美羅培南聯(lián)合萬古霉素鞘內(nèi)注射治療開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的臨床觀察

鄭一，王楠（民航總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京100123）

美羅培南聯(lián)合萬古霉素鞘內(nèi)注射治療開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的臨床觀察

鄭一＊，王楠（民航總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京100123）

目的：觀察美羅培南聯(lián)合萬古霉素鞘內(nèi)注射治療開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的臨床療效及安全性。方法：采用回顧性分析方法，選擇我院2014年5月－2016年6月開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者46例，按照治療方法分為對(duì)照組（20例）和觀察組（26例）。對(duì)照組患者給予注射用鹽酸萬古霉素1.0 g，ivgtt，bid+注射用美羅培南2.0 g，ivgtt，tid；觀察組患者行腰大池置管引流釋放腦脊液后，緩慢給予注射用鹽酸萬古霉素20 mg，用0.9%氯化鈉注射液2 mL沖管后，緩慢給予注射用美羅培南20 mg，bid。兩組患者均治療2周。觀察兩組患者腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)情況、臨床療效、治愈時(shí)間及其治療費(fèi)用，并記錄不良反應(yīng)和治療后6個(gè)月的后遺癥發(fā)生情況。結(jié)果：46例患者腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性率為45.7%。觀察組患者痊愈率（92.3%）顯著高于對(duì)照組（65.0%），治愈時(shí)間及其治療費(fèi)用均顯著短/低于對(duì)照組；總不良反應(yīng)發(fā)生率（7.7%）顯著低于對(duì)照組（40.0%），后遺癥發(fā)生率（3.8%）顯著低于對(duì)照組（20.0%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：美羅培南聯(lián)合萬古霉素鞘內(nèi)注射治療開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的療效優(yōu)于靜脈給藥，可顯著縮短治療時(shí)間，降低治療費(fèi)用，且安全性較好。

美羅培南；萬古霉素；鞘內(nèi)注射；顱內(nèi)感染；腦脊液

顱內(nèi)感染是開顱術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可明顯影響患者術(shù)后神經(jīng)功能康復(fù)及預(yù)后，使術(shù)后的病死率和致殘率升高。任曉輝等[1]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染率約為10.5%，細(xì)菌培養(yǎng)陽性率為13.4%，低齡、手術(shù)時(shí)間延長、后顱窩和腦室內(nèi)手術(shù)是術(shù)后顱內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。譚博等[2]的研究顯示，神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染發(fā)生率為2.0%～4.0%，多發(fā)生于術(shù)后3～7 d，常并發(fā)腦水腫、腦積水、腦膨出、顱內(nèi)高壓和切口感染等，并相互影響而加重顱內(nèi)感染[3-4]。目前，開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的治療主要依靠高效、敏感的抗菌藥物（如萬古霉素和美羅培南等），其給藥途徑包括靜脈滴注和鞘內(nèi)注射[1]。由于血腦屏障的存在，靜脈給予抗菌藥物無法在腦組織內(nèi)達(dá)到持久、有效的殺菌濃度，且不良反應(yīng)較多[5]。鞘內(nèi)注射可有效提高腦脊液內(nèi)抗菌藥物濃度，然而其有效性和安全性仍存在一定爭議[6]。鑒于此，本研究觀察了美羅培南聯(lián)合萬古霉素鞘內(nèi)注射治療開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的臨床療效及安全性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）開顱術(shù)后3～7 d；（2）符合《感染病學(xué)》[7]中顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）腦脊液細(xì)菌涂片/培養(yǎng)陽性或腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1×109L－1，糖定量/血糖比值＜0.5或糖定量＜1.9 mmol/L；（3）無腰椎穿刺禁忌證，腰椎穿刺后腦脊液顏色渾濁。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期服用耳、肝、腎毒性藥物者；（2）存在萬古霉素和美羅培南應(yīng)用禁忌證者；（3）合并膿毒癥或其他系統(tǒng)（如呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等）嚴(yán)重感染者；（4）治療過程中轉(zhuǎn)院導(dǎo)致重要信息丟失者。

1.2 研究對(duì)象

采用回顧性分析方法，選擇我院2014年5月－2016年6月開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者46例，按照治療方法分為對(duì)照組（20例）和觀察組（26例）。兩組患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病和術(shù)后感染出現(xiàn)時(shí)間等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between 2 groups

1.3 治療方法

兩組患者開顱術(shù)后均常規(guī)給予頭孢類抗菌藥物預(yù)防感染，確診為顱內(nèi)感染后，對(duì)照組患者給予注射用鹽酸萬古霉素（ELI Lilly Italia S.P.A.，注冊(cè)證號(hào)：H20140174，規(guī)格：500 mg）1.0 g，ivgtt，bid+注射用美羅培南（日本Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.，注冊(cè)證號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20140169，規(guī)格：0.5 g）2.0 g，ivgtt，tid，間斷腰椎穿刺行腦脊液檢查和細(xì)菌培養(yǎng)；觀察組患者行腰大池置管引流釋放腦脊液后，緩慢給予注射用鹽酸萬古霉素20 mg，用0.9%氯化鈉注射液2 mL沖管后，緩慢給予注射用美羅培南20 mg，bid。兩組患者均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察兩組患者腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)情況。（2）觀察兩組患者臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]——痊愈：癥狀、體征消失，腦脊液檢查和病原學(xué)檢查正常；顯效：上述4項(xiàng)指標(biāo)有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：病情有所好轉(zhuǎn)，但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)；無效：治療72 h后病情無改善或惡化。痊愈率＝痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。（3）觀察兩組痊愈患者治愈時(shí)間及其治療費(fèi)用。該治療費(fèi)用為治療期間與治療顱內(nèi)感染有關(guān)的費(fèi)用。（4）記錄兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。（5）觀察兩組患者治療后6個(gè)月的后遺癥發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)分布且方差齊性的采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的采用雙樣本Kolmogorov-Smirnov秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)情況比較

本研究共21例患者腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)呈陽性，細(xì)菌培養(yǎng)陽性率為45.7%。其中，觀察組有5例患者培養(yǎng)出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，3例培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌，3例培養(yǎng)出表皮葡萄球菌，2例培養(yǎng)出肺炎鏈球菌；對(duì)照組有3例患者培養(yǎng)出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，3例培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，2例培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌。藥敏試驗(yàn)均顯示對(duì)美羅培南或萬古霉素敏感。

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者痊愈率（92.3%）顯著高于對(duì)照組（65.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者痊愈率比較Tab 2 Comparison of recovery rate between 2 groups

2.3 兩組患者治愈時(shí)間和治療費(fèi)用比較

觀察組痊愈患者治愈時(shí)間和治療費(fèi)用均顯著短/低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治愈時(shí)間和治療費(fèi)用比較（±s）Tab 3 Comparison of healing time and treatment cost between 2 groups（±s）

表3 兩組患者治愈時(shí)間和治療費(fèi)用比較（±s）Tab 3 Comparison of healing time and treatment cost between 2 groups（±s）

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05

治療費(fèi)用，萬元1.7±0.8＊2.9±1.1組別觀察組對(duì)照組n 24 13治愈時(shí)間，d 9.7±5.2＊24.3±12.4

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組有2例患者出現(xiàn)下肢感覺異常、放射性疼痛等神經(jīng)根刺激癥狀，減緩藥物推注速度，予以甲鈷胺等神經(jīng)營養(yǎng)處理后好轉(zhuǎn)。對(duì)照組有4例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，藥物減量、應(yīng)用止瀉藥后好轉(zhuǎn)；2例患者出現(xiàn)霉菌性口腔炎，局部應(yīng)用氟康唑后好轉(zhuǎn)；1例患者出現(xiàn)皮疹，未予處理自行好轉(zhuǎn)；1例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，藥物減量，給予保肝處理后好轉(zhuǎn)。觀察組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率（7.7%，2/26）顯著低于對(duì)照組（40.0%，8/20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 兩組患者后遺癥發(fā)生情況比較

治療后6個(gè)月的隨訪顯示，觀察組有1例患者出現(xiàn)癲癇；對(duì)照組有2例患者出現(xiàn)癡呆，1例癲癇和1例顱神經(jīng)麻痹。觀察組患者后遺癥發(fā)生率（3.8%，1/26）顯著低于對(duì)照組（20.0%，4/20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

神經(jīng)外科開顱術(shù)由于手術(shù)時(shí)間和術(shù)野暴露時(shí)間均較長，手術(shù)過程破壞了患者的血腦屏障，術(shù)后患者免疫功能及營養(yǎng)狀況較差，患者頭皮、皮膚、副鼻竇細(xì)菌植入和醫(yī)源性因素等原因，術(shù)后3～7 d極易并發(fā)顱內(nèi)感染[9]。周忠清等[10]的研究回顧性分析了991例開顱術(shù)患者的臨床資料，結(jié)果顯示顱內(nèi)感染率為3.7%，腦脊液培養(yǎng)陽性率僅為5.4%；幕上開顱術(shù)后的顱內(nèi)感染率為2.9%，幕下開顱術(shù)后顱內(nèi)感染率為13.5%；非顯微手術(shù)的顱內(nèi)感染率為2.0%，顯微手術(shù)的顱內(nèi)感染率為5.1%；擇期開顱術(shù)的顱內(nèi)感染率為4.0%，急診開顱術(shù)顱內(nèi)感染率為2.7%。顱內(nèi)感染由于腦脊液細(xì)菌含量較低、標(biāo)本采集及送檢不規(guī)范、早期預(yù)防使用抗菌藥物等因素，細(xì)菌培養(yǎng)陽性率較低，故臨床多依賴于經(jīng)驗(yàn)性給予抗菌藥物治療顱內(nèi)感染[11]。本研究結(jié)果顯示，顱內(nèi)感染患者腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性率約為45.7%，與既往研究存在一定的差異，這可能與病例的選擇、樣本量、腦脊液采樣時(shí)機(jī)和反復(fù)多次培養(yǎng)等因素相關(guān)。

顱內(nèi)炎性腦脊液的清除是治療顱內(nèi)感染的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[12]。如何有效治療顱內(nèi)感染，除了要考慮抗菌藥物的抗菌譜和感染病原菌對(duì)藥物的敏感度之外，更重要的是抗菌藥物能否良好地通過血腦屏障。萬古霉素對(duì)革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等具有較高的敏感性，已被廣泛應(yīng)用于顱內(nèi)感染的治療[13]。美羅培南作為一種半合成碳青霉烯類抗菌藥物，抗菌譜較廣，覆蓋臨床上常見的需氧菌和厭氧菌，對(duì)于革蘭氏陰性菌敏感率均在95%以上，且與其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物不易發(fā)生交叉耐藥，其治療顱內(nèi)感染的有效性和安全性亦有相關(guān)研究證實(shí)[14]。腦脊液是一種營養(yǎng)豐富的培養(yǎng)基，一旦出現(xiàn)顱內(nèi)感染，炎癥可通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)迅速擴(kuò)散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。同時(shí)，腦組織存在溝回、顱腦底池等解剖結(jié)構(gòu)導(dǎo)致細(xì)菌積存于表面，并出現(xiàn)較多死腔，若腦組織感染病灶血藥濃度較低，則無法控制顱內(nèi)感染病情的進(jìn)展及炎癥的擴(kuò)散[6]。

本研究通過比較靜脈給藥和鞘內(nèi)注射兩種方式治療顱內(nèi)感染，結(jié)果顯示采用鞘內(nèi)注射的患者痊愈率顯著高于對(duì)照組，治愈時(shí)間、控制感染的治療費(fèi)用顯著短/低于對(duì)照組。這主要由于靜脈給藥不易透過血腦屏障，無法在腦脊液中形成有效的殺菌濃度；而反復(fù)腰椎穿刺或腰大池置管引流可釋放炎性腦脊液、紅細(xì)胞及白細(xì)胞崩解產(chǎn)物、蛛網(wǎng)膜下腔積血等，可預(yù)防腦血管痙攣，降低顱內(nèi)壓，減輕腦組織水腫及蛛網(wǎng)膜下腔粘連，刺激新的腦脊液分泌，通過腦脊液自身置換發(fā)揮稀釋和沖洗炎性病灶的作用[15]；同時(shí)，萬古霉素聯(lián)合美羅培南鞘內(nèi)注射不通過血腦屏障，可經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔直達(dá)感染病灶，可迅速達(dá)到有效殺菌濃度，進(jìn)而有效治療顱內(nèi)感染[16-17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，萬古霉素聯(lián)合美羅培南采用鞘內(nèi)注射的患者的后遺癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。但是，究竟是給藥途徑影響后遺癥的發(fā)生[16]，還是神經(jīng)外科疾病本身所致的后遺癥，其相關(guān)機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。靜脈給藥相比鞘內(nèi)注射療程較長，藥物劑量較大，易影響患者的肝腎功能，誘發(fā)條件性真菌感染，并顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生率[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組僅有2例患者出現(xiàn)相關(guān)

性不良反應(yīng)，對(duì)照組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于觀察組，提示美羅培南聯(lián)合萬古霉素鞘內(nèi)注射安全性較高。綜上所述，美羅培南聯(lián)合萬古霉素鞘內(nèi)注射治療開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的療效優(yōu)于靜脈給藥，可顯著縮短治療時(shí)間，降低治療費(fèi)用，且安全性較好。但是，本研究樣本量較小，證據(jù)等級(jí)仍較低，同時(shí)并未對(duì)所有患者進(jìn)行長期跟蹤隨訪，故尚需大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

[1]任曉輝，張揚(yáng)，高之憲，等.神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的影響因素及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)分析[J].中華神經(jīng)外科雜志，2015，31（10）：992-996.

[2]譚博，劉紹明.神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染危險(xiǎn)因素分析研究[J].中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2015，14（3）：283-285.

[3]Chen K，Wu Y，Wang Q，et al.The methodology and pharmacokinetics study of intraventricular administration of vancomycin in patients with intracranial infections after craniotomy[J].J Crit Care，2015，30（1）：211-218.

[4]陳飛宇，陳光烈，任浩君，等.顱腦外傷患者開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的相關(guān)因素與耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（4）：799-801.

[5]Kim YJ，Moon KS，Kim SK，et al.The difference in diffusion-weighted imaging with apparent diffusion coefficient between spontaneous and postoperative intracranial infection[J].Br J Neurosurg，2014，28（6）：765-770.

[6]阿曉軍，郝學(xué)紅，阮琳，等.微創(chuàng)穿刺治療高血壓腦出血術(shù)后顱內(nèi)感染的高危因素及感染后防治[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23（7）：1560-1561.

[7]賈輔忠，李蘭娟.感染病學(xué)[M].南京：江蘇科技出版社，2010：79-80.

[8]劉曉波，周格知，蔣烽烽，等.開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療療效分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（6）：1342-1344.

[9]鄧若毅，余利民，邵明，等.腰大池置管間斷引流鞘內(nèi)注射抗生素治療胸腰椎術(shù)后腦脊液漏伴顱內(nèi)感染[J].中國脊柱脊髓雜志，2015，25（3）：287-288.

[10]周忠清，鄭今蘭，張勁松，等.開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的診斷與治療[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2005，15（4）：402-404.

[11]Patir R，Mahapatra AK，Banerji AK.Risk factors in postoperative neurosurgical infection：a prospective study[J]. Acta Neurochir（Wien），1992，119（1/2/3/4）：80-84.

[12]Araki T，Emoto M，Yokoyama H，et al.The association of plasma adiponectin level with carotid arterial stiffness [J].Metabolism，2006，55（5）：587-592.

[13]Goldschmidt E，Rasmussen J，Chabot JD，et al.The effect of vancomycin powder on human dural fibroblast culture and its implications for dural repair during spine surgery[J].J Neurosurg Spine，2016，25（5）：665-670.

[14]Blassmann U，Roehr AC，F(xiàn)rey OR，et al.Cerebrospinal fluid penetration of meropenem in neurocritical care patients with proven or suspected ventriculitis：a prospective obser-vational study[J].Crit Care，2016，20（1）：343-355.

[15]林球潤，劉安民，蔡望青.腰穿與腰大池引流結(jié)合鞘內(nèi)注射治療開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的療效比較[J].廣東醫(yī)學(xué)，2011，32（7）：894-895.

[16]包赟，邱炳輝，曾浩，等.萬古霉素靜脈聯(lián)合鞘內(nèi)途徑治療開顱術(shù)后顱內(nèi)感染[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2016，28（2）：169-172.

[17]賈鋒，阮舒，伏林山.鞘內(nèi)注射萬古霉素治療神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染患者的療效觀察[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23（22）：5525-5526.

（編輯：陶婷婷）

Clinical Observation of Intrathecal Injection of Meropenem Combined with Vancomycin in the Treatment of Intracranial Infections after Craniotomy

ZHENG Yi，WANG Nan（ICU，Civil Aviation General Hospital，Beijing 100123，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of intrathecal injection of meropenem combined with vancomycin for intracranial infections after craniotomy.METHODS：In retrospective analysis，46 patients with intracranial infections after craniotomy selected from our hospital during May 2014 to Jun.2016 were divided into control group（20 cases）and observation group（26 cases）according to treatment method.Control group was given Vancomycin hydrochloride for injection 1.0 g，ivgtt，bid+ Meropenem for injection 2.0 g，ivgtt，tid.After cerebrospinal fluid release of lumbar cistern drainage，observation group was given Vancomycin hydrochloride for injection 20 mg slowly，and the given Meropenem for injection 20 mg，bid，after washing tube with 0.9%Sodium chloride injection 2 mL.Both groups

treatment for 2 weeks.Cerebrospinal fluid bacterial culture，clinical efficacy，healing time and treatment cost were observed in 2 groups，and the occurrence of ADR and sequela in 6 months after treatment were recorded.RESULTS：The positive rate of cerebrospinal fluid bacterial culture of 46 patients was 45.7%.The healing rate of observation group（92.3%）was significantly higher than that of control group（65.0%）.Healing time and treatment cost of observation group were significantly shorter or lower than control group；and total incidence of ADR（7.7%）was also significantly lower than control group（40.0%），the incidence of sequelae（3.8%）was significantly lower than control group（20.0%），with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Therapeutic efficacy of intrathecal injection of meropenem combined with vancomycin is superior than intravenous administration for intracranial infections after craniotomy，can significantly shorten the treatment time and reduce treatment cost with good safety.

Meropenem；Vancomycin；Intrathecal injection；Intracranial infections；Cerebrospinal fluid

R619+.3

A文章編號(hào)1001-0408（2017）14-1985-04

2017-01-14

2017-03-27）

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)危重癥。電話：010-85762244。E-mail：zhengyi19750202@aliyun.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.32