運(yùn)動訓(xùn)練改善學(xué)習(xí)記憶能力障礙機(jī)制研究

裴明陽　段虎斌　李浩

[摘要] 學(xué)習(xí)記憶功能是大腦的高級神經(jīng)功能之一，腦外傷、阿爾茨海默病、帕金森病等所致學(xué)習(xí)記憶能力障礙更成為對人們健康生活影響最嚴(yán)重和最持久的問題之一。有研究表明，長期足量的運(yùn)動訓(xùn)練可提高學(xué)習(xí)記憶能力，但其具體機(jī)制仍不甚清楚。本文通過對影響學(xué)習(xí)記憶功能相關(guān)的中樞神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行綜述，增加對運(yùn)動訓(xùn)練如何改善學(xué)習(xí)記憶障礙的進(jìn)一步認(rèn)識。

[關(guān)鍵詞] 學(xué)習(xí)記憶功能；運(yùn)動訓(xùn)練；中樞神經(jīng)遞質(zhì)；海馬組織

[中圖分類號] G804.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）34-0161-04

The mechanism of sports training improve the ability of learning and memory

PEI Mingyang1 DUAN Hubin2 LI Hao1

1.Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， China； 2.The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， China

[Abstract] Learning and memory function is the brains advanced neurofunction， while it can be influenced by brain injury， Alzheimer's and Parkinson's disease and it is one of the most persistent problems. Studies have shown that long-term exercise can improve learning and memory function， but the specific mechanism is still unclear. This article through to research the central neurotransmitter to realize how sports training improve learning and memory disorder.

[Key words] Learning and memory function； Sports training； Central neurotransmitter； Hippocampus

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）的發(fā)生率占全身創(chuàng)傷發(fā)生率的第二位，死殘率居全身創(chuàng)傷之首，中重度腦外傷所致學(xué)習(xí)記憶能力下降更成為對人們健康生活影響最嚴(yán)重和最持久的問題之一。有研究表明，運(yùn)動訓(xùn)練可提高腦外傷后學(xué)習(xí)記憶能力[1]，但其具體機(jī)制仍不清楚。大腦海馬組織是學(xué)習(xí)記憶功能相關(guān)的重要邊緣系統(tǒng)，參與學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)。規(guī)律足量的運(yùn)動訓(xùn)練可提高海馬組織腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、乙酰膽堿、多巴胺等表達(dá)[2]，進(jìn)而改善腦外傷后所致學(xué)習(xí)記憶能力障礙。然而，運(yùn)動訓(xùn)練的方式和時間對運(yùn)動訓(xùn)練的效果也同樣具有不可忽視的影響，多項研究證明，只有規(guī)律有效足量的運(yùn)動訓(xùn)練方可提高學(xué)習(xí)記憶能力。

1 學(xué)習(xí)記憶功能的產(chǎn)生

1.1邊緣系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶功能的關(guān)系

大腦海馬組織是學(xué)習(xí)記憶功能相關(guān)的重要邊緣系統(tǒng)，參與學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)。完整的邊緣系統(tǒng)由皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)兩部分組成，皮質(zhì)結(jié)構(gòu)包括海馬結(jié)構(gòu)（海馬和齒狀回）、邊緣葉（扣帶回、海馬回、海馬回鉤）、腦島和額葉眶回后部等，皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)包括杏仁核、隔核、視前區(qū)、丘腦上部、丘腦下部、丘腦前核、中腦被蓋等。邊緣系統(tǒng)不是一個獨(dú)立的解剖學(xué)和功能性實(shí)體，它對學(xué)習(xí)記憶功能、內(nèi)臟功能活動、軀體運(yùn)動、內(nèi)分泌活動、情緒活動等多種功能均有調(diào)節(jié)作用，但其具體的作用機(jī)制目前尚不十分明確。

1.2 學(xué)習(xí)記憶功能的產(chǎn)生機(jī)制

學(xué)習(xí)記憶能力的產(chǎn)生有著復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制，越來越多的研究表明，長期足量的運(yùn)動訓(xùn)練可以改善學(xué)習(xí)記憶能力障礙，其發(fā)生機(jī)制也與多種因素有關(guān)，可能與海馬腦區(qū)如乙酰膽堿（acetyl choline，ACH）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、Caspase-3、多巴胺（dopamine，DA）等中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量的改變有關(guān)，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)記憶能力。Becker 等[3]用損毀的方法觀察不同腦區(qū)在空間學(xué)習(xí)記憶中的作用，發(fā)現(xiàn)只要海馬系統(tǒng)完好，大鼠就可精確地完成空間迷宮任務(wù)。運(yùn)動訓(xùn)練的方式和時間對運(yùn)動訓(xùn)練的效果也同樣具有不可忽視的影響，多項研究證明，只有規(guī)律、有效、足量的運(yùn)動訓(xùn)練才可提高學(xué)習(xí)記憶能力。研究表明，只有當(dāng)運(yùn)動量達(dá)到一定強(qiáng)度才能引起腦神經(jīng)產(chǎn)生生物學(xué)和行為學(xué)變化[4]。

2 BDNF與學(xué)習(xí)記憶功能的關(guān)系

2.1 BDNF

BDNF是一種促進(jìn)神經(jīng)生長活性的蛋白質(zhì)，于1982 年由德國神經(jīng)化學(xué)家Barde 等首次從豬腦中分離純化出來。BDNF具有促進(jìn)神經(jīng)元胞體發(fā)育、刺激胞體發(fā)出突起和對突起延伸的作用，對神經(jīng)元的生存、生長、分化和可塑性有重要影響，與學(xué)習(xí)記憶聯(lián)系密切。TrkB是BDNF的特異性受體，分為全長受體和截斷受體。BDNF與其特異性受體TrkB結(jié)合同時激活絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）MAPK/ERK通路及磷酯酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI-3K）PI-3K/AKT信號通路發(fā)揮對神經(jīng)元的保護(hù)作用[5]。在大多數(shù)情況下MAPK途徑是BDNF發(fā)揮作用的優(yōu)勢途徑，對細(xì)胞存活起著重要的調(diào)節(jié)作用。BDNF激活MAPK/ERK通路，在CAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的絲氨酸位點(diǎn)激活CREB，CREB通過增加BDNF基因及抗凋亡蛋白基因BCL-2的表達(dá)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生存，增加突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)生。

2.2 BDNF的作用機(jī)制

于瑋等[6]研究表明，BDNF和TrkB受體的結(jié)合是海馬長時程增強(qiáng)效應(yīng)（LTP）產(chǎn)生的基礎(chǔ)，LTP作為突觸可塑性的重要標(biāo)志，反映突觸水平上信息的存儲過程，被看作是學(xué)習(xí)記憶的生理學(xué)基礎(chǔ)。運(yùn)動訓(xùn)練可顯著提高海馬結(jié)構(gòu)的齒狀回和CA1區(qū)BDNF表達(dá)水平，與空間長期記憶的形成密切相關(guān)。Mu JS等[7]報道，在水迷宮測試中，給大鼠腦內(nèi)注入抗 BDNF 的抗體可引起大鼠空間學(xué)習(xí)的損害。也有研究指出在被動回避學(xué)習(xí)中，保持力表現(xiàn)良好的大鼠與保持力表現(xiàn)差的大鼠比較，海馬齒狀回的 BDNF mRNA 的水平顯著增加[8]。范杰誠等[9]通過對腦外傷大鼠進(jìn)行為期4周的跑臺運(yùn)動訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)腦外傷大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力顯著提高，應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測大腦海馬組織CA1區(qū)BDNF的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)運(yùn)動訓(xùn)練的大鼠BDNF表達(dá)水平顯著高于未經(jīng)運(yùn)動訓(xùn)練的大鼠，故推測運(yùn)動訓(xùn)練提高學(xué)習(xí)記憶能力的機(jī)制可能與海馬BDNF表達(dá)上調(diào)有關(guān)。Ogonovszky等[10]通過觀察8周不同運(yùn)動負(fù)荷的游泳訓(xùn)練對大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響，并檢測大鼠海馬內(nèi)BDNF的含量變化，結(jié)果亦表明規(guī)律的運(yùn)動訓(xùn)練可提高大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力和海馬內(nèi)BDNF的表達(dá)水平。

3 Caspase-3與學(xué)習(xí)記憶功能關(guān)系

3.1 Caspase-3

Caspases 是一大類凋亡調(diào)控基因，對神經(jīng)元的凋亡起到關(guān)鍵的作用。Caspase-3 是細(xì)胞凋亡的核心，各種引起凋亡的因子均通過 Caspase-3發(fā)揮作用而引起細(xì)胞不可逆的凋亡。Caspase-3是天門冬氨酸（Asp）特異性半胱氨酸蛋白酶Caspase超家族較為活躍的成員，與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，Caspase-3 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育中起重要作用，其表達(dá)上調(diào)可導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡，而海馬區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡可能影響學(xué)習(xí)記憶能力[11]。

3.2運(yùn)動訓(xùn)練可影響Caspase-3的表達(dá)

郭燕舞等[12]于腦外傷后不同時間點(diǎn)用ABC法檢測Caspase-3表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，外傷后存在神經(jīng)細(xì)胞凋亡和較高水平的Caspase-3活性片斷的表達(dá)及神經(jīng)功能損害，并發(fā)現(xiàn)Caspase-3抑制劑z-DEVD-fmk可抑制Caspase-3表達(dá)，并顯著減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡和減輕神經(jīng)功能損害。王茜等[13]通過研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動訓(xùn)練可降低海馬CA1區(qū)Caspase-3的表達(dá)水平，提高血管性癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。海馬是與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)的區(qū)域，海馬區(qū)Caspase-3的表達(dá)勢必會影響到學(xué)習(xí)記憶功能。

4 乙酰膽堿（ACH）與學(xué)習(xí)記憶功能的關(guān)系

4.1中樞膽堿能神經(jīng)元的分布

腦內(nèi)膽堿能纖維和膽堿敏感細(xì)胞及受體只存在于海馬-邊緣系統(tǒng)中，與學(xué)習(xí)記憶功能有密切聯(lián)系。海馬中的膽堿能神經(jīng)纖維主要由內(nèi)側(cè)隔核（MS）和斜角帶垂直支（VDB）的膽堿能神經(jīng)元發(fā)出的纖維投射而來，膽堿能投射系統(tǒng)對大鼠學(xué)習(xí)和記憶過程起非常重要的作用[14]。有研究表明，破壞大腦皮質(zhì)及海馬的膽堿能纖維投射，動物的行為和學(xué)習(xí)、記憶能力受到明顯損害[15]。

4.2 ACHE與學(xué)習(xí)記憶功能的關(guān)系

潘學(xué)兵等[16]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的下降與海馬內(nèi)的ACHE陽性纖維減少呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，青年期大鼠進(jìn)行長期適量運(yùn)動能促進(jìn)大腦海馬組織CA1、CA3區(qū)、齒狀回分子層和運(yùn)動、體感皮質(zhì)第Ⅱ和第Ⅴ層乙酰膽堿酯酶（ACHE）纖維的增長，且明顯高于同齡未運(yùn)動訓(xùn)練組，同時可延緩衰老時膽堿能纖維的丟失[17]。腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD） 是指由腦內(nèi)小血管（包括小動脈、微動脈、毛細(xì)血管和微靜脈等）病變導(dǎo)致的疾病，主要引起皮質(zhì)下多發(fā)點(diǎn)狀缺血缺氧灶、微出血灶、腔隙性梗死、白質(zhì)損傷等病理學(xué)改變，能導(dǎo)致中樞膽堿能系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿釋放減少，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)、記憶、情感、人格等多方面行為功能。ACH是中樞膽堿能系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，廣泛分布于乙酰膽堿能神經(jīng)末梢中，ACH通過與M1型毒蕈堿乙酰膽堿受體結(jié)合，能激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）表達(dá)，有助于學(xué)習(xí)、記憶能力增強(qiáng)，如機(jī)體腦干、丘腦、基底節(jié)區(qū)、海馬、杏仁核等部位缺乏ACH，則容易誘發(fā)運(yùn)動、學(xué)習(xí)及記憶功能障礙如帕金森病、癡呆、抑郁癥等。

5 DA與學(xué)習(xí)記憶功能的關(guān)系

5.1 DA的作用機(jī)制

多巴胺（DA）是哺乳動物大腦中主要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，占腦內(nèi)所有兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的80%[18]，合成多巴胺的腦區(qū)及其纖維投射組成四條通路即：黑質(zhì)、紋狀體束，中腦邊緣系統(tǒng)束，中腦皮質(zhì)束，結(jié)節(jié)漏斗束。腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)參與多項機(jī)體的病理生理過程，具有調(diào)節(jié)運(yùn)動、情感、認(rèn)知和學(xué)習(xí)記憶功能，而中腦皮質(zhì)束這一通路主要涉及學(xué)習(xí)和記憶功能，腦內(nèi)多巴胺含量的改變與學(xué)習(xí)記憶功能聯(lián)系密切。有研究表明多巴胺D1受體的激活可以增強(qiáng)大鼠海馬CA1區(qū)的LTP，并且明顯改善空間學(xué)習(xí)記憶能力[19]。

5.2 DA與學(xué)習(xí)記憶功能的關(guān)系

徐波等[20]研究發(fā)現(xiàn)長期有氧運(yùn)動能提高大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，增強(qiáng)大鼠腦內(nèi)紋狀體、海馬、前額葉皮層和伏隔核中多巴胺的代謝，提示DA可能對大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力起到積極的調(diào)控作用。榮霏[21]也在實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證應(yīng)用D1受體激動劑后，大鼠學(xué)習(xí)記憶能力得到部分恢復(fù)，伴隨功能恢復(fù)的同時，大鼠前額皮質(zhì)中DA含量及D1受體表達(dá)明顯提高。以上研究足以表明在學(xué)習(xí)記憶形成的過程中，多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)起到很大的作用，其含量的變化亦可通過運(yùn)動訓(xùn)練得到相應(yīng)的改變。

6小結(jié)

有研究表明運(yùn)動訓(xùn)練可以提高人的學(xué)習(xí)記憶能力，可能是通過促進(jìn)新陳代謝、減少氧化應(yīng)激以及增強(qiáng)海馬區(qū)神經(jīng)元突觸的可塑性等改善學(xué)習(xí)記憶能力[22]。臨床上，常采用高壓氧配合康復(fù)鍛煉改善腦外傷患者肢體活動、感覺、言語、學(xué)習(xí)記憶功能障礙。眾所周知，腦外傷患者治療過程中最重要和最困難的是對認(rèn)知、情感和行為功能障礙的認(rèn)識和處理，這些障礙往往難以診斷和定性，更難治療，這些障礙的恢復(fù)時間較長，往往需要數(shù)月到數(shù)年，因此康復(fù)醫(yī)療的連續(xù)性需要得到高度重視。此外，Rhyu等[23]研究發(fā)現(xiàn)，猴子經(jīng)過5周的有氧運(yùn)動訓(xùn)練后，其學(xué)習(xí)記憶能力也明顯提高，進(jìn)一步證實(shí)運(yùn)動訓(xùn)練可提高學(xué)習(xí)記憶能力，并指出其機(jī)制可能與改善腦缺血有關(guān)。

學(xué)習(xí)記憶能力的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，故而改善學(xué)習(xí)記憶能力障礙的機(jī)制也同樣十分復(fù)雜。中樞神經(jīng)遞質(zhì)通過自身含量的變化調(diào)控神經(jīng)纖維之間突觸數(shù)量的變化、神經(jīng)細(xì)胞敏感性、神經(jīng)纖維存活的數(shù)量等，從而調(diào)控學(xué)習(xí)記憶能力的改變。此外，尚有報道指出，顱內(nèi)其他中樞神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、谷氨酸（Glu）等均有助于促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶[2]，具體機(jī)制仍不甚清楚。規(guī)律有效的運(yùn)動訓(xùn)練可以提高學(xué)習(xí)記憶能力不容置疑，但不同訓(xùn)練強(qiáng)度、不同訓(xùn)練方式對學(xué)習(xí)記憶的影響是否相同仍有待于進(jìn)一步的研究。為保障運(yùn)動訓(xùn)練的強(qiáng)度和效率，常用的運(yùn)動訓(xùn)練方案有：跑臺訓(xùn)練、網(wǎng)屏訓(xùn)練、平衡木訓(xùn)練和游泳訓(xùn)練等。

綜上，隨著現(xiàn)代分子生物技術(shù)的迅速發(fā)展，定時定量PCR（R-PCR）[24]、蛋白質(zhì)芯片分析技術(shù)[25]以及蛋白質(zhì)質(zhì)譜技術(shù)[26，27]等廣泛應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了對學(xué)習(xí)記憶機(jī)制的研究從初級階段到高級階段的飛躍，必將推動對學(xué)習(xí)記憶機(jī)制更加深入的研究。

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（收稿日期：2016-09-06）