研究奧美拉唑、雷貝拉唑?qū)ο詽兓颊叩囊炙嵝?yīng)及與CYP2C19基因多態(tài)性的關(guān)系

劉群

【摘要】 目的 分析探討奧美拉唑、雷貝拉唑?qū)ο詽兓颊叩囊炙嵝?yīng)及與細胞色素P450酶2C19（CYP2C19）基因多態(tài)性的關(guān)系。方法 84例消化性潰瘍患者， 按照雙盲法隨機分為奧美拉唑組和雷貝拉唑組， 各42例， 奧美拉唑組采用奧美拉唑治療， 雷貝拉唑組采用雷貝拉唑治療。對比觀察兩種藥物24 h抑酸情況， 同時采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性（PCR-RFLP）技術(shù)測定CYP2C19基因型。結(jié)果 奧美拉唑組不同CYP2C19基因型24 h抑酸效應(yīng)、抑酸持續(xù)時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而雷貝拉唑組抑酸效應(yīng)、抑酸持續(xù)時間、pH值均顯著優(yōu)于奧美拉唑組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。夜間酸突破多發(fā)生在夜間20：00后， 奧美拉唑組發(fā)生19例（45.2%）， 雷貝拉唑組發(fā)生22例（52.4%）； 雷貝拉唑組pH值為（2.16±0.71）， 高于奧美拉唑組的（1.16±0.33）， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；雷貝拉唑組持續(xù)時間為（2.15±1.13）h， 低于奧美拉唑組的（3.10±1.15）h， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 奧美拉唑抑酸效應(yīng)受CYP2C19基因多態(tài)性影響大， 雷貝拉唑抑酸效應(yīng)幾乎不受影響， 雷貝拉唑抑酸效應(yīng)顯著優(yōu)于奧美拉唑。

【關(guān)鍵詞】 消化性潰瘍；抑酸效應(yīng)；奧美拉唑；雷貝拉唑；細胞色素P450酶2C19；基因多態(tài)性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.33.023

Research of acid-suppression effect by omeprazole and rabeprazole for peptic ulcer patients and its relationship with CYP2C19 gene polymorphism LIU Qun. Department of Gastroenterology and Nephrology， Shenyang 242 Hospital， Shenyang 110034， China

【Abstract】 Objective To analyze and investigate acid-suppression effect by omeprazole and rabeprazole for peptic ulcer patients and its relationship with cytochrome P450 2C19（CYP2C19） gene polymorphism. Methods A total of 84 patients with peptic ulcer were randomly divided into omeprazole group and rabeprazole group， with 42 cases in each group. The omeprazole group received omeprazole for treatment， and the rabeprazole group received rabeprazole for treatment. Comparative observation was made on 24 h acid-suppression statas between the two drugs， along with polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism （PCR-RFLP） for CYP2C19 genotype detection. Results The omeprazole group had statistically significant difference of 24 h acid-suppression effects and duration by different CYP2C19 genotypes （P<0.05）. The rabeprazole group had obviously better acid-suppression effect， duration and pH value than the omeprazole group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. Main occurrence time of nocturnal acid breakthrough was after 20：00， and there were 19 cases in the omeprazole group （45.2%） and 22 cases in the rabeprazole group （52.4%）. The rabeprazole group had higher pH value as （2.16±0.71） than （1.16±0.33） in the omeprazole group， and their difference had statistical significance （P<0.05）. The rabeprazole group had shorter duration as （2.15±1.13） h than （3.10±1.15） h in the omeprazole group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. Conclusion Omeprazole for acid-suppression is significantly affected by CYP2C19 gene polymorphism， while acid-suppression effect by rabeprazole generally shows no sign of influence. Rabeprazole provides more excellent acid-suppression effect than omeprazole.

【Key words】 Peptic ulcer； Acid-suppression effect； Omeprazole； Rabeprazole； Cytochrome P450 2C19； Gene polymorphism

消化性潰瘍是臨床上最為常見的一種消化系統(tǒng)疾病， 發(fā)病率、復(fù)發(fā)率較高， 并且可發(fā)生較為嚴重的并發(fā)癥。當(dāng)前質(zhì)子泵制劑是治療消化性潰瘍最有效的一類藥物[1]。近年來發(fā)現(xiàn)， 質(zhì)子泵抑制劑代謝對肝臟細胞色素P450酶系（CYPs）高度依賴， 藥動學(xué)、藥效學(xué)等受到基因多態(tài)性的影響[2， 3]?；诖?， 本研究對84例消化性潰瘍患者分別采用奧美拉唑與雷貝拉唑治療， 分析探討了奧美拉唑、雷貝拉唑的抑酸效應(yīng)及與CYP2C19基因多態(tài)性的關(guān)系。現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 隨機選擇本院2015年5月～2016年5月收治確診接受治療的消化性潰瘍患者84例為研究對象， 全部患者都通過內(nèi)鏡診斷確診為消化性潰瘍， 符合《實用內(nèi)科學(xué)》消化性潰瘍診斷標準[4]， 潰瘍均為活動期， 均未進行過質(zhì)子泵抑制劑治療， 潰瘍直徑在0.3～2.0 cm。按照雙盲法將患者隨機分為奧美拉唑組和雷貝拉唑組， 各42例。奧美拉唑組男28例， 女14例；年齡20～65歲， 平均年齡（36.3±9.6）歲；胃潰瘍15例， 十二指腸潰瘍27例。雷貝拉唑組男29例， 女13例；年齡20～65歲， 平均年齡（36.8±9.4）歲；胃潰瘍16例， 十二指腸潰瘍26例。兩組患者性別、年齡與潰瘍類型等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法

1. 2. 1 表型分型 采集患者3 ml外周靜脈血， 置入EDTA抗凝管， 根據(jù)DNA提取試劑盒提取基因組DNA， 采用RFLP-PCR測定CYP2C19基因型， 分為強代謝型（EM， CYP2C19*1/*1）、中代謝型（IM， CYP2C19*1/*2、 CYP2C19*1/*3）和弱代謝型（PM， CYP2C19*2/*2、 CYP2C19*2/*3和CYP2C19*3/*3）。

1. 2. 2 用藥方法 全部患者禁食>12 h， 次日早晨給予患者奧美拉唑或雷貝拉唑口服。奧美拉唑組：給予奧美拉唑腸溶膠囊口服， 20 mg， q.d.；雷貝拉唑組給予雷貝拉唑腸溶膠囊口服20 mg， q.d.；對全部患者胃內(nèi)pH（便攜式pH監(jiān)測儀）進行24 h監(jiān)測， 首次檢查前空腹12 h， 于8：00插管記錄1 h基礎(chǔ)pH， 9：00給藥， 插管6 h后進食午餐， 次日晨9：00拔管。

1. 3 觀察指標 觀察兩組患者的抑酸持續(xù)時間（患者胃內(nèi)pH>4的持續(xù)時間）、抑酸效應(yīng)（胃內(nèi)pH>4以上的總時間所占監(jiān)測時間的比例）、pH值、夜間酸突破作用（服藥后， 夜間睡眠12 h內(nèi)患者胃內(nèi)pH<4的總時間>60 min的情況）。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者不同CYP2C19基因型24 h抑酸情況 奧美拉唑組：強代謝型（18例）、中代謝型（17例）、弱代謝型（7例）；胃pH>4總時間分別為（7.3±2.2）、（9.2±2.4）、（10.7±

2.4）h；胃pH>4時間所占的比例分別為（32.6±12.2）%、（40.3±

14.9）%、（48.8±10.4）%；pH值分別為（3.93±0.82）、（3.96± 0.90）、（4.07±0.50）。雷貝拉唑組：強代謝型（17例）、中代謝型（19例）、弱代謝型（6例）；胃pH>4總時間分別為（12.4±1.8）、（13.4±1.6）、（14.0±1.5）h；胃pH>4時間所占的比例分別為（56.4±10.5）%、（58.3±13.6）%、（60.7±12.4）%；pH值分別為（4.96± 0.73）、（4.98±0.68）、（4.87±0.70）。奧美拉唑組不同CYP2C19基因型24 h抑酸效應(yīng)及抑酸持續(xù)時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）， 雷貝拉唑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；雷貝拉唑組抑酸持續(xù)時間、抑酸效應(yīng)、pH值均顯著優(yōu)于奧美拉唑組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2. 2 兩組患者夜間酸突破作用 夜間酸突破多發(fā)生在夜間20：00后， 奧美拉唑組發(fā)生19例（45.2%）， 雷貝拉唑組發(fā)生22例（52.4%）， 發(fā)生液間酸突破作用患者中雷貝拉唑組pH值（2.16±0.71）高于奧美拉唑組（1.16±0.33）， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；雷貝拉唑組持續(xù)時間為（2.15±1.13）h， 低于奧美拉唑組的（3.10±1.15）h， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

臨床上對消化性潰瘍的治療應(yīng)用最早且最廣泛和有效的藥物為奧美拉唑， 但在不同個體中應(yīng)用的療效存在差異， 部分患者即便使用最大耐受劑量也無法有效控制病情， 且復(fù)發(fā)率高[5]。由于奧美拉唑的代謝對肝內(nèi)CYP2C19高度依賴， 而CYP2C19基因存在多態(tài)性， 其中強代謝型代謝作用最強， 因此可使藥物快速的代謝， 而弱代謝型代謝作用若， 藥物代謝緩慢， 盡管對消化性潰瘍的療效并無影響麻煩易發(fā)生藥物積累， 引發(fā)不良反應(yīng)[2， 3]。諸多研究指出， 奧美拉唑等第一代質(zhì)子泵制劑治療消化性潰瘍的療效大相徑庭， 主要是受到遺傳因素， 即CYP2C19基因多態(tài)性影響[6-10]。

雷貝拉唑?qū)儆诘诙|(zhì)子泵抑制劑， 可有效抑制胃酸的分泌， 其主要經(jīng)非酶途徑進行代謝， 生成雷貝拉唑硫醚， 只有少部分經(jīng)過CYP2C19與CYP3A4代謝， 當(dāng)前對CYP2C19基因多態(tài)性影響雷貝拉唑的療效的影響并無定論[11-18]。西娜等[5]研究顯示， 對Hp陽性胃潰瘍患者采用雷貝拉唑四聯(lián)療法治療， 治愈率達到72.62%， Hp根除率達到95.23%， 并且療效受CYP2C19基因多態(tài)性影響程度小， 療效比奧美拉唑四聯(lián)療法更加穩(wěn)定可靠。基于此本科開展此次研究， 探討了奧美拉唑與雷貝拉唑的乙酸效應(yīng)及受CYP2C19基因多態(tài)性的影響， 結(jié)果顯示奧美拉唑組不同CYP2C19基因型抑酸效應(yīng)抑酸持續(xù)時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）， 雷貝拉唑組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；雷貝拉唑組抑酸持續(xù)時間、抑酸效應(yīng)、pH值均顯著優(yōu)于奧美拉唑組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；此外， 本研究結(jié)果提示雷貝拉唑?qū)σ归g酸突破的作用更強， 可縮短夜間酸突破的時間。

綜上所述， 奧美拉唑抑酸效應(yīng)受CYP2C19基因多態(tài)性影響大， 雷貝拉唑抑酸效應(yīng)幾乎不受影響， 雷貝拉唑抑酸效應(yīng)顯著優(yōu)于奧美拉唑， 因此雷貝拉唑用于臨床治療消化性潰瘍更具有價值。

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[收稿日期：2016-11-16]