苯二氮?類藥物的藥理學

司天梅，劉鐵橋，張朝輝，賈福軍，郭萬軍，王高華，王傳躍，牛雅娟，劉鐵榜，向小軍，趙 敏0

（1. 北京大學第六醫(yī)院，北京市100191；2. 中南大學湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長沙市410011；3. 新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，新鄉(xiāng)市453002；4. 廣東省人民醫(yī)院，廣州市510030；5. 四川大學華西醫(yī)院，成都市610041；6. 武漢大學人民醫(yī)院，武漢市430060；7. 首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院，北京市100088；8. 北京回龍觀醫(yī)院，北京市100096；9. 深圳市精神衛(wèi)生中心，深圳市518020；10. 上海精神衛(wèi)生中心，上海市200030）

·專論述評·

苯二氮?類藥物的藥理學

司天梅1，劉鐵橋2，張朝輝3，賈福軍4，郭萬軍5，王高華6，王傳躍7，牛雅娟8，劉鐵榜9，向小軍2，趙 敏10

（1. 北京大學第六醫(yī)院，北京市100191；2. 中南大學湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長沙市410011；3. 新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，新鄉(xiāng)市453002；4. 廣東省人民醫(yī)院，廣州市510030；5. 四川大學華西醫(yī)院，成都市610041；6. 武漢大學人民醫(yī)院，武漢市430060；7. 首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院，北京市100088；8. 北京回龍觀醫(yī)院，北京市100096；9. 深圳市精神衛(wèi)生中心，深圳市518020；10. 上海精神衛(wèi)生中心，上海市200030）

苯二氮?類藥物；藥理學；脂溶性；藥代動力學；禁忌證

1 前言

苯二氮?類藥物(benzodiazepines，BZDs)發(fā)展至今已有300多種，其中50余種在臨床中使用。BZDs的基本結構由一個含7個原子的二氮?環(huán)和兩個苯環(huán)并聯(lián)而成，多數(shù)BZDs的兩個氮原子在第1和第4位，故被稱為1，4-苯二氮?[1]。通過對其R1位的結構改變，衍生出了藥理特點各不相同的BZDs，在臨床上用于治療焦慮、失眠、激越、癲癇發(fā)作、肌肉痙攣、酒依賴或口腔科手術前用藥等。本文主要介紹BZDs的藥理學特征以及臨床常用的BZDs。

2 藥理學特征

2.1 藥理特性及機制

對BZDs藥理機制的認識始于1963年合成的地西泮。1967年有研究者發(fā)現(xiàn)地西泮可加強γ-氨基丁酸（GABA）的抑制作用，并且依賴于內源性GABA的存在。10年后，幾個研究組均在大腦γ-氨基丁酸A（GABAA）受體上發(fā)現(xiàn)了BZD受體，一個50kDa的膜蛋白。

GABAA受體是一種與氯離子通道偶聯(lián)的配體門控離子通道受體，由3個亞單位α、β和γ以2:2:1比例組成，圍成一個玫瑰花形，中間為氯離子通道。BZD受體是GABAA受體上的一個異構性調節(jié)位點，這個復合型受體被稱為BZD-GABAA受體復合物，BZDs是BZDGABAA受體復合物的非選擇性完全激動劑。BZDs不直接激活GABAA受體，通過增強GABA與GABAA受體的效應發(fā)揮其作用。

GABAA受體的α亞單位有六種亞型（α1、α2、α3、α4、α5和α6），亞單位α正是BZD受體所在區(qū)域，不同的α亞單位及其與BZDs藥物的親和性高低，決定了BZDs的藥理特性。由α1、α2、α3或α 5亞單位構成的GABAA受體，與BZDs親和性較高，被稱為BZDs敏感型GABAA受體；由α4或α6亞單位構成的GABAA受體與BZDs親和性較低，被稱為BZDs不敏感型GABAA受體[2，3]。

目前發(fā)現(xiàn)的BZDs受體包括兩種中樞受體，BZD1（ω1或Ω1）和BZD2（ω2或Ω2），以及一種外周BZD受體（peripheral benzodiazepine receptor, PBR）。BZD1受體主要由α1亞單位構成，廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)，特別是大腦皮質、丘腦和小腦等網(wǎng)狀結構，主要介導BZDs的抗焦慮、鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用。與BZD1（ω1）受體高親和性的BZDs，具有顯著鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥作用，可能會有順行性遺忘和依賴的傾向[4，5]。BZD2受體是一類異質性受體，由α2或α3或α 5亞單位構成，主要分布于大腦皮層、海馬、紋狀體和椎管神經錐體神經元上，介導BZDs的肌肉松弛、中樞性鎮(zhèn)靜、精神運動性損害以及部分抗驚厥作用。與BZD2（ω2）受體高親和性的BZDs，具有改善焦慮抑郁癥狀、鎮(zhèn)痛、肌肉松弛、引起共濟失調，并可能影響記憶。PBRs被稱為BZD3（ω3或Ω3），結構和功能完全不同于中樞BZD受體，分布于全身膠質細胞和大腦干細胞線粒體膜外側，可能與BZDs的耐受和撤藥反應的發(fā)生有關，可能參與了一些精神疾病發(fā)病過程中神經甾體類因子合成以及線粒體膜滲透性的調節(jié)等，在保護神經元免受氧化應激傷害的機制中發(fā)揮重要作用[6]。目前是帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂癥陰性癥狀發(fā)生機制的重要研究方向之一。

2.2 藥代動力學

各種BZDs的不同臨床效應除了受到BZDs對GABAA受體α亞單位的選擇性結合影響外，還因為不同BZDs的脂溶性和藥代動力學特點的差異[1]。

2.2.1 吸收和分布

口服BZDs后，絕大多數(shù)BZDs能夠從腸道快速和完全（除氯氮?外）吸收，生物利用度在80%-99%之間，達峰時間從數(shù)十分鐘到2小時不等，氯氮?在胃內被代謝為活性代謝產物后吸收。

所有的BZDs都是脂溶性藥物，可廣泛分布于體內脂肪組織中，但不同藥物的脂溶性程度不同。影響著藥物的腸道吸收以及蛋白結合率。脂溶性較高的BZDs，在腸道的吸收以及進入腦內更迅速，起效也更快。多數(shù)BZDs肌內注射的吸收比口服吸收慢，但勞拉西泮和咪達唑侖除外。靜脈注射咪達唑侖，可以立即起效。但這種快速吸收和達峰，可能會引起呼吸抑制、低血壓、或者疼痛及血栓性靜脈炎等，應當謹慎使用。

脂溶性還明顯影響B(tài)ZDs的作用持續(xù)時間，因為藥物起作用不僅取決于藥物進入腦內的快慢和濃度，也取決于腦內和其它部位對藥物的清除速率。低脂溶性藥物從腦內清除緩慢，因而作用持續(xù)時間較長。高脂溶性的藥物，如地西泮和阿普唑侖，可以快速從胃腸道吸收，并通過濃度梯度被動擴散快速分布進入腦內快速起效。但是隨著腦內藥物濃度升高和血中藥物濃度的降低，血腦之間的藥物濃度梯度出現(xiàn)了逆差，即腦內濃度高于血漿濃度，藥物又可快速從腦內排出，藥物在腦內的作用隨即終止。如果藥物的消除半衰期較長，如地西泮，那么盡管藥物從腦內排出，藥物在腦內的濃度低于其產生效應的水平，但藥物仍可在機體內繼續(xù)留存一段時間。相反，脂溶性低的BZDs，如勞拉西泮，胃腸道的吸收較慢，所以起效也相對慢，但在中樞保持的時間也較長。連續(xù)服藥達穩(wěn)態(tài)后，脂溶性的影響就會減小甚至消失。

2.2.2 代謝和清除

幾乎所有BZDs主要通過肝臟代謝，經過多次生物轉化，形成一種或多種活性代謝產物，也有一些藥物不經代謝即直接排泄（見圖1）。多數(shù)BZDs的生物轉化方式為氧化（也稱為I相代謝），如地西泮、氯氮?和氯?酸鹽等；少數(shù)的生物轉化方式為與葡萄糖醛酸結合（II相代謝），形成無活性的葡萄糖醛酸甙，或其它硫化或乙?；镔|。有些藥物（如地西泮）既有I相代謝也有II相代謝。參與BZDs代謝的細胞色素（CYP）450酶包括3A4、3A5、2B6、2C9和2C19。肝臟疾病、年齡和嚴重軀體疾病，以及影響氧化功能的一些藥物可以影響B(tài)ZDs的氧化代謝途徑。因此對于有明顯肝功能損害者、老年人及吸煙者，可以選擇（至少在理論上）經II相代謝的藥物，因為II相代謝只經過較簡單的生物轉化形成無活性的代謝產物。奧沙西泮和勞拉西泮比較特殊，是通過結合作用代謝，在老年人和肝臟疾病患者中使用比其他通過氧化作用代謝的BZDs更安全。BZDs對自身代謝沒有誘導作用。

圖1 部分BZDs代謝示意圖

不同BZDs及其活性代謝產物的半衰期和清除率不同。按照清除半衰期，可將其分為短效、中效及長效三大類。短效BZDs包括半衰期在10小時以內的藥物（如三唑侖、咪達唑侖），起效快、作用時間短；中效BZDs的半衰期一般在10-24h之間（如阿普唑侖、奧沙西泮、艾司唑侖），起效速度和作用持續(xù)時間介于短效與長效藥物之間；而長效藥物的半衰期一般在24小時以上，在體內的代謝較慢、作用時間較長（如氯硝西泮、地西泮）。

BZDs的脂溶性、效價和清除半衰期決定了藥物在臨床應用中的起效時間、療效持續(xù)時間以及給藥頻率。比較藥物的相關特性后，匯總出常用BZDs及非BZDs之間換算的等效劑量，供參考（見表2）。

表2 常見BZDs及非BZDs口服等效劑量表

2.3 使用相關問題

2.3.1 不良反應

BZDs最常見的不良反應主要是困倦、鎮(zhèn)靜、肌力減低和共濟失調。這些不良反應為中樞神經系統(tǒng)受到抑制所致，繼續(xù)治療后可逐漸耐受而減輕。較少見的不良反應包括：眩暈，頭痛，意識錯亂，抑郁，言語不清或構音障礙，性欲改變，震顫，視覺紊亂，尿潴留或尿失禁，胃腸功能紊亂，唾液分泌改變以及失憶等。某些患者可能體驗到一種短暫性的興奮作用，這可使患者出現(xiàn)敵對狀態(tài)、攻擊行為和行為脫抑制。高劑量非胃腸道給藥，偶可發(fā)生呼吸抑制和低血壓。

2.3.2 宿醉效應

指服用長效BZDs后日間出現(xiàn)的鎮(zhèn)靜與操作能力受損的表現(xiàn)。在臨床實踐中觀察到的現(xiàn)象有時和藥理作用不一致，如服用短效藥物如三唑侖常見到順行性遺忘表現(xiàn)，在應對時差所致睡眠紊亂而服用BZDs的患者中，發(fā)生的遺忘常被稱為“旅行者遺忘”。

2.3.3 過量及處理

BZDs過量中毒后可很快出現(xiàn)意識損害，較為常見的為睡眠樣狀態(tài)，這種情況下患者可被適當刺激短暫喚醒。呼吸抑制極少見或不出現(xiàn)，在不出現(xiàn)缺氧或嚴重低血壓的情況下心率與心律維持正常。由于BZDs脂溶性較高，藥物可快速從腦內排出到血漿中，所以即使血藥濃度還較高，但患者?？苫謴鸵庾R。藥物急性過量后的恢復期內，患者可出現(xiàn)明顯焦慮與失眠。長期用藥的患者可能出現(xiàn)伴嚴重癲癇大發(fā)作的戒斷綜合征。

BZDs過量的處理主要是對癥和支持性治療。只要患者無明顯的思睡，可在成人攝入100 mg（或等效劑量）以上、兒童攝入1 mg/kg以上地西泮之后1小時內可給予口服活性碳治療。單獨BZDs過量時不提倡洗胃治療。對長期使用BZDs或合用三環(huán)類抗抑郁藥物出現(xiàn)過量的患者，氟馬西尼可誘發(fā)癲癇發(fā)作以及心律失常，此時，一般不主張使用氟馬西尼。

2.3.4 依賴與戒斷綜合征

臨床上，即使是短期使用治療劑量的BZDs，也可能產生藥物依賴，尤其是有酒精或藥物濫用史和具有明顯人格障礙的患者。因此建議用藥數(shù)周后，應逐漸減少藥物劑量，直至停藥。使用治療劑量的BZDs很少出現(xiàn)覓藥行為，可能會出現(xiàn)欣快作用。BZDs依賴的危險因素包括：高劑量用藥，常規(guī)劑量長期用藥，使用半衰期短的藥物，患者為依賴性人格特質或有藥物或酒精依賴史，以及出現(xiàn)藥物耐受。突然停用BZDs可能導致嚴重撤藥癥狀，藥物應逐漸減量。對BZDs已經產生依賴的患者，應在專業(yè)人員的指導下撤藥。

2.3.5 其他使用注意事項

BZDs與其他某些具有中樞神經系統(tǒng)抑制作用的藥物合用可能會造成鎮(zhèn)靜作用的疊加，或增強對呼吸與心血管系統(tǒng)的抑制。多數(shù)BZDs經過肝臟CYP450酶代謝，BZDs與那些誘導或抑制CYP450酶的藥物合用，有潛在的相互作用風險。此外，已有中樞神經系統(tǒng)抑制或昏迷、呼吸抑制、急性肺動脈瓣關閉不全、重癥肌無力、睡眠呼吸暫停及嚴重肝損害的患者應盡量避免使用BZDs；伴有慢性肺動脈瓣關閉不全、老年患者、伴有肌力減退或肝腎損害的患者應謹慎使用，使用時可能需要降低劑量；地西泮的鎮(zhèn)靜作用在用藥前幾天內最為顯著，可能會影響到患者駕車或操作機器。地西泮和其他BZDs不建議在青光眼患者中使用，但這一禁忌證的原理尚不明確。

3 臨床常用的BZDs

臨床使用的BZDs多達50余種，在我國臨床實踐中，常用的不超過10種，本文主要介紹在我國臨床中最常使用的幾種BZDs。

3.1 地西泮

地西泮(diazepam)是臨床上最常用的抗焦慮藥物之一，給藥方式有口服、肌內或靜脈注射形式?？诜昭杆俣耆?，達峰時為30至90分鐘。肌內注射給藥吸收較不穩(wěn)定，血漿峰濃度低于口服給藥。血漿蛋白結合率為98%-99%。地西泮主要在肝臟經CYP2C19同工酶代謝，包括I相和II相代謝途徑，消除半衰期1-2天；其主要活性代謝物去甲西泮的半衰期更長（2至5天），所以地西泮的作用時間可被進一步延長。重復給藥后地西泮和去甲西泮在體內可積聚，長期給藥后體內去甲西泮的相對比例增加。地西泮主要以游離或代謝物的形式經過腎臟排泄。在新生兒、老年人以及患有肝病的患者，地西泮和/或其代謝產物的血漿清除半衰期延長。因此，過量或長期服用可能會出現(xiàn)較大的毒副反應，主要表現(xiàn)為中毒及依賴性等，嚴重時會出現(xiàn)撤藥綜合征。地西泮及其代謝產物也可透過胎盤屏障，并可分布于母乳中。

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地西泮屬于長效、中等強度的BZDS，具有鎮(zhèn)定、催眠、抗焦慮、抗驚厥和肌肉松弛作用。卟啉病患者、肝腎損害的患者慎用。單獨過量服用地西泮極少導致患者死亡。

3.2 奧沙西泮

奧沙西泮(oxazepam)口服能被胃腸道很好地吸收，但吸收速度較慢，達峰時約2小時。生物利用度99%，血漿蛋白結合率為85～97%，清除半衰期5～12小時。奧沙西泮為多種BZDs如地西泮、普拉西泮、替馬西泮的代謝產物。該藥不經過CYP450代謝，而是在肝臟與葡萄糖醛酸直接結合成為非活性的葡萄糖苷酸奧沙西泮，代謝不會受年齡和輕/中度肝損害的影響，通過腎臟排出。所有BZDs治療肝損傷患者時都應謹慎，而奧沙西泮相對安全。腎損傷患者不需要調整奧沙西泮的用量。該藥能通過胎盤且可分泌到母乳中。

奧沙西泮是一種中、短半衰期BZDs，具有和地西泮相似的一般藥理特性。有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗焦慮、緩解酒精戒斷癥狀等作用。該藥沒有活性代謝產物，長期給藥較少在體內蓄積，相互作用少。

3.3 艾司唑侖

艾司唑侖（estazolam）口服后吸收良好，平均達峰時2小時，血漿蛋白結合率約為93%；平均清除半衰期為10-24小時。艾司唑侖經肝臟CYP3A4廣泛代謝，主要代謝產物有無藥理活性的4-羥艾司唑侖和1-氧艾司唑侖。這些代謝產物以游離或結合的形式經腎臟排泄，在糞便中也可檢測到少量，只有少部分藥物以原形排出。

3.4 勞拉西泮

勞拉西泮(lorazepam)口服吸收完全，約2小時達血漿峰濃度，生物利用度約90%。肌內注射與口服使用后的藥物吸收曲線相似。血漿蛋白結合率為85%，可透過血腦屏障和胎盤屏障，并能分泌到母乳中。與奧沙西泮類似，勞拉西泮不經過CYP450代謝，而是在肝臟與葡萄糖醛酸直接結合成為非活性的葡萄糖苷酸勞拉西泮，通過腎臟排泄，消除半衰期為11-16小時。

靜脈注射勞拉西泮，在不同的媒介（如水，葡萄糖和氯化鈉注射液）中溶解度不同，溶解度最大的是5%的葡萄糖注射液，溶解度為62μg/ml；最小的是0.9%的氯化鈉注射液，溶解度為27μg/ml。將勞拉西泮注射液用0.9%的氯化鈉注射液稀釋到濃度為0.5mg/ml時，會出現(xiàn)沉淀。這種溶解度的差異可能和液體的PH值有關，臨床使用的勞拉西泮注射液，在丙二醇中加入了聚乙二醇。

勞拉西泮是一種高效能中短效的BZDs，具有和地西泮相似的一般藥理特性。該藥的抗焦慮作用在BZDs中最強，是地西泮的2-5倍，抗驚厥效果良好，在臨床中也經常用來輔助抗精神病藥物治療急性興奮激越。長期靜脈使用勞拉西泮，可能因聚乙二醇或丙二醇誘發(fā)一定的不良反應。嚴重肝損傷的患者，可能明顯延長勞拉西泮的半衰期，禁忌使用；輕中度肝損傷的患者，可減量使用。

3.5 咪達唑侖

咪達唑侖（midazolam）吸收迅速，根據(jù)給藥途徑的不同，達峰時間從20分鐘到60分鐘不等。有明顯首過效應，口服劑的生物利用度較低，肌內注射生物利用度約90%但不穩(wěn)定。血漿蛋白結合率約96%。咪達唑侖在肝臟經CYP3A4同工酶代謝，主要代謝產物α-羥咪達唑侖有一定的活性，半衰期小于1小時。咪達唑侖的代謝產物主要以葡萄糖醛酸苷結合物的形式經腎臟排泄，消除半衰期為2-7小時。

咪達唑侖是一種短效BZDs，一般藥理特性和地西泮相似，但引起遺忘的作用更強。已有報道靜脈給予咪達唑侖達到抑制知覺效果后，患者由于呼吸抑制、低血壓或心跳停止而死亡，因此靜脈注射咪達唑侖應小心。盡管使用等效劑量時，咪達唑侖和地西泮引起的氧飽和度下降程度相似，但咪達唑侖引起的抑制效果更突然。因此建議靜脈使用咪噠唑侖時應當謹慎，如備好復蘇設備、持續(xù)監(jiān)控心肺功能、謹慎加量等，尤其是同時接受麻醉性鎮(zhèn)痛藥治療的患者、老年和兒童患者，以及心肺功能差的患者更應小心?？诜溥_唑侖，也有類似的注意事項。

3.6 阿普唑侖

阿普唑侖（alprazolam）口服吸收良好，單次服用后血漿濃度在1～2小時達峰值。平均血漿半衰期為11～15小時。血漿蛋白結合率為70%～80%，主要與血漿白蛋白結合。阿普唑侖主要由肝CYP450同工酶CYP3A4代謝，代謝產物α-羥-阿普唑侖的血漿濃度較低，活性相當于母藥的一半。阿普唑侖以原始藥物和代謝產物的形式經尿液排出。

阿普唑侖（alprazolam）是高效價、中效（中等半衰期）BZDs，通常被用于焦慮障礙患者。停用阿普唑侖時常會引起焦慮癥狀的反跳。在腦外體循環(huán)中，阿普唑侖具有致卟啉原的作用，卟啉病患者慎用，肝腎損害的患者慎用。

3.7 氯硝西泮

氯硝西泮(clonazepam)口服容易吸收，1-4小時可達血漿峰值，生物利用度約90%，血漿蛋白結合率約85%。氯硝西泮在肝臟中被完全代謝，主要代謝產物無抗驚厥作用。氯硝西泮以代謝產物的游離型或結合型幾乎完全從腎臟排泄。消除半衰期為20-40小時或更長。氯硝西泮可透過胎盤屏障，并可分布于乳汁中。和其它抗精神病藥合用，可能會影響氯硝西泮的體內代謝過程。在健康受試者中發(fā)現(xiàn)肌內注射比口服吸收慢，且個體間差異較大。

氯硝西泮(clonazepam)是一種BZDs衍生物，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮和抗驚厥等作用，其一般藥理作用類似于地西泮，抗驚厥作用比硝西泮強5倍。國內外藥典將此藥收錄在抗驚厥藥中。該藥可用于各種類型癲癇發(fā)作的治療，由于其潛在的耐受性和鎮(zhèn)靜作用，長期治療常選用其它抗驚厥藥。也用于治療肌陣攣及相關的異常運動以及驚恐障礙。

氯硝西泮的不良反應與地西泮相似，但是困倦更常見，唾液或支氣管分泌過多可能導致兒童呼吸道問題。靜脈給藥有發(fā)生血栓性靜脈炎的風險，通常建議選擇大靜脈、緩慢給藥（給藥速度不超過0.5mg/分鐘），并且監(jiān)測呼吸和血壓。停用時需監(jiān)測患者反應，逐漸減停，以降低撤藥反應。

4 小結

BZDs是一類核心結構和作用靶點相似的常用藥物，在臨床上用于治療焦慮、失眠、癲癇發(fā)作、肌肉痙攣以及麻醉前輔助用藥等。但是不同BZDs的理化性質、藥代動力學特征以及中樞藥理機制仍然存在差異，了解常用BZDs的藥理學特征，有助于臨床合理應用BZDs。

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10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.02.003

2017-01-03）

司天梅（1968.06-），女，研究生學歷，精神科主任醫(yī)師，教授，北京大學第六醫(yī)院研究室主任。主要研究方向：精神藥理學和臨床治療學。E-mail:si.tian-mei@163.com.