淋巴結(jié)陰性≤1.0 cm乳腺癌的激素受體、HER—2狀態(tài)與預(yù)后因素分析

施勇　溫濤　黃凱明　王科　鄭晶燕

[摘要] 目的 探討腋窩淋巴結(jié)陰性≤1.0 cm乳腺癌的臨床、激素受體與原癌基因人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）狀態(tài)及預(yù)后的影響因素。 方法 收集167例腋窩淋巴結(jié)陰性≤1.0 cm乳腺癌患者的臨床資料，采用Kaplan-Meier單因素生存分析法計(jì)算生存率，對(duì)各組的生存率進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)，運(yùn)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素生存分析。 結(jié)果 單因素分析顯示，發(fā)病年齡（P=0.001）、腫瘤直徑大?。≒=0.000）、組織學(xué)分級(jí)（P=0.022）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）（P=0.019）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）（P=0.023）、HER-2（P=0.383）、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.000）是影響乳腺癌患者5年總生存率的因素。但是對(duì)于腫塊直徑≤1.0 cm的淋巴結(jié)陰性乳腺癌來(lái)說(shuō)，5年OS 為99.4%，將近100%；HER-2（P=0.001）是影響乳腺癌患者5年總生存率的因素。 結(jié)論 腫瘤直徑≤1.0 cm的淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者預(yù)后良好，HER-2狀態(tài)是影響≤1.0 cm淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者5年總生存的預(yù)后因素。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌；腋窩淋巴結(jié)；單因素分析；多因素分析；小腫瘤

[中圖分類(lèi)號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）34-0076-05

Analysis of hormone receptor， HER-2 status and prognostic factors in breast cancer with lymph node-negative ≤1.0 cm

SHI Yong WEN Tao HUANG Kaiming WANG Ke ZHENG Jingyan

Comprehensive Breast Health Center，Department of Thyroid and Breast Surgery，the Sixth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Lishui Peoples Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000，China

[Abstract] Objective To investigate the influencing factors of clinical status， hormone receptors and human epidermal growth factor receptor-2 （HER-2） in the patients with axillary lymph node-negative breast cancer （≤1.0 cm）. Methods The clinical data of 167 patients with axillary lymph node negative breast cancer ≤ 1.0 cm were collected. Kaplan-Meier univariate survival analysis was used to calculate the survival rate. The log-rank test was used for the survival rate of each group， and multivariate survival analysis was performed using Cox proportional hazards regression model. Results The univariate analysis showed that the age of onset（P=0.001）， tumor diameter （P=0.000）， histological grade （P=0.022）， estrogen receptor （ER） （P=0.019）， progesterone receptor （PR） （P=0.023）， HER-2 （P=0.383） and axillary lymph node metastasis（P=0.000） were the factors that influenced the 5-year overall survival rate of breast cancer patients. However， for the lymph node-negative breast cancer of ≤1.0 cm， the 5-year OS was 99.4%， nearly 100%； HER-2 （P=0.001） was a factor influencing the overall 5-year survival in the patients with breast cancer. Conclusion The prognosis of the patients with lymph node-negative breast cancer ≤1.0 cm is favorable. HER-2 status is a prognostic factor for 5-year overall survival in the patients with lymph node-negative breast cancer of ≤ 1.0 cm.

[Key words] Breast cancer； Axillary lymph node； Univariate analysis； Multivariate analysis； Small tumor

淋巴結(jié)陰性小腫瘤乳腺癌預(yù)后非常好[1]，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很低，由于近年乳腺癌篩查的不斷開(kāi)展，小腫瘤乳腺癌的比例也在不斷的增加[2]，針對(duì)這一部分乳腺癌的臨床治療的關(guān)注度也在不斷的上升，隨著研究的逐漸深入，對(duì)于腫瘤直徑≤1.0 cm的乳腺癌激素受體狀態(tài)，特別是HER-2狀態(tài)的分析目前存在部分的分歧，畢竟這部分患者預(yù)后很好，為了避免過(guò)度治療，節(jié)省資源，為患者在臨床上提供精準(zhǔn)的最適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮，F(xiàn)對(duì)我院乳腺中心2005～2015年收治167例腋窩淋巴結(jié)陰性腫瘤≤1.0 cm乳腺癌患者（期間全部乳腺癌患者1204例，剔除缺失數(shù)據(jù)部分，資料齊全880例）的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討影響此類(lèi)乳腺癌患者生存的一些獨(dú)立因素，為臨床的精準(zhǔn)治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2005年～2015年我院乳腺中心收治的資料齊全880例乳腺癌患者的臨床資料，≤1.0 cm腫瘤患者184例，其中腋窩淋巴結(jié)陰性患者167例；腋窩淋巴結(jié)陰性≤1.0 cm 167例患者均為女性，年齡32～82歲，平均年齡60.9歲。絕經(jīng)后患者占70.7%（118/167），絕經(jīng)前患者占29.3%（49/167）。所有患者均接受乳腺癌改良根治術(shù)和保乳手術(shù)，67%（112/167）的患者行標(biāo)準(zhǔn)的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ水平的腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，腋窩淋巴結(jié)清掃數(shù)目15～45枚，中位19枚，大部分患者清掃淋巴結(jié)數(shù)目多于標(biāo)準(zhǔn)清掃淋巴結(jié)數(shù)目13枚，33%（55/167）患者行前哨淋巴結(jié)活檢，檢出前哨淋巴結(jié)1～8枚，平均4.6枚，所有淋巴結(jié)病理檢查均為陰性。術(shù)后病理檢查提示腫瘤直徑0.15～1.0 cm，中位0.8 cm，平均0.8 cm。病理類(lèi)型中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和原位癌占所有患者的92%（153/167），其次為單純癌、黏液腺癌、浸潤(rùn)性小葉癌和化生性鱗癌。

1.2 ER、PR和HER-2結(jié)果判讀

ER、PR的標(biāo)準(zhǔn)判定按照石蠟切片中細(xì)胞核的染色陽(yáng)性細(xì)胞占全部細(xì)胞的比例來(lái)確定，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<1%為陰性（-），1%～30%為（1+），31%～50%為（2++），>50%為（3+++），1～3+為陽(yáng)性。HER-2染色部位位于細(xì)胞膜，瘤細(xì)胞膜無(wú)染色或染色<10%為0，>10%細(xì)胞有極弱依稀可辨的不完整膜染色為1+；>10%細(xì)胞有弱至中等的完整膜染色為2+；>10%細(xì)胞有強(qiáng)而完整的膜染色為3+。0和1+判斷陰性，3+判斷陽(yáng)性，2+者將進(jìn)一歩進(jìn)行熒光原位雜交法（FISH）檢測(cè)HER-2基因，判斷是否擴(kuò)增；HER2與CEP17信號(hào)數(shù)比值：<1.8為陰性，無(wú)HER2基因擴(kuò)增，>2.2為陽(yáng)性，有HER2基因擴(kuò)增，介于1.8～2.2為不確定，不能確定HER2基因狀態(tài)。術(shù)后患者免疫組化（immunohistochemistry，IHC）結(jié)果：ER（+）64.7% （108/167），PR（+）59.2%（99/167），HER-2（+）9.0%（15/167）（IHC+++，在IHC++時(shí)再進(jìn)行Fisher檢查提示+）。

1.3 治療方法

本組86.4%（144/167）的患者在術(shù)后接受了常規(guī)的輔助化療，化療方案為EC、CE100F、TC方案化療，其中含蒽環(huán)類(lèi)藥物方案占56%（93/167）患者，其他患者接受多西紫杉醇藥物化療。15%（25/167）保乳手術(shù)患者在術(shù)后接受輔助放療，并進(jìn)行瘤床加量放療。接受輔助內(nèi)分泌治療的患者占73.3%（122/167），絕大多數(shù)服用的藥物為三苯氧胺（Tamoxifen，TAM），內(nèi)分泌治療時(shí)間5～10年，其次是來(lái)曲唑、依西美坦、托瑞米芬，內(nèi)分泌治療療程為5年，完成5年TAM治療的患者占所有接受芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療患者的5%（2/40）。有15例患者在服用內(nèi)分泌治療同時(shí)聯(lián)合卵巢功能抑制劑治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)本院數(shù)據(jù)庫(kù)中的患者進(jìn)行隨訪，隨訪方式有回院復(fù)查、電話(huà)、微信聯(lián)系等。應(yīng)用SPSS 13.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan-Meier單因素生存分析法計(jì)算生存率，對(duì)各組的生存率進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)，運(yùn)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素生存分析。

2 結(jié)果

2.1 全部數(shù)據(jù)的單因素生存分析比較

本組研究結(jié)果顯示，各個(gè)年齡組患者預(yù)后不一，年齡≤35歲的5年生存率只有87.8%，年齡越大預(yù)后越好（P=0.001）。組織學(xué)分級(jí)方面，組間存在差異（P=0.022），說(shuō)明腫瘤組織學(xué)分化差的患者預(yù)后相對(duì)差，容易較早的發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。ER、PR受體狀態(tài)差異的生存分析比較研究結(jié)果顯示，ER（+）與PR（+）的患者總生存（overall survival，OS）均有所延長(zhǎng)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019和P=0.023），說(shuō)明ER、PR受體狀態(tài)與患者預(yù)后有相關(guān)性，ER、PR（-）患者預(yù)后相對(duì)較差，生存時(shí)間短。HER-2狀態(tài)差異的生存分析比較研究結(jié)果顯示，HER-2（+）與HER-2（-）患者相比，OS存在不同程度的延長(zhǎng)，兩條曲線(xiàn)已經(jīng)分開(kāi)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.383≥0.05），統(tǒng)計(jì)學(xué)未發(fā)現(xiàn)HER-2狀態(tài)與患者總生存之間的明顯差異，可能與隨訪時(shí)間較短有關(guān)，繼續(xù)隨訪也可能出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。腫瘤直徑大小差異的生存分析比較研究結(jié)果顯示，當(dāng)腫瘤直徑>2.0 cm的患者OS明顯縮短，充分說(shuō)明腫瘤直徑較大的患者預(yù)后較差，較早發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。淋巴結(jié)狀態(tài)差異的生存分析中見(jiàn)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移與否與患者生存有明顯相關(guān)性（P=0.000），有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后差。見(jiàn)表1。

2.2 全部數(shù)據(jù)的多因素生存分析比較

本組采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)880例患者進(jìn)行多因素分析，顯示年齡、組織學(xué)分級(jí)、ER受體、PR受體狀態(tài)、HER-2狀態(tài)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是非獨(dú)立預(yù)后因素，P值分別為0.194、0.490、0.904、0.185、0.997和0.622；而腫瘤直徑大小為獨(dú)立預(yù)后因素，P=0.009≤0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.3 淋巴結(jié)陰性腫瘤≤1.0 cm數(shù)據(jù)的單因素生存分析

本組167例研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)陰性腫瘤≤1.0 cm乳腺癌的總體預(yù)后良好，組織學(xué)分級(jí)、ER、PR受體狀態(tài)的生存分析比較研究結(jié)果顯示，ER、PR受體狀態(tài)和組織學(xué)分級(jí)對(duì)患者的總生存（OS）影響不大，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.168、0.256、0.161，P均≥0.05），說(shuō)明ER、PR受體狀態(tài)和組織學(xué)分級(jí)與患者預(yù)后無(wú)相關(guān)性，但是HER-2（+）與HER-2（-）患者相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001≤0.01），HER-2（+）的患者預(yù)后差。見(jiàn)表3。

2.4 淋巴結(jié)陰性腫瘤≤1.0 cm數(shù)據(jù)的多因素生存分析比較

本組采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)167例≤1.0 cm的患者進(jìn)行多因素分析，顯示組織學(xué)分級(jí)、ER、PR狀態(tài)、HER-2均非獨(dú)立預(yù)后因素，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本組研究針對(duì)全部資料齊全的880例乳腺癌患者研究結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相近，但對(duì)腋窩淋巴結(jié)陰性腫瘤直徑≤1.0 cm的患者，結(jié)果顯示術(shù)后5年生存率為99.4%，接近100%，預(yù)后良好，但腫瘤的大小影響患者的獨(dú)立預(yù)后因素，生存率逐漸下降[3]，而激素ER、PR受體狀態(tài)和HER-2不是獨(dú)立的預(yù)后因素，ER、PR受體陽(yáng)性患者的總生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于ER陰性患者[4]，至于腫瘤的組織學(xué)分級(jí)也與文獻(xiàn)相近[5-7]，本研究顯示年齡層次也是影響患者預(yù)后的重要因素[8-12]。

3.1 腫瘤直徑大小

在乳腺癌的分期中，腫瘤直徑的大小直接影響腫瘤的臨床分期，較大的腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯增加[8，13]，不同尺寸的T分期預(yù)后存在明顯的差異，尤其是腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌，是獨(dú)立的預(yù)后因素。在2001年的S.t Gallen會(huì)議中，在淋巴結(jié)陰性乳腺癌中，腫瘤直徑≥2CM是該類(lèi)型腫瘤的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素。Chia SK等研究表明，淋巴結(jié)陰性乳腺癌術(shù)后未接受輔助化療的患者中，腫瘤直徑≤1.0 cm、1.1～2 cm、2.1～5 cm，這3組患者的DFS 分別為82%、75%、66%，OS分別為79%，78%，66%，顯示了在此類(lèi)人群中腫瘤直徑的大小與患者的預(yù)后是密切相關(guān)的[14，15]；這結(jié)果與本組研究結(jié)果相類(lèi)似，本組對(duì)全部乳腺癌研究未提示腫瘤直徑大小為獨(dú)立預(yù)后因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）。

3.2 ER、PR受體狀態(tài)

NSABP-B16研究發(fā)現(xiàn)ER（+）和ER（-）患者的5年DFS分別為74%和66%，OS分別為92%和82%，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性差異；本組的研究結(jié)果也與上述結(jié)果相似。雖然多項(xiàng)臨床針對(duì)腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌的研究也顯示ER受體狀態(tài)與患者的DFS和OS均存在相關(guān)性[16]，但是本組針對(duì)腋窩淋巴結(jié)陰性≤1.0 cm乳腺癌ER、PR受體狀態(tài)研究顯示其不是此類(lèi)乳腺癌的獨(dú)立的預(yù)后因素，并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以對(duì)于已經(jīng)進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)的原位癌患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療是否獲益也需要進(jìn)一步的隨訪研究。

3.3 HER-2表達(dá)

Slamon DJ等[17]在研究中第一次提出了HER-2與乳腺癌的相關(guān)性，HER-2（+）與乳腺癌的復(fù)發(fā)和生存有明顯的相關(guān)性，HRoss等在研究中也證實(shí)HER-2（+）的乳腺癌的預(yù)后不良，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)幾率比HER-2（-）乳腺癌患者明顯增高，DSF和OS有所縮短；Delgado LB等[18]研究表明腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)與HER-2狀態(tài)沒(méi)有相關(guān)性，不能說(shuō)明腋窩淋巴結(jié)陰性就不考慮HER-2因素，所以對(duì)于淋巴結(jié)陰性乳腺癌的預(yù)測(cè)作用以及是否需要進(jìn)行靶向治療尚存有爭(zhēng)議。Park Y等[19]對(duì)466例T1a或T1b乳腺癌患者研究，中位隨訪61個(gè)月，體10年無(wú)復(fù)發(fā)生存（DRFS）和總生存（OS）分別為95%和92%，其中在沒(méi)有淋巴結(jié)受累的370名（T1aN0，T1bN0）患者中進(jìn)行多因素分析，在Cox回歸模型中，HER-2陽(yáng)性被確定為預(yù)測(cè)DRFS的獨(dú)立預(yù)后因素。本組在≤1.0 cm腫瘤的研究中也顯示，HER-2（+）與HER-2（-）患者比較，OS延長(zhǎng)并有差異，但是HER-2狀態(tài)不是獨(dú)立預(yù)后因素，P值均分別為0.926，P≥0.05，沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；假如增加隨訪時(shí)間差異可能會(huì)有所改變。

總之，腫瘤直徑≤1.0 cm的淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者預(yù)后良好，HER-2狀態(tài)是影響≤1.0 cm淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者5年總生存的預(yù)后因素。假如患者隨訪時(shí)間再延長(zhǎng)，生存差異可能更發(fā)生改變，是否需要針對(duì)HER-2（+）患者進(jìn)行靶向治療，能否獲益，目前存在爭(zhēng)議[20-24]，本組需要進(jìn)一步隨訪研究。

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（收稿日期：2016-08-21）