect of rosuvastatin on the expression of Legumain-protein in patients with acute coronary syndrome

CHEN Shao-yuan，CHEN Fei，HUANG Feng-qin，QIU Xiao-yan，WU Zhen-yuan，F(xiàn)ANG Hong-cheng
（Shenzhen Nanshan District People′s Hospital，Shenzhen，Guangdong 518052，China）

ObjectivesTo probe the impact of rosuvastatin therapy and its relationship with Legumain protein and coronary atherosclerotic plaques by detecting the changes of serum concentration of Legumain-protein in patients with acute coronary syndrome（ACS）after treatment with different doses of rosuvastatin.MethodsForty ACS patients of conventional therapy group，40 ACS patients of intensive treatment A group and 40 ACS patients of intensive treatment B group was included.Blood of patients was aspirated from peripheral veins.Enzyme linked immunosorbent assay（ELISA）wasusedtoassayserumconcentrationsofLegumainbeforeandaftertreatment.Results（1）Serumconcentrations of Legumain of the three groups after 4 weeks of different doses rosuvastatin treatment showed a gradual downward trend（P<0.05）；（2）After 4 weeks′treatment，there was a significant difference in serum concentration of Legumain between intensive treatment B group and conventional therapy group（P<0.05）；（3）There were statistical significances of left ventricular function and calibration thrombolysis myocardial infarction（TIMI）frame count（CTFC）between intensive treatment B group and conventional therapy group（P<0.05）；（4）Serum concentrations of Legumain and clinical outcomes had no statistical differences comparing intensive treatment B group and intensive treatment A group as well as intensive treatment A group and conventional therapy group at the fourth week（P>0.05）；（5）Adverse drug reactions and major adverse cardiovascular events among the three groups had no statistical differences at the fourth week（P>0.05）.ConclusionsSerum concentration of Legumain may be used as an monitoring and assessing indicator for ACS patients；intensive rosuvastatin therapy can decrease serum concentration of Legumain，improve left ventricular function and TIMI CTFC without increasing adverse reactions.

coronary artery disease；Legumain；rosuvastatin；inflammation

R541.4

：A

：1007-9688（2017）01-0027-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.01.07

2016-05-05）

深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：201202174）。

陳少源（1979-），男，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)楣跔顒?dòng)脈炎癥免疫、冠狀動(dòng)脈介入治療。

方紅城，E-mail：1905872615@qq.com