3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成與表征

王 賽，楊 明，王 佩，黃龍江 *

(1.青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島 266042；2.山東省質(zhì)量技術(shù)審查評價中心，山東 濟南 250014)

3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成與表征

王 賽1，楊 明2，王 佩1，黃龍江1*

(1.青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島 266042；2.山東省質(zhì)量技術(shù)審查評價中心，山東 濟南 250014)

以β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽和丙烯腈為原料，經(jīng)氨基的邁克爾加成、Boc(叔丁氧羰基)保護(hù)、分子內(nèi)環(huán)合以及脫保護(hù)等4步反應(yīng)制備了3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽，總收率73.7%。對關(guān)鍵的雜原子的邁克爾加成和分子內(nèi)環(huán)合的反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，得到了邁克爾加成反應(yīng)較佳的工藝條件：甲醇為溶劑，甲醇鈉為堿，丙烯腈∶β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽∶甲醇鈉為1.25∶1∶1(物質(zhì)的量比)，反應(yīng)溫度為50 ℃，反應(yīng)時間為6 h；環(huán)合反應(yīng)較佳的工藝條件：以甲苯為溶劑，氫化鈉為堿，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)時間為2 h。目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜、碳譜和質(zhì)譜確證。

3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽；邁克爾加成；環(huán)合

3-氰基-4-哌啶酮是一種重要的藥物合成中間體。以其為初始原料可合成諸如蛋白酶抑制劑3，5-雙(4-氨基芐基)哌啶酮類[1]或吡咯并嘧啶胺類化合物[2-3]、抑菌藥物1,8-萘啶類化合物[4]、BTK酶抑制劑吡唑酰胺或吡咯酰胺類化合物[5]、酪氨酸酶抑制劑吡唑并吡啶類化合物(該類化合物對其中的IGF-1受體的抑制活性尤為顯著[6-7])；另外，在藥物化學(xué)研究中，其還可作為生物電子等排體替代新喹諾酮類抗菌藥吉米沙星結(jié)構(gòu)中的支鏈[8]。因此,對3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成工藝研究具有重要意義。

Bachman等[9]以雙氰乙基胺為原料經(jīng)環(huán)合及水解兩步反應(yīng)合成了3-氰基-4-哌啶酮，收率為50%，不僅收率不高且產(chǎn)品的純化過程復(fù)雜繁瑣；隨后Richter等[1]采用同樣的方法制備了該化合物并進(jìn)一步衍生獲得了蛋白酶抑制劑3，5-雙(4-氨基芐基)哌啶酮。近些年，陸續(xù)有文獻(xiàn)報道N-Boc-3-氰基-4-哌啶酮的合成[2-7,10]。其中大多采用β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(化合物Ⅰ)為原料，經(jīng)與丙烯腈加成反應(yīng)，氨基的Boc保護(hù)后環(huán)合制備N-Boc-3-氰基-4-哌啶酮。雖然采用了完全相同的合成方法，但總收率卻差別較大，最高能達(dá)到80%[10]，而最低只有32%[4]。作者在重復(fù)該路線時，發(fā)現(xiàn)收率不穩(wěn)定且反應(yīng)條件對收率影響較大，尤其是邁克爾加成反應(yīng)和環(huán)合反應(yīng)條件。為此，作者對該路線的工藝條件進(jìn)行優(yōu)化，得到了一條收率高且穩(wěn)定的制備高純度3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽的工藝路線，如圖1所示。

圖1 3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成路線

1 實驗

1.1 材料、試劑與儀器

薄層層析用硅膠板、柱層析用硅膠(200～300目)，青島海洋化工廠；如果未經(jīng)注明，所用試劑均為分析純，未做進(jìn)一步純化。

Bruker NMR 500MHz型核磁共振儀(CDCl3或DMSO為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，德國布魯克公司；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀(ESI源)，美國Waters公司。

1.2 方法

1.2.1 化合物Ⅲ的合成

將化合物Ⅰ(167 g，1.2 mol)溶于1 000 mL甲醇中，加入甲醇鈉(66 g,1.2 mol)，室溫下攪拌40 min。然后在室溫下緩慢滴加丙烯腈(80 g，1.5 mol)，將反應(yīng)混合物于50 ℃下攪拌反應(yīng)6 h，TLC檢測原料反應(yīng)完全后，得到化合物Ⅱ的甲醇溶液。

向化合物Ⅱ的甲醇溶液中加入(Boc)2O(259.2 g，1.2 mol)，在室溫下攪拌反應(yīng)1 h，TLC檢測原料反應(yīng)完全后,減壓濃縮回收甲醇。加入800 mL乙酸乙酯，所得懸浮液分別經(jīng)0.1 mol·L-1稀鹽酸和飽和食鹽水洗滌。乙酸乙酯相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮至干，得282.6 g無色油狀化合物Ⅲ，兩步收率為 92.0%。產(chǎn)品無需純化可直接用于下一步反應(yīng)。1HNMR(CDCl3，500 MHz,),δ：1.31(s，9H)，2.40～2.50(m，4H)，3.37～3.40(m，4H)，3.53(s，3H)；MS(ESI+),m/z:257.1 [M+H]+。

1.2.2 化合物Ⅳ的合成

在圓底燒瓶中加入氫化鈉(60%，4.8 g，0.12 mol)和30 mL干燥的甲苯，所得懸浮液加熱至80 ℃后，滴加60 mL溶解有化合物Ⅲ(27 g,0.1 mol)的甲苯溶液。滴加完畢后，所得黏稠反應(yīng)混合物在80 ℃下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h，TLC檢測原料反應(yīng)完全后，分別加入200 mL乙酸乙酯和100 mL水，攪拌均勻后用1 mol·L-1鹽酸調(diào)節(jié)水相的pH值至6，分出有機相，水相用100 mL乙酸乙酯萃取。合并有機相，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淺黃色固體化合物Ⅳ粗品，所得粗品在石油醚/乙酸乙酯中重結(jié)晶得19.7 g白色化合物Ⅳ純品，收率為88.0%。1HNMR(CDCl3,500 MHz,),δ：1.43(s,9H)，2.30～2.34(m，2H)，3.53～3.56(m,2H)，4.13～4.15(m，2H)，6.80(s，1H)；MS(ESI+)，m/z:225.2 [M+H]+。

1.2.3 化合物Ⅴ的合成

將化合物Ⅳ(22.4 g,0.1 mol)溶于30 mL干燥的1,4-二氧六環(huán)中，冰浴冷卻下滴加30 mL 6 mol·L-1鹽酸的1，4-二氧六環(huán)溶液。滴加完畢后，所得溶液在室溫下反應(yīng)3 h，反應(yīng)過程中析出大量白色固體。TLC檢測原料反應(yīng)完全后，過濾，所得固體用乙酸乙酯洗滌后真空干燥，得14.6 g白色化合物Ⅴ，純度(HPLC)>99%，收率為91.0% 。1HNMR(DMSO-d6,500 MHz),δ:2.56(t，J= 6.5 Hz,2H)，3.22(t，J=6.5 Hz,2H)，3.67(s,2H),9.47(brs，2H)，11.50 (brs，1H)；13CNMR (DMSO-d6,500 MHz)，δ:26.0，39.4，40.4，74.8，116.8，166.5；MS(ESI+),m/z:125.1 [M+H]+。

2 結(jié)果與討論

目標(biāo)產(chǎn)物的合成需要4步反應(yīng)，在整個反應(yīng)路線中，影響收率的關(guān)鍵步驟是由化合物Ⅰ制備化合物Ⅱ的邁克爾加成反應(yīng)以及化合物Ⅲ 制備化合物Ⅳ的環(huán)合反應(yīng)。鑒于此，對這兩步反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

2.1 化合物Ⅰ制備化合物Ⅱ的邁克爾加成反應(yīng)

在由化合物Ⅰ制備化合物Ⅱ的反應(yīng)過程中，所生成的化合物Ⅱ可進(jìn)一步與丙烯腈發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)生成不必要的副產(chǎn)物。為抑制該副反應(yīng)，考察了反應(yīng)條件對該邁克爾加成反應(yīng)的影響。選擇反應(yīng)溫度為50 ℃，考察堿、溶劑等因素對該邁克爾加成反應(yīng)的影響，結(jié)果如表1所示。

表1 不同反應(yīng)條件對邁克爾加成反應(yīng)收率的影響/%

Tab.1 Effects of different reaction conditions on the yield of Michael addition reaction/%

由表1可見：(1)以甲醇為溶劑，采用有機堿如三乙胺和吡啶時，產(chǎn)物收率較低；采用無機堿如氫氧化物時，產(chǎn)物收率在80%左右；而采用甲醇鈉時，收率達(dá)到95.1%，且所得產(chǎn)物無需純化處理，可直接用于下一步反應(yīng)；(2)以甲醇鈉為堿、甲醇為溶劑時，反應(yīng)收率較高，可達(dá)95.1%；采用四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)為溶劑時，產(chǎn)物收率均較低，分別為80.3%、62.8%，主要是由于甲醇鈉在這些溶劑中溶解度較差。

反應(yīng)溫度對邁克爾加成反應(yīng)收率也有一定的影響，通過多次實驗發(fā)現(xiàn)，50 ℃是該邁克爾加成反應(yīng)的較佳反應(yīng)溫度，隨著反應(yīng)溫度的升高，反應(yīng)速率加快，但產(chǎn)物收率下降，主要副產(chǎn)物為氨基的雙邁克爾加成產(chǎn)物。綜合考慮產(chǎn)物收率及后處理操作的簡便性，最終選取邁克爾加成反應(yīng)的條件：以甲醇為溶劑、甲醇鈉為堿，丙烯腈∶β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽∶甲醇鈉=1.25∶1∶1(物質(zhì)的量比)，反應(yīng)溫度為50 ℃，反應(yīng)時間為6 h。產(chǎn)物收率達(dá)到95.1%。

2.2 化合物Ⅲ 制備化合物Ⅳ的環(huán)合反應(yīng)(表2)

表2不同反應(yīng)條件對環(huán)合反應(yīng)收率的影響/%

Tab.2 Effects of different reaction conditions on the yield of cyclization reaction/%

由表2可見，堿對環(huán)合反應(yīng)收率的影響較大，采用甲醇鈉為堿時，產(chǎn)物收率偏低，可能是由于甲氧基負(fù)離子的較強親核性導(dǎo)致其易與氰基反應(yīng)。采用叔丁醇鉀和氫化鈉為堿時效果相當(dāng)，考慮到用量和成本等因素，選擇氫化鈉為堿。采用非質(zhì)子溶劑苯、甲苯時，環(huán)合反應(yīng)收率明顯優(yōu)于四氫呋喃。從產(chǎn)物收率看，雖然采用苯為溶劑優(yōu)于甲苯，但考慮到苯的代謝毒性，選擇甲苯為反應(yīng)溶劑。綜合考慮產(chǎn)物收率，最終選取環(huán)合反應(yīng)的條件為：以甲苯為溶劑，氫化鈉為堿，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)時間為2 h。產(chǎn)物收率為88.0%。

2.3 化合物Ⅴ的結(jié)構(gòu)解析

化合物Ⅴ的核磁共振氫譜和碳譜如圖2所示。

圖2 化合物Ⅴ的核磁共振氫譜和碳譜

化合物Ⅴ中的羰基存在著兩種可能的共振異構(gòu)體(圖3)，由于烯醇式異構(gòu)體中的雙鍵與氰基共軛，所以其應(yīng)該更為穩(wěn)定。在溶劑二甲基亞砜中，化合物Ⅴ的酮羰基是以較穩(wěn)定的烯醇式存在；而在重水中，則以兩種異構(gòu)體的混合物存在。

圖3 化合物Ⅴ的兩種共振異構(gòu)體

3 結(jié)論

以β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽和丙烯腈為原料，經(jīng)過4步反應(yīng)合成了目標(biāo)產(chǎn)物3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽，總收率為73.7%。對關(guān)鍵的雜原子的邁克爾加成和分子內(nèi)環(huán)合的反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，得到了邁克爾加成反應(yīng)較佳的工藝條件：甲醇為溶劑，甲醇鈉為堿，丙烯腈∶β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽∶甲醇鈉為1.25∶1∶1(物質(zhì)的量比)，反應(yīng)溫度為50 ℃，反應(yīng)時間為6 h；環(huán)合反應(yīng)較佳的工藝條件：甲苯為溶劑，氫化鈉為堿，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)時間為2 h。目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜、碳譜和質(zhì)譜確證。得到了一條原料廉價易得、工藝過程操作簡單、產(chǎn)物分離容易且收率穩(wěn)定的工藝路線。

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Synthesis and Characterization of 4-Oxopiperidine-3-Carbonitrile Hydrochloride

WANG Sai1，YANG Ming2,WANG Pei1,HUANG Long-jiang1*

(1.CollegeofChemicalEngineering，QingdaoUniversityofScienceandTechnology,Qingdao266042,China; 2.ShandongQualityandTechnicalExaminationAssessCenter,Jinan250014，China)

Usingβ-alaninemethylesterhydrochlorideandacrylonitrileasrawmaterials，4-oxopiperidine-3-carbonitrilehydrochloridewassynthesizedbythereactionofMichaeladdition，Boc(t-butyloxycarboryl)protection，intramolecularcyclizationandde-protectionwiththetotalyieldof73.7%.ThereactionconditionsofkeyheteratomicMichaeladditionandintramolecularcyclizationwereoptimized.TheoptimalconditionsofMichaeladditionwereasfollows:thesolventofmethanol，thealkaliofsodiummethoxide，themolarratioofacrylonitrile∶β-alaninemethylesterhydrochloride∶sodiummethoxide=1.25∶1∶1，reactiontemperature50 ℃，reactiontime6h；theoptimalconditionsofcyclizationwereasfollows:thesolventoftoluene，thealkaliofsodiumhydride，reactiontemperature80 ℃，reactiontime2h.Thestructureofthetargetproductwasconfirmedby1HNMR，13CNMRandMS.

4-oxopiperidine-3-carbonitrilehydrochloride;Michaeladdition;cyclization

山東省高?？萍加媱澷Y助項目(J16LC13)

2016-10-09

王賽(1992-)，女，河北唐山人，碩士研究生，研究方向：精細(xì)化學(xué)品設(shè)計與合成，E-mail:1160547330@qq.com;通訊作者：黃龍江，教授，E-mail：huanglj@qust.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.03.007

TQ463

A

1672-5425(2017)03-0027-04

王賽，楊明，王佩，等.3-氰基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成與表征[J].化學(xué)與生物工程，2017，34(3)：27-30.