化療栓塞治療原發(fā)性肝癌合并肝動靜脈瘺的臨床研究

許飛，周純武

·介入放射學(xué)·

化療栓塞治療原發(fā)性肝癌合并肝動靜脈瘺的臨床研究

許飛，周純武

目的：探討化療栓塞治療原發(fā)性肝癌合并肝動靜脈瘺(HAVS)的臨床療效及影響預(yù)后的因素。方法： 67例不能手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌合并HAVS患者行化療栓塞治療，觀察HAVS栓塞效果及近期、遠期療效。應(yīng)用Kaplan-Meier法、Log-rank檢驗進行患者的生存率分析，Cox回歸模型進行多因素分析。結(jié)果：67例HAVS中肝動脈-門靜脈瘺59例，肝動脈-肝靜脈瘺8例；輕、中度動靜脈瘺53例，重度動靜脈瘺14例。HAVS完全栓塞44例(65.7%)，輕、中度動靜脈瘺的完全栓塞率(73.6%，39/53)高于重度動靜脈瘺(35.7%，5/14)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.04,P=0.008)。67例患者中，完全緩解(CR) 2例，部分緩解(PR) 29例，疾病穩(wěn)定(SD) 30例，疾病進展(PD) 6例，總有效率為46.7% (31/67)。67例患者1年生存率為49.3%，中位生存期為11.0個月。單因素分析結(jié)果顯示腫瘤大小(<8 cm/≥8 cm)、血管瘤栓(有/無)、術(shù)前AFP水平(<400/≥400 ng/mL)、碘油沉積類型(Ⅰ+Ⅱ/Ⅲ)、瘺口栓塞效果(瘺消失/未消失)的生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，Cox模型多因素分析顯示腫瘤大小、碘油沉積類型是生存率的獨立預(yù)后因素。結(jié)論:化療栓塞治療原發(fā)性肝癌合并HAVS有效，腫瘤大小、碘油沉積類型是獨立的預(yù)后因素。

肝腫瘤； 動靜脈瘺； 肝動脈化療栓塞術(shù)； 預(yù)后

原發(fā)性肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是不能行手術(shù)切除的肝癌的一線治療手段。肝動靜脈瘺(hepatic arteriovenous shunts,HAVS)是肝癌常見的合并癥，分為肝動脈-門靜脈瘺(APS)和肝動脈-肝靜脈瘺(AHVS)。肝動靜脈瘺會嚴重影響TACE療效，并增加門靜脈高壓、肝功能損傷、異位栓塞等的發(fā)生風(fēng)險[1]，因此TACE術(shù)中對肝動靜脈瘺的治療尤為重要。本文回顧性分析67例肝癌合并肝動靜脈瘺患者的臨床及影像學(xué)資料，旨在探討TACE對肝癌合并HAVS的治療效果及預(yù)后影響因素。

材料與方法

1.病例資料

搜集2013年11月-2015年1月我院收治的肝癌合并肝動靜脈瘺患者67例，所有患者均無法行手術(shù)切除，其中男64例，女3例，年齡29～77歲，中位年齡55歲。臨床分期采用巴塞羅那(BCLC)分期，其中B期25例，C期42例。

2.治療方法

67例患者均采用Seldinger法穿刺右股動脈，導(dǎo)絲引導(dǎo)導(dǎo)管至肝動脈造影，觀察癌灶及HAVS情況后，超選至腫瘤供血動脈及瘺口進行栓塞治療。所用化療藥物為表柔比星40～80 mg、吡柔比星20～40 mg、羥基喜樹堿20～30 mg，選取兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用。栓塞劑為明膠海綿(gelfoam，GF)顆粒、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)微粒、海藻酸鈉(kelp micro gelation，KMG)和/或微球彈簧圈，以上1種栓塞劑與碘化油聯(lián)合應(yīng)用。

根據(jù)瘺口位置，將肝動靜脈瘺分為中央型和周圍型。中央型HAVS位于肝門部，門靜脈主干和/或Ⅰ級分支、肝靜脈提前顯影；周圍型HAVS位于肝臟邊緣，門靜脈Ⅱ級以下分支或肝靜脈提前顯影。根據(jù)瘺口大小、門靜脈或肝靜脈顯影時間(>3.0 s、1.5～3.0 s、0.5～1.5 s)，將HAVS分為輕度、中度及重度[2-3]。

TACE治療先栓塞瘺口，再經(jīng)腫瘤供血動脈注入化療藥物及栓塞劑。輕中度APS采用中小顆粒的PVA、GF顆?；騅MG微球栓塞，重度APS采用大顆粒的栓塞劑和/或彈簧圈進行栓塞；AHVS采用顆粒型栓塞劑和/或彈簧圈進行栓塞。HAVS消失或改善后，注入碘油乳劑，合并AHVS者栓塞應(yīng)慎重，如碘油流向肝靜脈，立即停止栓塞。多次TACE術(shù)后，部分患者聯(lián)合消融治療或放射治療。

3.觀察指標

觀察指標包括瘺口栓塞效果、栓塞后再通率、TACE術(shù)近期療效、遠期療效。

瘺口栓塞效果：栓塞瘺口1～2個月后，再次行數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)觀察瘺口栓塞效果。近期療效：根據(jù)mRECIST標準，評價肝癌TACE術(shù)后的近期療效。遠期療效：自首次TACE術(shù)起，計算患者1年生存率及中位生存時間；生存時間為第1次TACE術(shù)至死亡或最后1次隨訪的時間。碘油沉積類型：根據(jù)上腹部CT的影像表現(xiàn)，將碘油沉積分為三種類型，第一種為致密栓塞型，第二種為基本栓塞型，碘油沉積較好但有缺損，第三種為稀少或無碘油沉積。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，生存率計算采用kaplan-meier法。采用Logrank單因素檢驗分析相關(guān)因素與預(yù)后的關(guān)系，并對相關(guān)因素采用Cox回歸模型進行多因素分析。

結(jié) 果

1.肝癌合并動靜脈瘺分型

67例動靜脈瘺中，肝動脈-門靜脈瘺59例(88.1%，59/67)，肝動脈-肝靜脈瘺8例(11.9%，8/67)；中央型動靜脈瘺19例(28.4%，19/67)，周圍型動靜脈瘺48例(71.6%，48/67)；輕、中度動靜脈瘺53例(79.1%，53/67)，重度動靜脈瘺14例(21.9%，14/67)。

2.肝動靜脈瘺栓塞效果

44例(65.7%，44/67)肝動靜脈瘺口經(jīng)栓塞后消失，其中輕、中度動靜脈瘺39例、重度動靜脈瘺5例，輕中度、重度動靜脈瘺的封堵成功率分別為73.6%(39/53)、35.7%(5/14)，輕、中度動靜脈瘺的封堵成功率高于重度動靜脈瘺，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.04，P=0.008,圖1)。

3.肝動靜脈瘺栓塞后再通率

肝動靜脈瘺口經(jīng)栓塞后即刻造影示完全栓塞53例(79.1%，53/67)，而栓塞瘺口1～2個月后再次造影示再通9例，再通率為17.0%(9/53)。11例行聯(lián)合治療的患者，在射頻消融(radiofrequencey Ablation，RFA)或放療1～2個月后，再次復(fù)查了DSA,聯(lián)合治療前有6例瘺口完全栓塞，聯(lián)合治療后又有2例瘺口消失，完全栓塞者共8例，同時無瘺口再通發(fā)生。

4.TACE近期療效

完全緩解(complete response，CR) 2例，部分緩解(partial response，PR) 29例，疾病穩(wěn)定(stable disease，SD) 30例，疾病進展(progressive disease，PD) 6例，總有效率46.7%(31/67)。

5.TACE遠期療效

隨訪截止日期為2016年11月1日，67例患者中死亡59例，存活 8例，無失訪患者，1年生存率為49.3%，中位生存期為11個月。單因素分析結(jié)果顯示腫瘤大小(<8cm/≥8cm)、血管瘤栓(有/無)、術(shù)前AFP水平(<400 /≥400 ng/mL)、碘油沉積類型(Ⅰ+Ⅱ/Ⅲ)、瘺口栓塞效果(瘺消失/未消失)的生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。Cox模型多因素分析顯示腫瘤大小、碘油沉積類型是生存率的獨立預(yù)后因素(表2)。

表1 患者預(yù)后單因素分析結(jié)果

表2 Cox模型多因素分析結(jié)果

圖1 肝癌合并APS患者行TACE治療的DSA圖像。a) 第1次TACE術(shù)前造影示肝癌(肝左葉、右葉多發(fā)腫物與結(jié)節(jié))合并APS(箭)，栓塞APS后再栓塞腫瘤供血動脈； b) 第2次TACE術(shù)前再次造影示瘺口完全栓塞，腫瘤染色明顯減少。

肝動靜脈瘺常見于中晚期肝癌患者，發(fā)生率為12.1%～31.2%[4-5]，腫瘤沿門靜脈、肝靜脈浸潤性生長或腫瘤直接侵犯靜脈分支，可能引起HAVS的發(fā)生。臨床工作中，巨塊型肝癌、腫瘤多發(fā)、門靜脈瘤栓及合并肝硬化者更易發(fā)生HAVS[5-6]。HAVS是肝癌TACE術(shù)預(yù)后不良的因素之一，本組病例單因素分析顯示瘺口栓塞與否的生存時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，所以精細的堵瘺治療，完全栓塞瘺口，對延長患者的生存時間非常重要。

肝癌合并HAVS的治療策略：對于合并APS者，宜先栓塞瘺口，再經(jīng)腫瘤供血動脈注入化療藥物及栓塞劑；對于合并AHVS者，必須先栓塞瘺口，再栓塞腫瘤。先栓塞瘺口，再栓塞腫瘤的供血動脈，碘油的沉積效果相對較好，且能減少腫瘤外異位栓塞風(fēng)險；部分合并APS的患者，如先栓塞腫瘤，再栓塞瘺口，碘油會進入門靜脈，增加了肝功能損傷、門脈高壓的風(fēng)險。當(dāng)然，如能使用微導(dǎo)管超選過APS，亦可先栓塞腫瘤，再栓塞瘺口。

TACE術(shù)中堵瘺常用的栓塞劑為明膠海綿、微球、彈簧鋼圈等，也有采用氰基丙烯酸酯(N-butyl-2-cyanoacrylate,NBCA)膠及無水酒精的報道[7-9]。明膠海綿多不能完全阻斷血管，瘺口易再通，明膠海綿顆粒大小相對均勻，350～560μm可較好地封堵瘺口；微球類如KMG微球、PVA微粒等，為末梢栓塞劑，瘺口再通率低，并且同時能有效栓塞腫瘤供血血管；彈簧鋼圈僅能栓塞瘺口血管近端，易形成側(cè)枝循環(huán)，影響下次TACE；氰基丙烯酸酯(NBCA)膠是一種液體栓塞劑，可永久栓塞瘺口，但較易堵管；無水酒精刺激性強，不提倡單獨應(yīng)用，可與明膠海綿混合使用。

輕中度動靜脈瘺應(yīng)采用顆粒型栓塞劑，可取得較好的療效。重度動靜脈瘺因其分流量大，治療難度較大，多需聯(lián)合應(yīng)用彈簧鋼圈。輕中度動靜脈瘺的栓塞效果好于重度動靜脈瘺，本組病例顯示輕中度動靜脈瘺、重度動靜脈瘺的封堵成功率分別為73.6%、35.7%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。重度動靜脈瘺可加重門靜脈高壓而導(dǎo)致上消化道出血、頑固性腹水或肝性腦病等一系列并發(fā)癥，故在臨床工作中應(yīng)關(guān)注重度HAVS的治療。

TACE術(shù)治療肝動靜脈瘺有效，而肝腫瘤消融術(shù)或放療則是其有益補充。肝腫瘤消融術(shù)或放療在治療癌灶的同時，可閉塞部分HAVS，本組病例有18.2%的瘺口被閉塞,其機制可能包括：①瘺口部血管經(jīng)消融治療而直接閉塞；②腫瘤血管及組織被消融術(shù)或放療所破壞，腫瘤逐漸壞死、縮小，瘺口進而逐漸縮小，直至閉塞；③門靜脈瘤栓放療后，門靜脈血流改善，瘺口分流量減少所致。

既往文獻報道，肝癌合并HAVS的患者經(jīng)TACE治療后，中位生存期為4.3～12.3個月，1年生存率為12.0%～50.0%[1，7，8，10]。本組病例的中位生存期為11.0個月，1年生存率為49.3%，患者經(jīng)治療后取得了較好的療效。單因素分析結(jié)果顯示腫瘤大小、血管瘤栓、術(shù)前AFP水平、碘油沉積類型、瘺口栓塞效果對預(yù)后有較明顯的影響。Cox模型多因素分析顯示腫瘤大小、碘油沉積類型是預(yù)后的獨立因素。本組患者經(jīng)治療后取得了較好的療效，可能與以下幾點因素相關(guān):①精細的TACE術(shù)，全面造影顯示腫瘤供血及HAVS情況，分別超選至腫瘤供血動脈分支，緩慢注入化療藥物及栓塞劑，行末梢性栓塞；②HAVS的完全栓塞，根據(jù)HAVS的類型、位置、嚴重程度，選擇合適的栓塞劑，完全栓塞瘺口，減少碘油等栓塞劑的流失，有助于獲得致密的碘油沉積而延長患者生存時間；③瘺口封堵后，可降低門靜脈高壓，減少消化道出血風(fēng)險，并改善肝功能、延緩肝硬化的發(fā)展；④ TACE聯(lián)合RFA或放療有一定優(yōu)勢[11]，本組行聯(lián)合治療的患者生存時間有所延長，但與未行聯(lián)合治療的患者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本組患者病程較晚、合并HAVS及血管瘤栓等因素有關(guān)。

綜上所述，化療栓塞治療原發(fā)性肝癌合并HAVS有效，腫瘤大小、碘油沉積類型是獨立的預(yù)后因素。由于本研究為回顧性研究，仍有待大樣本研究的進一步證實。

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Clinical study of transcatheter arterial chemoembolization in treatment of primary hepatic carcinoma combined with hepatic arteriovenous shunt (HAVS)

XU Fei,ZHOU Chun-wu.

Department of Interventional Therapy, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, 100021,China

Objective:To investigate the effect of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in primary hepatic carcinoma combined with hepatic arteriovenous shunt (HAVF) and factors influencing the prognosis.Methods:From November 2013 to January 2015,67 patients with inoperable primary hepatic carcinoma combined with hepatic arteriovenous shunt were treated by TACE.The effect of chemo-embolization on arterioportal shunt,the short-term effect and long-term effect were observed.Kaplan-Meier method，the cumulative survival rates and multivariate Cox proportional hazard model were used to analyze the survival prognostic factors.Results:Of a total of 67 cases of HAVS,there were 59 cases of hepatic arterioportal shunt and 8 cases of hepatic arteriovenous shunt respectively.53 cases were mild-to-moderate shunt and 14 cases were severe shunt.44 cases of HAVF were completely occluded,and the embolization rate of mild-to-moderate shunt was significantly better than that of severe shunt (χ2=7.04,P=0.008).Complete remission,partial remission,stable disease and progressive disease were obtained in 2,29,30 and 6,respectively.The overall effective rate was 46.7%.The 1-year survival rate and median survival time were 49.3% and 11.0 months respectively.Log-rank analysis showed that tumor size,tumor thrombosis,preoperative AFP level,the type of lipiodol retention and the effect of embolization on HAVS were the factors affecting prognosis.Multivariable analysis showed that tumor size and the type of lipiodol retention were the independent prognostic factors of survival rate.Conclusion:Transcatheter arterial chemoembolization is an effective method of treatment in primary hepatic carcinoma combined with HAVS.Tumor size and the type of lipiodol retention are the independent prognostic factors.

Liver neoplasms; Arteriovenous fistula; Transcatheter arterial chemoembolization; Prognosis

100021 北京，國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院介入治療科

許飛(1979-)，男，河北保定人，博士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤影像診斷與介入治療工作。

，周純武，E-mail：cjr.Zhouchunwu@vip.163.com

R735.7; R459.9

A

1000-0313(2017)05-0529-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.05.021

2017-02-04 修回如期:2017-04-10)