利拉魯肽聯(lián)合胰島素和格列吡嗪治療亞甲減合并2型糖尿病老年患者的臨床研究

楊穎博，田小燕，黃一茜，李劍，李輝（.保定市第一中心醫(yī)院老年病二科，河北保定07000；.保定市第一中心醫(yī)院體檢科，河北保定07000；.保定市第一醫(yī)院普外科，河北保定07000；.河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北保定07000）

利拉魯肽聯(lián)合胰島素和格列吡嗪治療亞甲減合并2型糖尿病老年患者的臨床研究

楊穎博1＊，田小燕1，黃一茜2，李劍3，李輝4（1.保定市第一中心醫(yī)院老年病二科，河北保定071000；2.保定市第一中心醫(yī)院體檢科，河北保定071000；3.保定市第一醫(yī)院普外科，河北保定071000；4.河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北保定071000）

目的：觀察利拉魯肽聯(lián)合胰島素和格列吡嗪治療亞臨床性甲狀腺功能減退癥（以下簡稱“亞甲減”）合并2型糖尿病的老年患者的效果及安全性。方法：選取2013年12月－2015年12月我院收治的亞甲減合并2型糖尿病老年患者82例，按照隨機數(shù)字表法分為試驗組（40例）和對照組（42例）。對照組患者給予胰島素注射液+格列吡嗪片；試驗組患者在此基礎(chǔ)上給予利拉魯肽注射液0.6 mg，sc，qd。兩組患者均連續(xù)治療12周。觀察兩組患者治療前后的血糖[空腹血糖、餐后1 h和2 h血糖、日間血糖平均絕對差（MODD）、平均血糖波動幅度（MAGE）]、糖化血紅蛋白、體質(zhì)量、總膽固醇、血壓（收縮壓、舒張壓）、促甲狀腺激素（TSH）和胰島B細胞功能指數(shù)（HOMA-B）水平，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：對照組患者脫落4例，試驗組無脫落病例。治療前，兩組患者血糖、糖化血紅蛋白、體質(zhì)量、總膽固醇、血壓、TSH和HOMA-B等水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患者的體質(zhì)量和總膽固醇水平均明顯降低，且明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者血糖、糖化血紅蛋白、血壓和TSH水平均明顯降低，HOMA-B水平明顯升高，且試驗組明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。試驗組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率（12.5%）與對照組（19.0%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：利拉魯肽聯(lián)合胰島素和格列吡嗪治療亞甲減合并2型糖尿病的老年患者，可有效降糖并穩(wěn)定機體血糖水平，控制體質(zhì)量增加，改善胰島B細胞功能，且安全性較好。

利拉魯肽；亞臨床性甲狀腺功能減退癥；2型糖尿??；血糖；胰島B細胞功能

亞臨床性甲狀腺功能減退癥（以下簡稱“亞甲減”）是多種原因引起的甲狀腺激素合成、分泌或生物效應(yīng)不足所致的一組內(nèi)分泌疾病，無臨床表現(xiàn)，但血清促甲狀腺激素（TSH）明顯升高，刺激并增加甲狀腺增生、腫大和代償性甲狀腺激素釋放，促使甲狀腺激素處于正常水平[1]。2型糖尿病是一種常見的代謝性疾病，多發(fā)于35～40歲人群，表現(xiàn)為體內(nèi)胰島素缺乏。隨著2型糖尿病在老年人群中發(fā)病率增長，其已成為嚴重影響老年人身心健康的疾病[2]。老年患者亞甲減導(dǎo)致的甲狀腺功能異常會促進糖尿病癥狀以及并發(fā)癥的進展，故對亞甲減合并2型糖尿病老年患者進行積極診治十分重要[3]。利拉魯肽是一種人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，常用于治療糖尿病。本研究觀察了利拉魯肽聯(lián)合胰島素和格列吡嗪治療亞甲減合并2型糖尿病的老年患者的有效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》中2型糖尿病診斷標準[4]者；（2）符合亞甲減診斷標準者，TSH＞4.0 mIU/L，血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）為3.10～6.80 pmol/L，血清游離甲狀腺素（FT4）為12～22 pmol/L；（3）糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7.0%；（4）年齡≥65歲。

排除標準：（1）糖尿病急性并發(fā)癥以及其他應(yīng)激情況者；（2）肝腎功能嚴重損害者；（3）合并甲狀腺疾病、心腦血管疾病、胃腸道疾病或惡性腫瘤者。

脫落標準：（1）退出本研究者；（2）服用影響本研究結(jié)果的藥物者。

1.2 研究對象

選取2013年12月－2015年12月我院收治的亞甲減合并2型糖尿病老年患者82例。按照隨機數(shù)字表法分為試驗組（40例）和對照組（42例）。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者給予胰島素注射液（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H10890001，規(guī)格：10 mL‥400 U）0.2 U/kg，iv（晚餐前，根據(jù)患者空腹血糖，每3～5天調(diào)整劑量1次）+格列吡嗪片（輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20054471，規(guī)格：5 mg）2.5 mg，po（餐前0.5 h，根據(jù)患者血糖調(diào)整劑量，每次增減劑量控制在2.5～5.0 mg，日劑量≤20.0 mg），qd；試驗組患者在此基礎(chǔ)上給予利拉魯肽注射液（丹麥Novo Nordisk A/S，注冊證號：S20110020，規(guī)格：3 mL∶18 mg）0.6 mg，sc，qd（治療1周后無惡心、腹痛等情況，可增至1.2 mg/d）。兩組患者均連續(xù)治療12周。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

組別試驗組對照組t/χ2n 40 42性別（男/女），例19/21 22/200.051年齡，歲65.43±2.82 65.30±2.11 0.230體質(zhì)量指數(shù)，kg/m225.00±0.90 24.00±3.601.702

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患者治療前后的血糖[空腹血糖、餐后1 h和2 h血糖、日間血糖平均絕對差（MODD）、平均血糖波動幅度（MAGE）]和HbA1c水平。（2）觀察兩組患者治療前后的體質(zhì)量、總膽固醇、血壓（收縮壓、舒張壓）、TSH和胰島B細胞功能指數(shù)（HOMA-B）水平。（3）比較兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況

對照組患者脫落4例，試驗組無脫落病例，總體脫落率4.88%。最終納入統(tǒng)計的合格患者數(shù)為78例，其中試驗組40例，對照組38例。

2.2 兩組患者治療前后血糖及HbA1c水平比較

治療前，兩組患者血糖（空腹血糖、餐后1 h和2 h血糖、MODD、MAGE）和HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述指標水平均明顯降低，且試驗組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者治療前后相關(guān)指標水平比較

表2 兩組患者治療前后血糖和HbA1c水平比較（±s）Tab 2 Comparison of blood glucose and HbA1c levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后血糖和HbA1c水平比較（±s）Tab 2 Comparison of blood glucose and HbA1c levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別試驗組血糖，mmol/L n HbA1c，%6.98±1.75 5.19±1.04＊#6.96±1.77 6.21±1.10＊40對照組38時期治療前治療后治療前治療后空腹血糖8.18±2.217.08±1.62＊#8.16±2.237.73±1.58＊餐后1 h血糖16.55±3.1610.13±2.32＊#16.52±3.1813.71±2.28＊餐后2 h血糖16.71±3.2810.29±2.63＊#16.69±3.3113.83±2.65＊MODD 1.28±0.44 0.43±0.29＊#1.31±0.42 0.98±0.36＊MAGE3.89±0.58 1.53±0.46＊#3.93±0.56 1.78±0.63＊

治療前，兩組患者的體質(zhì)量、總膽固醇、血壓（收縮壓、舒張壓）、TSH和HOMA-B水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患者的體質(zhì)量和總膽固醇水平均明顯降低，且明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者血壓（收縮壓、舒張壓）和TSH水平均明顯降低，HOMA-B水平明顯升高，且試驗組明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3（1 mmHg＝0.133 kPa）。

表3 兩組患者治療前后相關(guān)指標水平比較（±s）Tab 3 Comparison of related indexes levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后相關(guān)指標水平比較（±s）Tab 3 Comparison of related indexes levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別試驗組40 n對照組HOMA-B，cp 3.64±0.78 4.82±0.87＊#3.62±0.71 4.21±0.78＊38時期治療前治療后治療前治療后體質(zhì)量，kg 71.00±12.00 67.00±10.00＊#74.00±13.00 76.00±11.01總膽固醇，mmol/L5.47±1.175.01±1.09＊#5.56±1.195.51±1.11收縮壓，mmHg 153.00±8.00 110.12±12.00＊#155.00±8.00 120.12±14.00＊舒張壓，mmHg 92.00±12.00 71.00±10.00＊#96.00±12.00 79.00±11.00＊TSH，mIU/L 4.56±5.89 3.12±1.34＊#4.43±5.97 4.01±2.43＊

2.4 不良反應(yīng)

試驗組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率（12.5%）與對照組（19.0%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

3 討論

2型糖尿病是一種常見的危及中老年人群健康的代謝性疾病。近年來，2型糖尿病的發(fā)病率呈上升趨勢，老年群體的發(fā)病率為中青年群體的3倍，糖尿病及其血管并發(fā)癥嚴重影響老年群體的健康[4]。亞甲減為甲狀腺激素合成或釋放障礙，抑制了對TSH的反饋，引起TSH升高并使甲狀腺激素水平正常的一種病理狀態(tài)。亞甲減患者甲狀腺腺體功能減退，使胰島素的降解速度減慢、敏感性增加，致腸道吸收葡萄糖的速度減慢而出現(xiàn)糖耐量曲線和血糖減少。相關(guān)研究顯示，亞甲減是加速動脈粥樣硬化和糖尿病進展的一項疾病因素[5-6]。老年亞甲減患者常因無明顯的臨床癥狀或癥狀缺乏相關(guān)特異性被歸因于高齡等，診斷過程若不進行甲狀腺功能檢查，常導(dǎo)致對老年亞甲減的漏診或誤診[7-8]。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of the occurrence of ADR between 2 groups[case（%%）]

利拉魯肽是一種GLP-1類似物，用于糖尿病的治療，單用或聯(lián)用降糖藥物均能有效控制患者機體血糖，改善HbA1c和餐后血糖水平[9]。利拉魯肽對胃排空的輕度延遲可能影響同時口服的其他藥物吸收，但并未發(fā)現(xiàn)藥物的吸收出現(xiàn)與臨床相關(guān)的延遲，能有效降低患者空腹血糖[10]。利拉魯肽聯(lián)用胰島素的報道較少，臨床實踐中已存在胰島素聯(lián)合磺脲類藥物治療2型糖尿病的給藥方案[11]，但易導(dǎo)致患者體質(zhì)量明顯增加，且極易出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象，造成血糖波動增大等[12]。

本研究結(jié)果顯示，在胰島素聯(lián)合降糖藥物治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，兩組患者空腹血糖、餐后1 h和2 h血糖均明顯下降，且體質(zhì)量明顯減輕，提示聯(lián)用利拉魯肽可有效控制患者血糖水平，并可避免大劑量胰島素所致的體質(zhì)量增加。本研究結(jié)果還顯示，試驗組患者TSH、MODD和MAGE均明顯降低，甲狀腺功能趨于正常水平，血糖波動明顯減少。研究表明，利拉魯肽可有效改善機體胰島B細胞的功能[13]。本研究結(jié)果也顯示，試驗組患者的HOMA-B均明顯高于治療前及對照組同期；試驗組患者的血壓明顯低于對照組，可見利拉魯肽對血壓的控制有一定作用。安全性方面，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示加用利拉魯肽并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合胰島素和格列吡嗪治療亞甲減合并2型糖尿病的老年患者，可有效降糖并穩(wěn)定機體血糖水平，控制體質(zhì)量增加，改善胰島B細胞功能，且安全性較好。然而本研究的樣本量較小，同時并未對患者長期跟蹤隨訪調(diào)查，故結(jié)果仍需大樣本、高質(zhì)量的隨機對照研究加以證實。

[1]張冬磊，楊寧.二甲雙胍治療2型糖尿病與亞臨床甲狀腺功能減退癥關(guān)系的研究[J].中國糖尿病雜志，2015，23（3）：248-250.

[2]牛顏麗，吳國富，袁靖.胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者加用利拉魯肽的臨床療效研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2014，17（1）：56-60.

[3]Katsiki N，Christou GA，Kiortsis DN.Editorial：liraglutide and cardiometabolic effects：more than just another antiobesity drug[J].Curr Vasc Pharmacol，2016，14（1）：76-79.

[4]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南：2013年版[J].中華糖尿病雜志，2014，6（7）：447-498.

[5]楊芬.甲狀腺功能減退合并2型糖尿病患者的臨床研究[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志，2015，2（1）：95-96.

[6]楊曙暉，謝培文，沈閑茹，等.老年2型糖尿病伴亞臨床甲減患者代謝綜合征的情況[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（13）：2725-2727.

[7]王新，郭靜華.甲狀腺素對老年亞臨床甲狀腺功能減退患者血脂、血糖、血尿酸水平的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2014，34（3）：637-639.

[8]張潔，趙媛媛，周慧敏，等.利拉魯肽對血糖控制不佳的2型糖尿病患者胰島B細胞功能及血糖波動的影響[J].中國糖尿病雜志，2015，23（6）：527-529.

[9]李俐，夏世勤.老年2型糖尿病合并甲狀腺功能減退5例臨床分析[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（1）：177-178.

[10]洪畋，趙湜，毛紅，等.2型糖尿病合并亞臨床甲減對糖尿病足發(fā)生的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（18）：3909-3911.

[11]高谷，夏斯桂，郁新迪，等.2型糖尿病合并甲狀腺功能異常的臨床分析[J].中國糖尿病雜志，2014，22（6）：507-510.

[12]Wasniewska M，Aversa T，Salerno M，et al.Five-year prospective evaluation of thyroid function in girls with subclinical mild hypothyroidism of different etiology[J].Eur J Endocrinol，2015，173（6）：801-808.

[13]王蓓蓓，陳新焰，張杉杉，等.2型糖尿病患者TSH水平與頸動脈粥樣硬化的相關(guān)性分析[J].中國生化藥物雜志，2014，34（8）：120-123.

（編輯：陶婷婷）

Clinical Study of Liraglutide Combined with Insulin and Glipizide in the Treatment of Subclinical Hypothyroidism Complicated with Type 2 Diabetes in the Elderly Patients

YANG Yingbo1，TIAN Xiaoyan1，HUANG Yiqian2，LI Jian3，LI Hui4（1.Dept.Two of Geriatrics，Baoding First Central Hospital，Hebei Baoding 071000，China；2.Dept.of Physical Examination，Baoding First Central Hospital，Hebei Baoding 071000，China；3.Dept.of General Surgery，Baoding First Hospital，Hebei Baoding 071000，China；4.Dept.of Neurology，the Affiliated Hospital of Hebei University，Hebei Baoding 071000，China）

OBJECTIVE：To observe the effectiveness and safety of liraglutide combined with insulin and glipizide in the treatment of subclinical hypothyroidism（SCH）complicated with type 2 diabetes in the elderly patients.METHODS：Totally 82 elderly patients with SCH complicated with type 2 diabetes were selected from our hospital during Dec.2013-Dec.2015，and then divided into trial group（40 cases）and control group（42 cases）according to random number table.Control group was given Insulin injection+Glipizide tablets.Trial group was additionally given Liraglutide injection 0.6 mg，sc，qd，on the basis of control group.Treatment courses of 2 groups lasted for 12 weeks.The levels of blood glucose[fasting glucose，postprandial 1 h and 2 h glucose，mean of daily differences（MODD），mean amplitude of glycemic excursions（MAGE）]，glycosylated hemoglobin，body weight，total cholesterol，blood pressure[systolic blood pressure（SBP），diastolic blood pressure（DBP）]，thyroid stimulating hormone（TSH）and homeostasis model assessment（HOMA-B）were observed in 2 groups before and after treatment.The occurrence of ADR was recorded.RESULTS：Totally 4 patients of control group withdrew from the study，and no one withdrew from the study in trial group.Before treatment，there was no statistical significance in the levels of blood glucose，glycosylated hemoglobin，body weight，total cholesterol，blood pressure，TSH and HOMA-B（P＞0.05）.After treatment，body weight and total cholesterol level of trial groups were significantly decreased and lower than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.The levels of blood glucose，glycosylated hemoglobin，blood pressure（SBP，DBP）and TSH in 2 groups were decreased significantly，while HOMA-B levels were increased significantly，and trial group was significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between trial group（12.5%）and control group（19.0%）（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Liraglutide combined with insulin and glipizide for elderly patients with SCH complicated with type 2 diabetes can effectively reduce blood glucose level，keep blood glucose stable，control the increase of body weight and improve islet B cell function with good safety.

Liraglutide；Subclinical hypothyroidism；Type 2 diabetes；Blood glucose；Islet B cell function

R581.2；R587.1

A文章編號1001-0408（2017）14-1958-04

2016-06-06

2017-03-14）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：內(nèi)分泌疾病、老年病。電話：0312-5976500。E-mail：wsmssdzsw@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.24