2017年3月FDA批準(zhǔn)新藥概況

2017年3月，F(xiàn)DA批出4個(gè)新分子實(shí)體藥品和3個(gè)新生物制品（表1），為治療乳腺癌藥物Kisqali（ribociclib）、治療帕金森病藥物Xadago（沙芬酰胺）、治療便秘藥物Symproic（naldemedine）、治療癌癥藥物Zejula（尼拉帕尼）、治療罕見(jiàn)型皮膚癌藥物Bavencio（avelumab）、治療多發(fā)性硬化癥藥物Ocrevus（ocrelizumab）和治療濕疹藥物Dupixent（dupilumab）。

1 Kisqali（ribociclib）

Kisqali獲“突破性治療藥物”指定和“優(yōu)先審評(píng)”地位，被批準(zhǔn)與芳香化酶抑制劑聯(lián)合用于絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性（HR+）、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2陰性（HER2-）的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者的初始治療。乳腺癌是美國(guó)婦女第二常見(jiàn)的癌癥。據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)估計(jì)，2017年約有25萬(wàn)多婦女將被診斷為浸潤(rùn)性乳腺癌，而且高達(dá)1/3的早期乳腺癌患者將隨后發(fā)展進(jìn)入轉(zhuǎn)移階段。 Kisqali是一種口服靶向性細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4和6（DK4/6）抑制劑，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。CDK4/6是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長(zhǎng)期（G1期）向DNA復(fù)制期（S1期）轉(zhuǎn)變。細(xì)胞周期失控是癌癥的一個(gè)標(biāo)志性特征，CDK4/6在許多癌癥中均過(guò)度活躍，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。

Kisqali成為繼輝瑞靶向抗癌藥Ibrance之后FDA批準(zhǔn)的第2款CDK4/6抑制劑。Kisqali的獲批，是基于3期臨床研究MONALEESA-2的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，與來(lái)曲唑（一種芳香酶抑制劑）單藥治療相比，Kisqali聯(lián)合來(lái)曲唑使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了44%。在中期分析時(shí)，該研究就提前達(dá)到了主要終點(diǎn)。額外隨訪(fǎng)11個(gè)月后開(kāi)展的分析顯示，Kisqali聯(lián)合來(lái)曲唑治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期為25.3個(gè)月，來(lái)曲唑單藥治療組為16.0個(gè)月，此外Kisqali聯(lián)合來(lái)曲唑治療組有超過(guò)53%的患者其腫瘤體積縮至少30%。

2 Xadago（沙芬酰胺）

Xadago被批準(zhǔn)輔助治療正在服用左旋多巴或卡比多巴并處于“關(guān)閉”期帕金森患者。Xadago也是美國(guó)抗帕金森病新藥市場(chǎng)十多年來(lái)首個(gè)批準(zhǔn)的藥物。帕金森病是繼阿爾茲海默癥后全球第二常見(jiàn)的老年慢性神經(jīng)退行性疾病，是由大腦中分泌多巴胺的細(xì)胞受損或死亡所致，該病的早期癥狀不易察覺(jué)、逐漸進(jìn)展，某些患者的疾病進(jìn)展較其他患者更快。據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院統(tǒng)計(jì)，每年約有50 000美國(guó)人被確診患有帕金森病。據(jù)估計(jì)，全世界65歲以上的老年人中，約有1%～2%的人患有帕金森病。而“關(guān)閉”期是指患者服用的藥物療效不佳，使帕金森癥狀加重，如震顫或行走困難。相對(duì)應(yīng)的“開(kāi)啟”期是指癥狀減輕，沒(méi)有運(yùn)動(dòng)功能障礙。Xadago屬于可逆的單胺氧化酶B（MAO-B）和多巴胺再攝取抑制劑，正是一款能應(yīng)對(duì)關(guān)閉期的藥物，能選擇性地抑制MAO-B。MAO-B會(huì)降解多巴胺，而多巴胺能夠在腦區(qū)傳遞信號(hào)，對(duì)于流暢的自主運(yùn)動(dòng)非常重要。

在兩項(xiàng)分別有645名和549名帕金森病患者參與的臨床試驗(yàn)中，Xadago的療效得到了證實(shí)。與服用安慰劑的患者相比，服用Xadago的患者，開(kāi)啟期得到顯著延長(zhǎng)，關(guān)閉期則有所縮短。此外在開(kāi)啟期，患者們的運(yùn)動(dòng)能力評(píng)分也更高，并沒(méi)有出現(xiàn)不受控制的運(yùn)動(dòng)。嚴(yán)重肝病患者以及服用了右美沙芬來(lái)治療感冒和咳嗽的患者不應(yīng)服用Xadago。在服用單胺氧化酶抑制劑的患者也不能服用Xadago，會(huì)有導(dǎo)致血壓急劇升高的風(fēng)險(xiǎn)。此外，服用阿片類(lèi)藥物貫葉連翹、某些抗抑郁藥物（如5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類(lèi)和四環(huán)類(lèi)藥物）或環(huán)苯扎林的患者也不能使用Xadago，因?yàn)樗赡苷T發(fā)危及生命的5-羥色胺綜合征。

3 Symproic（naldemedine）

Symproic被批準(zhǔn)用于治療成人慢性非癌性疼痛患者阿片類(lèi)藥物引起的便秘（opioid-induced constipation， OIC）。便秘是阿片類(lèi)藥物的最常見(jiàn)副作用之一。當(dāng)阿片類(lèi)藥物與胃腸道中的阿片受體結(jié)合時(shí)，可能會(huì)誘發(fā)便秘。在慢性非癌性疼痛患者中，便秘患病率為40%～50%。

Symproic是外周作用μ阿片受體拮抗劑，其上市批準(zhǔn)是基于Compose臨床項(xiàng)目，該項(xiàng)目屬于在慢性非癌性疼痛患者以及阿片類(lèi)藥物引起的便秘患者中開(kāi)展的全球綜合性的臨床開(kāi)發(fā)研究。研究人員對(duì)受試者進(jìn)行了2～4周的篩查，然后隨機(jī)分配參與者接受安慰劑或0.2 mg Symproic，1次/d，共12周。研究人員對(duì)參與者進(jìn)行了為期4周的隨訪(fǎng)，并在16周后進(jìn)行了額外的評(píng)估，以首次劑量后4～24 h內(nèi)自發(fā)排便（SBM）或完全SBM（CSBM）的患者比例和首劑量后開(kāi)始SBM或CSBM的時(shí)間為探索性療效終點(diǎn)分析，研究者定義積極應(yīng)答為在1周內(nèi)有3次或以上的SBM。Compose I中使用Symproic治療的患者中47.6%有應(yīng)答，安慰劑組為34.6%；Compose II使用Symproic治療的患者有52.5%應(yīng)答，安慰劑組為33.6%。Symproic組首次開(kāi)始SBM或CSBM的時(shí)間比安慰劑組短，并且Symproic的效果在整個(gè)12周的治療期間是持續(xù)的，使用Symproic治療的患者中首次劑量后24 h內(nèi)有1次或多次SBM的患者比例明顯高于安慰劑組，CSBM率也同樣高于安慰劑組，而不良事件率相似。

4 Zejula（尼拉帕尼）

Zejula獲“孤兒藥”和“突破性治療藥物”指定以及“優(yōu)先審評(píng)”地位，通過(guò)快速審批程序批準(zhǔn)用于接受鉑類(lèi)藥物治療后完全應(yīng)答或部分應(yīng)答但又疾病復(fù)發(fā)的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的維持治療，延緩腫瘤生長(zhǎng)。卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)覆膜癌都是覆蓋在卵巢組織或者輸卵管內(nèi)膜或腹壁的一種癌。卵巢癌是全球女性第5大易患的癌癥，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所估計(jì)每年有約22 000名女性經(jīng)診斷患有卵巢癌，超過(guò)14 000將死于這些疾病。由于卵巢癌早期并無(wú)明顯癥狀，有將近80%的患者在確診時(shí)，病情已經(jīng)發(fā)展到了晚期，給治療帶來(lái)了極大難度。目前以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療是治療卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但經(jīng)治療后，有90%的患者會(huì)在2年內(nèi)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。Zejula是一種多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑，主要針對(duì)的是BRCA1/2基因突變的癌癥，PARP是一種涉及修復(fù)受損的DNA酶。Zejula通過(guò)阻斷此酶，在癌細(xì)胞中的DNA便被更少地修復(fù)，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，進(jìn)而可能減緩或者停止腫瘤的發(fā)展。

Zejula的批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)553名患者的隨機(jī)試驗(yàn)中確定了安全性和有效性，結(jié)果顯示在生殖細(xì)胞系BRCA突變的患者中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（治療后腫瘤不生長(zhǎng)所持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)度，PFS）為21個(gè)月，而安慰劑組為5.5個(gè)月；而無(wú)BRCA突變的患者，Zejula組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為9.3個(gè)月，安慰劑組為3.9個(gè)月。

5 Bavencio（avelumab）

Bavencio獲“孤兒藥”和“突破性治療藥物”指定以及“優(yōu)先審評(píng)”地位，授權(quán)加快批準(zhǔn)用于12歲以上青少年及成人轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌（Merkel cell carcinoma， MCC）患者的治療。Bavencio是全球第4個(gè)上市的PD-1/PD-L1類(lèi)藥物，也是第1個(gè)獲批治療這種轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌患者的藥物。轉(zhuǎn)移性MCC是一種罕見(jiàn)的侵襲性皮膚腫瘤，確診后1年生存率低于50%，5年生存率低于20%。按照美國(guó)癌癥研究所，在美國(guó)每年約1 600人被診斷有MCC。而患者的大多數(shù)存在有可用手術(shù)切除的局部化腫瘤，約半數(shù)將會(huì)復(fù)發(fā)，超過(guò)30%最終將發(fā)生轉(zhuǎn)移疾病。Bavencio靶向PD-1/PD-L1途徑，通過(guò)阻斷這些相互作用，Bavencio可能幫助機(jī)體免疫系統(tǒng)襲擊癌癥細(xì)胞。

Bavencio的批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)88例有轉(zhuǎn)移MCC患者的單臂試驗(yàn)，患者以前曾用至少1種化療方案治療過(guò)。試驗(yàn)測(cè)量他們的腫瘤經(jīng)歷完全或部分縮小患者的百分率（總應(yīng)答率）和腫瘤被控制的時(shí)間長(zhǎng)度（應(yīng)答持續(xù)期），結(jié)果顯示總應(yīng)答率為33%，其中11%為完全緩解，22%為部分緩解。產(chǎn)生應(yīng)答的患者中，有86%可持續(xù)6個(gè)月以上，45%可持續(xù)12個(gè)月以上，應(yīng)答持續(xù)期為2.8～23.3個(gè)月。

6 Ocrevus（ocrelizumab）

Ocrevus獲“突破性治療藥物”指定和“優(yōu)先審評(píng)”地位，通過(guò)快速審批程序批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（relapsing multiple sclerosis， RMS）和原發(fā)進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥（primary progressive multiple sclerosis， PPMS）的成年患者，這是第一個(gè)FDA批準(zhǔn)治療PPMS的藥物。多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis， MS）是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可引起各種癥狀，包括感覺(jué)改變、視覺(jué)障礙、肌肉無(wú)力、精神憂(yōu)郁等，但現(xiàn)有的治療方案只能阻止該疾病的復(fù)發(fā)，而無(wú)法逆轉(zhuǎn)其病理狀況。MS主要分為復(fù)發(fā)緩解性MS（RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型MS（SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型MS（PPMS）、復(fù)發(fā)進(jìn)展性MS（PRMS）四種類(lèi)型，其中，PPMS臨床沒(méi)有緩解復(fù)發(fā)過(guò)程，疾病呈緩慢進(jìn)行性加重。該病發(fā)病率多為青、中年，女性較男性多見(jiàn)。Ocrevus是一款人源化單克隆抗體，被設(shè)計(jì)用于選擇性靶向CD20陽(yáng)性B細(xì)胞，這一特定類(lèi)型的免疫細(xì)胞被認(rèn)為是造成有支持神經(jīng)細(xì)胞功能的髓磷脂和軸突（神經(jīng)細(xì)胞）損傷的關(guān)鍵性因素；而這類(lèi)神經(jīng)細(xì)胞損傷可導(dǎo)致MS患者的殘疾。Ocrevus結(jié)合到某些表達(dá)CD20表面蛋白的B細(xì)胞上，但不結(jié)合干細(xì)胞或漿細(xì)胞，因此也保護(hù)了免疫系統(tǒng)的重要功能。

Ocrevus治療RMS的療效基于涉及1 600多名患者兩項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)96周的3期臨床試驗(yàn)。Ocrevus均表現(xiàn)出較好的療效。而在有732名患者參加的PPMS研究中，受試者進(jìn)行了至少120周的用藥，與安慰劑相比，接受Ocrevus的患者顯著延長(zhǎng)了殘疾惡化的時(shí)間。Ocrevus是目前為止最長(zhǎng)效的MS治療藥物。

7 Dupixent（dupilumab）

Dupixent獲“突破性治療藥物”指定和“優(yōu)先審評(píng)”地位，被批準(zhǔn)用于外用處方藥無(wú)法充分控制病情或不適合這些藥物治療的中度至重度特應(yīng)性皮炎成人患者的治療。特應(yīng)性皮炎是一種嚴(yán)重的慢性炎癥性皮膚病，往往被稱(chēng)為“濕疹”，主要表現(xiàn)為劇烈的瘙癢、明顯的濕疹樣變和皮膚干燥、鱗片化導(dǎo)致皮膚的變粗糙和增厚。特應(yīng)性皮炎常常自嬰幼兒發(fā)病，部分患者延續(xù)終生。特應(yīng)性皮炎影響1 800萬(wàn)～2 500萬(wàn)美國(guó)人，其中嬰兒和兒童占8%～18%，大約30萬(wàn)成人亟需創(chuàng)新治療方案。Dupixent是一種人源化的單克隆抗體，被設(shè)計(jì)用于特異性抑制白細(xì)胞介素-4（IL-4）和白細(xì)胞介素-13（IL-13）的過(guò)度信號(hào)傳導(dǎo)，這兩種關(guān)鍵性蛋白分子被認(rèn)為是特應(yīng)性皮炎病理中持續(xù)性炎癥的主要驅(qū)動(dòng)因素。

Dupixent的安全性和有效性在3項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，有總共2 119名外用藥物無(wú)法有效控制病情的中度至重度特應(yīng)性皮炎成年患者參加試驗(yàn)，參加者接受Dupixent有更顯著的療效反應(yīng)，治療16 周后瘙癢減輕、皮膚癥狀清除或幾乎清除。Dupixent的劑型為注射液，預(yù)裝于注射器中，皮下注射，其推薦劑量是一個(gè)初始劑量600 mg，在不同注射部位2次300 mg注射，接著每隔1周皮下注射300 mg/次，可自行注射和單獨(dú)使用，也可與外用皮質(zhì)甾體藥物聯(lián)合使用。

（張建忠）