應(yīng)用蒙特卡洛模擬法評估伏立康唑臨床給藥方案Δ

羅軼凡，任利翔，孫琦，姜明燕（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽110001；.中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，沈陽110001；.沈陽化工研究院安全評價(jià)中心，沈陽11001）

·臨床藥學(xué)與研究·

應(yīng)用蒙特卡洛模擬法評估伏立康唑臨床給藥方案Δ

羅軼凡1，2＊，任利翔3，孫琦2，姜明燕1#（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽110001；2.中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，沈陽110001；3.沈陽化工研究院安全評價(jià)中心，沈陽110021）

目的：為伏立康唑臨床個(gè)體化用藥提供參考。方法：匯總伏立康唑?qū)熐购桶咨钪榫淖畹鸵志鷿舛龋∕IC）分布情況，以及伏立康唑在不同人群中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，采用水晶球軟件11.1.2.4對同一人群不同給藥方案和不同人群同一給藥方案進(jìn)行蒙特卡洛模擬（MCS），以達(dá)標(biāo)概率（PTA）和累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（CFR）為評價(jià)指標(biāo)。結(jié)果：當(dāng)免疫功能低下兒童的給藥劑量為4、6 mg/kg時(shí)，MIC≤0.125 mg/L即可滿足PTA＞90%；當(dāng)給藥劑量增加至8 mg/kg時(shí)，MIC≤0.25 mg/L才可滿足PTA＞90%。對于應(yīng)用相同給藥方案（4 mg/kg）的不用人群而言，免疫功能低下青少年的MIC≤0.25 mg/L，健康成年人、造血干細(xì)胞移植患者、免疫功能低下成年人的MIC≤0.5 mg/L時(shí)，可滿足PTA＞90%。免疫功能低下兒童不同給藥劑量（4、6、8 mg/kg）以及給藥劑量同為4 mg/kg的不同人群（免疫功能低下青少年、健康成年人、造血干細(xì)胞移植患者、免疫功能低下成年人）對煙曲霉的CFR值分別為42.53%、58.41%、77.74%、70.16%、89.40%、93.72%、95.42%，對白色念珠菌的CFR值分別為96.68%、97.13%、97.94%、97.54%、98.07%、98.28%、98.35%。結(jié)論：上述納入研究的不同人群的各種給藥方案均能有效控制白色念珠菌感染，而對于免疫功能低下兒童和青少年則需適當(dāng)增加給藥劑量以滿足煙曲霉感染臨床治療的需要。

伏立康唑；藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)；蒙特卡洛模擬；煙曲霉；白色念珠菌；給藥方案

伏立康唑（Voriconazole）是氟康唑的衍生物，是由美國輝瑞公司研制開發(fā)的第二代三唑類廣譜抗真菌藥。相對于臨床上其他的抗真菌藥，該藥具有抗菌譜更廣、抗菌效力更強(qiáng)的特點(diǎn)[1]。伏立康唑通過抑制真菌中細(xì)胞色素P450（CYP）依賴性14α-甾醇去甲基酶的活性，抑制麥角甾醇的生物合成，改變真菌膜脂質(zhì)成分和膜相關(guān)細(xì)胞功能，抑制真菌的生長，從而起到殺滅真菌的作用[1]。伏立康唑主要用于治療侵襲性曲霉病、非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥、對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）以及由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染[2]；同時(shí)，該藥對新生隱球菌的抗菌活性較氟康唑和伊曲康唑好，且對臨床上難以治療的煙曲霉感染也有較好的療效[3]。

伏立康唑在臨床上主要有口服和靜脈滴注2種劑型。口服或靜脈給藥后約5 d達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，吸收迅速且完全，生物利用度達(dá)90%以上[4-5]。伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4酶的底物，同時(shí)也是這3種酶的抑制劑，與多種藥物合用時(shí)均有明顯的藥物間相互作用，其血藥濃度可受多種藥物的影響[6]。由于CYP2C19酶具有遺傳多態(tài)性，且有快慢代謝之分，故個(gè)體間差異也較大[7-8]。伏立康唑作為一種新型抗真菌藥，其藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（Pharmacokinerics/Pharmacodynamics，PK/PD）研究資料尚不完整。鑒于此，本研究借助PK/PD理論，以化療、再生障礙性貧血、造血干細(xì)胞移植所致免疫功能低下等人群為研究對象，應(yīng)用蒙特卡洛模擬（Monte Carlo simulation，MCS）的方法，評價(jià)伏立康唑治療煙曲霉和白色念珠菌感染的臨床給藥方案，以期為臨床個(gè)體化用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 藥敏試驗(yàn)

根據(jù)文獻(xiàn)[9-10]，匯總伏立康唑?qū)熐购桶咨钪榫淖畹鸵志鷿舛龋∕inimum inhibitory concentration，MIC）分布情況。

1.2 給藥方案

參照相關(guān)治療指南[11-12]，給藥方案均為每日2次靜脈給藥，其中免疫功能低下兒童（2～12歲）單次給藥劑量分別為4、6、8 mg/kg；免疫功能低下青少年（12～16歲）、健康成年人、造血干細(xì)胞移植的患者和免疫功能低下成年人單次給藥劑量為4 mg/kg（免疫功能低下是指患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)低于500 μL－1）。

1.3 PK參數(shù)檢索

以“pharmacokinetics”“voriconazole”“藥動(dòng)學(xué)”“血藥濃度”“伏立康唑”等為檢索詞，檢索2000－2015年P(guān)ubMed、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫，查找和篩選有關(guān)伏立康唑人體PK研究的文獻(xiàn)，提取出用于本研究的主要PK參數(shù)。

1.4 MCS方法

本研究采用美國Oracle公司（http：//www.oracle. com）研制的水晶球軟件（Crystal Ball）11.1.2.4對煙曲霉和白色念珠菌的不同給藥方案進(jìn)行10 000次MCS。選用fAUC0-24h/MIC＞25作為伏立康唑用于治療煙曲霉和白色念珠菌感染有效的評價(jià)指標(biāo)（fAUC0-24h是指血漿游離藥物濃度-時(shí)間曲線下面積，可根據(jù)伏立康唑血漿蛋白結(jié)合率計(jì)算得到）[13-14]，以能達(dá)到達(dá)標(biāo)概率（Probability of target attainment，PTA）＞90%或累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（Cumulative fraction of response，CFR）＞90%的治療方案為抗菌藥物治療的合理選擇，該方案可實(shí)現(xiàn)較好的治療效果[15]。其中，PTA用于反映抗菌藥物對特定MIC值的目標(biāo)獲得概率，CFR主要用于反映抗菌藥物對MIC值群體達(dá)到某一目標(biāo)的累積分?jǐn)?shù)[16]，兩者關(guān)系為：

式中，i為菌株MIC值由低到高的分類；Fi為菌株各個(gè)MIC值分布的百分比。

2 結(jié)果

2.1 MIC分布

伏立康唑?qū)熐购桶咨钪榫鶰IC值的分布情況見表1。其中，煙曲霉MIC值集中在0.25～0.5 mg/L，白色念珠菌MIC值則集中在0.015～0.03 mg/L。

表1 伏立康唑?qū)熐购桶咨钪榫鶰IC值的分布情況（%%）Tab 1 Distribution of MIC of voriconazole to Aspergillus fumigatus and Candida albicans（%%）

2.2 PK參數(shù)

主要PK參數(shù)詳見表2、表3。

表2 免疫功能低下兒童不同給藥方案的PK參數(shù)Tab 2 PK parameters of different dosage regimens for children with impaired immunity

表3 相同給藥方案下不同人群的PK參數(shù)Tab 3 PK parameters of same dosage regimen for different populations

2.3 MCS結(jié)果

當(dāng)免疫功能低下兒童的給藥劑量為4、6 mg/kg時(shí)，MIC≤0.125 mg/L即可滿足PTA＞90%；當(dāng)給藥劑量增加至8 mg/kg時(shí)，MIC≤0.25 mg/L即可滿足PTA＞90%，詳見圖1。

圖1 免疫功能低下兒童不同給藥方案的PTA值Fig 1 PTA values of different dosage regimens for children with impaired immunity

對于應(yīng)用相同給藥方案（4 mg/kg）的不同人群而言，免疫功能低下青少年的MIC≤0.25 mg/L時(shí)，可滿足PTA＞90%；健康成年人、造血干細(xì)胞移植患者、免疫功能低下成年人的MIC≤0.5 mg/L時(shí)，可滿足PTA＞90%，詳見圖2。

圖2 相同給藥方案下不同人群的PTA值Fig 2 PTA values of same dosage regimen for different populations

免疫功能低下兒童的3種給藥方案（4、6、8 mg/kg）以及給藥方案同為4 mg/kg的不同人群（免疫功能低下青少年、健康成年人、造血干細(xì)胞移植患者、免疫功能低下成年人）對煙曲霉和白色念珠菌的CFR值見表4。

表4 伏立康唑不同給藥方案對煙曲霉和白色念珠菌的CFR值（%%）Tab 4 CFR values of different dosage regimens for voriconazole toA.fumigatus and C.albicans（%%）

3 討論

PK和PD是臨床藥理學(xué)的重要組成部分。PK反映的是機(jī)體對藥物的處置過程，即藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過程；PD研究的是血藥濃度與藥物效應(yīng)之間的相關(guān)性，反映的是藥物對機(jī)體產(chǎn)生的生物效應(yīng)，包括藥物的治療作用和不良反應(yīng)。

MIC可在一定程度上反映抗菌藥物對某一菌種所有分離株的敏感性，因此常作為衡量抗菌藥物活性大小的重要指標(biāo)。但由于其測定方法是將菌株置于固定的藥物濃度中，而實(shí)際上體內(nèi)抗菌藥物的濃度是連續(xù)變化的，因此不能反映抗菌藥物滅菌的動(dòng)態(tài)過程。PK/PD可將PK、PD參數(shù)有機(jī)結(jié)合，通過選擇相應(yīng)的療效指標(biāo)，對抗菌藥物的療效進(jìn)行評價(jià)[22]。

進(jìn)行PK/PD研究常用的方法為MCS。該法是一種計(jì)算機(jī)隨機(jī)模擬方法，通過設(shè)定隨機(jī)過程來計(jì)算參數(shù)的估算量和統(tǒng)計(jì)量，進(jìn)而研究其分布特征的方法。MCS是以統(tǒng)計(jì)理論和概率為指導(dǎo)的一類非常重要的數(shù)值計(jì)算方法，是用于評價(jià)某一給藥方案對某一病原菌感染的治療是否合適的一種方式。美國OPTAMA計(jì)劃就是利用此方法與群體PK模型相結(jié)合，針對國家、地區(qū)、醫(yī)院制訂合適、標(biāo)準(zhǔn)的給藥方案[23]。MCS通常以PTA和CFR作為評價(jià)指標(biāo)。

近些年，由于免疫抑制劑在臨床中的廣泛應(yīng)用以及腫瘤放、化療的普遍開展，真菌感染患者已越來越多，且侵襲性真菌感染以白色念珠菌和煙曲霉居多，其中前者約占50%以上[24]。同時(shí)，隨著唑類抗真菌藥物如氟康唑等的廣泛應(yīng)用，真菌的耐藥性問題也日益嚴(yán)重。因此，本研究選擇化療、再生障礙性貧血以及造血干細(xì)胞移植所致免疫功能低下患者等人群為研究對象，評價(jià)伏立康唑?qū)Υ祟惢颊邿熐购桶咨钋蚓赂腥镜闹委熜Ч?，以期為其臨床給藥方案的優(yōu)化提供理論依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，對于煙曲霉引起的感染，免疫功能低下兒童在3種給藥劑量下均未能達(dá)到理想的治療效果（CRF＜90%）；給藥劑量同為4 mg/kg時(shí)，免疫功能低下青少年由于血漿藥物暴露量較低也未能達(dá)到較好的治療效果（CRF＜90%）；造血干細(xì)胞移植患者和免疫功能低下成年人的血漿藥物暴露量均高于健康成年人，故前者在此劑量下均可滿足臨床治療的需求（CRF＞90%）。有文獻(xiàn)報(bào)道，在相同給藥劑量下，兒童的血漿藥物暴露量約為成人的1/3，故在給藥劑量同為4 mg/kg時(shí)，免疫功能低下兒童并未實(shí)現(xiàn)較好的治療效果，而成人療效尚可[19]。因此，為了達(dá)到與成人相同的治療效果，可適當(dāng)提高兒童的給藥劑量。對于白色念珠菌引起的感染，不同給藥劑量的免疫功能低下兒童以及給藥劑量同為4 mg/kg的4種人群均可獲得較好的治療效果（CRF＞90%），這可能由于伏立康唑?qū)Π咨钪榫腗IC值主要集中在0.015～0.03 mg/L，相對較低，故治療效果較好。

本研究考察了不同年齡段免疫功能低下患者等人群應(yīng)用伏立康唑治療煙曲霉和白色念珠菌感染的效果。結(jié)果顯示，本研究納入的不同人群的各種給藥方案均能有效控制白色念珠菌感染，而對于免疫功能低下兒童和青少年則需適當(dāng)增加給藥劑量以滿足煙曲霉感染臨床治療的需要。但由于本研究中PK等相關(guān)數(shù)據(jù)并非試驗(yàn)所得，且也僅對靜脈給藥的部分特殊患者的臨床給藥方案進(jìn)行了分析與評估，故尚有待于后續(xù)研究的進(jìn)一步完善。

[1]郭天陽，杜安通，楊雅驪，等.第二代三唑類抗真菌藥物的研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物，2014，35（12）：715-718.

[2]朱慧芳，董亞琳，尤海生，等.伏立康唑的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)及其藥物監(jiān)測[J].中國新藥與臨床雜志，2012，31（7）：367-372.

[3]曹永兵，張磊，王彥，等.伏立康唑及其臨床應(yīng)用[J].中國新藥與臨床雜志，2005，24（4）：330-332.

[4]Theuretzbacher U，Ihle F，Derendorf H.Pharmacokinetic/ pharmacodynamic profile of voriconazole[J].Clin Pharmacokinet，2006，45（7）：649-663.

[5]Larru B，Zaoutis TE.Newer antifungal agents[J].Curr Opin Pediatr，2013，25（1）：110-115.

[6]Hyland R，Jones BC，Smith DA.Identification of the cytochrome P450enzymes involved in the N-oxidation of voriconazole[J].Drug Metab Dispos，2003，31（5）：540-547.

[7]邵貝貝，趙寧民，段虹飛，等.基于基因多態(tài)性的伏立康唑藥代動(dòng)力學(xué)研究狀況[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2016，32（7）：663-666.

[8]張金杰，呂文文，魏傳梅.伏立康唑臨床應(yīng)用個(gè)體差異影響因素的文獻(xiàn)分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016，36（14）：1220-1224.

[9]Liao S，Ge T，Zhu L，et al.A pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of a standard voriconazole regimen in different CYP2C19 genotypes by Monte Carlo simulation [J].Pharmazie，2015，70（5）：306-309.

[10]Cuenca-Estrella M，Gomez-Lopez A，Cuesta I，et al.Frequency of voriconazole resistance in vitro among Spanish clinical isolates of Candida spp.According to breakpoints established by the Antifungal Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing [J].Antimicrob Agents Chemother，2011，55（4）：1794-1797.

[11]唐曉丹，李光輝.曲霉病的治療：美國感染病學(xué)會臨床實(shí)用指南[J].中國感染與化療雜志，2008，8（3）：161-166.

[12]周穎杰，李光輝.美國感染病學(xué)會念珠菌病治療指南[J].中國感染與化療雜志，2006，6（3）：203-208.

[13]Andes D，Marchillo K，Stamstad T，et al.In vivo pharmacokineticsand pharmacodynamics of a new triazole，voriconazole，in a murine candidiasis model[J].Antimicrob Agents Chemother，2003，47（10）：3165-3169.

[14]Serena C，Gilgado F，Mariné M，et al.Efficacy of voriconazole in a guinea pig model of invasive trichosporonosis [J].Antimicrob Agents Chemother，2006，50（6）：2240-2243.

[15]Mouton JW，Dudley MN，Cars O，et al.Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic（PK/PD）terminology for anti-infective drugs：an update[J].J Antimicrob Chemother，2005，55（5）：601-607.

[16]Wang H，Zhang B，Ni Y，et al.Pharmacodynamic target attainment of seven antimicrobials against Gram-negative bacteria collected from China in 2003 and 2004[J].Int J Antimicrob Agents，2007，30（5）：452-457.

[17]Walsh TJ，Driscoll T，Milligan PA，et al.Pharmacokinetics，safety，and tolerability of voriconazole in immunocompromised children[J].Antimicrob Agents Chemother，2010，54（10）：4116-4123.

[18]Driscoll TA，F(xiàn)rangoul H，Nemecek ER，et al.Comparison of pharmacokinetics and safety of voriconazole intravenous-to-oral switch in immunocompromised adolescents and healthy adults[J].Antimicrob Agents Chemother，2011，55（12）：5780-5789.

[19]陳江飛，苗彩云，徐萍.抗真菌藥伏立康唑的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2015，20（9）：1072-1080.

[20]Brüggemann RJ，Blijlevens NM，Burger DM，et al.Pharmacokinetics and safety of 14 days intravenous voriconazole in allogeneic haematopoietic stem cell transplant re-cipients[J].J Antimicrob Chemother，2010，65（1）：107-113.

[21]Michael C，Bierbach U，F(xiàn)renzel K，et al.Voriconazole pharmacokinetics and safety in immunocompromised children compared to adult patients[J].Antimicrob Agents Chemother，2010，54（8）：3225-3232.

[22]楊帆.蒙特卡羅模擬法在抗微生物藥物藥動(dòng)和藥效學(xué)研究中的應(yīng)用[J].抗感染藥學(xué)，2010，7（1）：15-18.

[23]Sun HK，Kuti JL，Nicolau DP.Pharmacodynamics of antimicrobials for the empirical treatment of nosocomial pneumonia：a report from the OPTAMA Program[J].Crit Care Med，2005，33（10）：2222-2227.

[24]李夢，廖萬清.侵襲性真菌感染治療新進(jìn)展[J].中國真菌學(xué)雜志，2012，7（1）：47-51.

Clinical Dosage Regimens of Voriconazole Evaluated by Monte Carlo Simulation

LUO Yifan1，2，REN Lixiang3，SUN Qi2，JIANG Mingyan1（1.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of China Medical University，Shenyang 110001，China；2.School of Pharmacy，China Medical University，Shenyang 110001，China；3.Safety Evaluation Center，Shenyang Research Institute of Chemical Industry，Shenyang 110021，China）

OBJECTIVE：To provide reference for clinical individual medication of voriconatole.METHODS：The distribution of MIC of voriconazole to Aspergillus fumigatus and Candida albicans were summarized as well as the pharmacokinetic parametersof voriconazole in different populations.Using probability of target attainment（PTA）and cumulative fraction of response（CFR）as indexes，crystal ball software 11.1.2.4 was used for Monte Carlo simulation of different dosage regimens of same population and same dosage regimen of different populations.RESULTS：For children with impaired immunity，when the drug doses of were 4，6 mg/kg and MIC was lower than 0.125 mg/L，PTA was higher than 90%；when the drug doses was increased to 8 mg/kg and MIC was lower than 0.125 mg/L，PTA was higher than 90%.For different populations receiving same dosage regimens（4 mg/kg），MIC of teenagers with impaired immunity was lower than 0.25 mg/L and those of healthy adults，patients underwent hematopoietic stem cell transplantation and adults with impaired immunity were all lower than 0.5 mg/L，PTA was higher than 90%.CFR to A.fumigatus were 42.53%，58.41%，77.74%，70.16%，89.40%，93.72%，95.42%and CFR to C.albicans were 96.68%，97.13%，97.94%，97.54%，98.07%，98.28%，98.35%among children with impaired immunity receiving different drug doses（4，6，8 mg/kg）and different populations receiving drug dose of 4 mg/kg（teenagers with impaired immunity，healthy adults，patients underwent hematopoietic stem cell transplantation，adults with impaired immunity）.CONCLUSIONS：Various dosage regimens of different populations included in this study could effectively control C.albicans infection.It is necessary to increase the drug dose of children and teenagers with impaired immunity in order to meet the needs of A.fumigatus infection treatment.

Voriconazole；Pharmacokinetics/pharmacodynamics；Monte Carlo simulation；Aspergillus fumigatus；Candida albicans；Dosage regimens

R969.3

A文章編號1001-0408（2017）14-1907-05

2016-05-17

2017-02-10）

（編輯：張?jiān)拢?/p>

遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃（本溪生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群項(xiàng)目）（No.2014226033）

＊主管藥師。研究方向：藥動(dòng)學(xué)、藥理學(xué)。電話：024-83282052。E-mail：luoyifan81@163.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)、藥物分析學(xué)、藥理學(xué)。電話：024-83282052。E-mail：syjmy@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.10