葉酸聯(lián)合維生素E治療缺血性腦卒中合并高同型半胱氨酸血癥患者預后的影響

劉淼++張鵬+++張偉

[摘要] 目的 研究葉酸聯(lián)合維生素E治療對缺血性腦卒中合并高同型半胱氨酸血癥（hHcy）患者預后的影響。方法 選取2015年7月～2016年10月大同市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的120例缺血性腦卒中合并hHcy患者，按照區(qū)組隨機化隨機分為對照組、葉酸組、維生素E組及葉酸聯(lián)合維生素E組，每組各30例。所有患者在治療前及治療后1個月和3個月化驗血漿型半胱氨酸（Hcy）水平，在治療前及治療后第7天和1個月進行NIHSS評分，分析各組患者血漿Hcy水平及NIHSS評分的變化。 結(jié)果 治療后1個月及3個月，對照組及維生素E組患者血漿Hcy水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），而葉酸組及葉酸聯(lián)合維生素E組患者血漿Hcy水平較治療前明顯降低（P < 0.05）。治療后第7天及1個月，葉酸組較對照組患者NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療后第7天，維生素E組及葉酸聯(lián)合維生素E組患者NIHSS評分較對照組明顯降低（P < 0.05）；治療后1個月，葉酸聯(lián)合維生素E組患者NIHSS評分較對照組明顯降低（P < 0.05）。 結(jié)論 葉酸聯(lián)合維生素E可以改善缺血性腦卒中合并高同型半胱氨酸血癥患者的早期預后，其機制可能與抗氧化劑維生素E抑制Hcy的氧化損傷有關。

[關鍵詞] 維生素E；高同型半胱氨酸血癥；缺血性腦卒中；預后

[中圖分類號] R741 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）04（b）-0069-04

[Abstract] Objective To study the effect of folic acid plus vitamin E on prognosis of ischemic stroke patients with hyperhomocysteinemia（hHcy）. Methods From July 2015 to October 2016， 120 ischemic stroke patients with hHcy in Department of Neurology， the fifth people hospital of Datong were selected，and randomly divided into control group， folic acid alone group， vitamin E alone group and folic acid plus vitamin E group according to the block randomization， with thirty cases in every group. The level of Hcy was detected before treatment， 1 month and 3 months after treatment， and NIHSS scores were recorded before treatment， 7 days and 1 month after treatment， the difference of Hcy level and NIHSS scores among all groups were analysed. Results 1 month and 3 months after treatment， plasma Hcy level was unchanged in the control group and vitamin E alone group （P > 0.05）， while the plasma Hcy level in the folic acid alone group and folic acid plus vitamin E group were decreased significantly（P < 0.05）. 7 days and 1 month after treatment， there were no differences in the NIHSS scores between folic acid alone group and control group （P > 0.05）. 7 days after treatment， compared with control group， the NIHSS scores of the vitamin E alone group and folic acid plus vitamin E group were decreased （P < 0.05）. 1 month after treatment， compared with control group， the NIHSS scores of the folic acid plus vitamin E group were decreased （P < 0.05）. Conclusion Folic acid combine with vitamin E can improve the early prognosis of ischemic stroke patients with hHcy， and the mechanism may be associated with the antioxidant vitamin E inhibiting oxidative stress of Hcy.

[Key words] Vitamin E； Hyperhomocysteinemia； Ischemic stroke； Prognosis

高同型半胱氨酸血癥（hHcy）已被證實是缺血性腦卒中的獨立危險因素[1-2]。通過葉酸、維生素B12、維生素B6等B族維生素的補充可以降低患者的血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平，但研究表明，仍有部分患者的hHcy未能得到改善，因此積極尋找其他有效降低血漿Hcy水平及其損傷作用的有效措施意義重大[3]。人體血漿Hcy的代謝途徑中涉及多個氧化還原反應，且大量研究證實，Hcy對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷機制與氧化應激反應密切相關[4-6]。故本研究著眼于葉酸聯(lián)合天然抗氧化劑維生素E在Hcy代謝及作用機制中的作用，旨在進一步探討對缺血性腦卒中合并hHcy患者的有效治療措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月～2016年10月大同市第五人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）神經(jīng)內(nèi)科收治的120例缺血性腦卒中合并hHcy患者，其中男71例，女49例，平均年齡為（63.0±10.3）歲。患者按照區(qū)組隨機化法隨機分為對照組、葉酸組、維生素E組、葉酸聯(lián)合維生素E組，每組30人。隨訪過程中，葉酸組、維生素E組、葉酸聯(lián)合維生素E組各有1名患者退出試驗。各組患者的年齡、性別分布以及患高血壓病、糖尿病比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。各組患者的基本臨床及人口學特征見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。所有患者簽署知情同意書。

本研究患者的hHcy是指血漿Hcy濃度>15 μmol/L，且≤60 μmol/L。缺血性腦卒中診斷符合全國第四屆腦血管病會議缺血性腦血管病的診斷標準[7]，并行頭顱CT和/或MRI檢查證實，且此次發(fā)病前無因腦血管病或其他原因?qū)е碌拿黠@神經(jīng)功能缺失，此次發(fā)病不超過72 h。記錄所有患者的性別、年齡、高血壓史、糖尿病病史，進行神經(jīng)系統(tǒng)全面體檢。合并嚴重心、肝、腎、胃疾病、其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及昏迷者予以排除，合并必須給予葉酸、維生素E治療疾病者予以排除。

1.2 治療方法

對照組給予缺血性腦卒中的常規(guī)治療；葉酸組采用常規(guī)治療+葉酸片，5 mg，qd，po；維生素E組采用常規(guī)治療+維生素E膠丸，0.1 g，bid，po；葉酸聯(lián)合維生素E組采用常規(guī)治療+葉酸片，5 mg，qd，po+維生素E膠丸，0.1 g，bid，po。葉酸片由海南制藥廠生產(chǎn)提供，生產(chǎn)批號150604；維生素E膠丸由常州制藥廠生產(chǎn)提供，生產(chǎn)批號14102513。缺血性腦卒中的常規(guī)治療不包含各種抗氧化劑的應用（如依達拉奉注射液）。

1.3 血漿Hcy的測定及分析方法

患者于入院后次日晨起空腹取肘靜脈血3 mL用于測定血漿Hcy水平。抽取血樣后以EDTA抗凝，充分搖勻，常溫放置，1 h內(nèi)離心，3000 r/min，離心半徑15 cm，離心10 min，抽取上清液用于測定，應用日立7600-020自動化分析儀采用循環(huán)酶法測定。Hcy試劑盒由上海康成生物工程有限公司提供。各組患者于治療后1個月及3個月時同上法測定血漿Hcy水平。

1.4 NIHSS評分及分析方法

美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表（NIHSS）[8]是一種簡潔、方便、可靠的神經(jīng)功能檢查量表。本研究對患者在治療前及治療后第7天及1個月時分別進行NIHSS評分并記錄。分別計算各患者治療前和治療后第7天以及治療前與治療后1個月NIHSS評分的差值，通過比較各組患者治療前后NIHSS評分差值的變化，來評估患者神經(jīng)功能缺損的改善程度，認為差值越大提示預后越好。

1.5 隨訪與失訪

所有患者出院后，每半個月到1個月通過電話和約診進行隨訪，隨訪內(nèi)容主要包括指導患者日常功能訓練、監(jiān)督用藥依存性、進行血漿Hcy檢測和NIHSS評分。隨訪過程中有3名患者因服藥依存性差或患其他新發(fā)疾病而于隨訪1個月后退出試驗（葉酸組、維生素E組及葉酸聯(lián)合維生素E組各1名）。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血漿Hcy水平比較

治療前，各組Hcy水平差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。在治療后1個月及3個月，對照組及維生素E組血漿Hcy水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；而葉酸組及葉酸聯(lián)合維生素E組患者血漿Hcy水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見圖1。

2.2 各組NIHSS評分比較

治療后第7天及1個月，葉酸組患者治療前后NIHSS評分的差值與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）治療后第7天，維生素E組及葉酸聯(lián)合維生素E組患者治療前后NIHSS評分的差值比對照組明顯增大，即維生素E組及葉酸聯(lián)合維生素E組患者NIHSS評分較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療后1個月，葉酸聯(lián)合維生素E組患者治療前后NIHSS評分的差值較對照組明顯增大，即葉酸聯(lián)合維生素E組患者NIHSS評分較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見圖2。

3 討論

缺血性腦卒中是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的高致殘率、高致死率、高復發(fā)率的疾病[9]。臨床上缺血性腦卒中的病因治療主要是針對可能存在的危險因素進行積極有效的控制和干預。越來越多證據(jù)表明，與常規(guī)危險因素一樣，hHcy已成為缺血性腦血管病的獨立危險因素，并且血漿Hcy濃度是血管疾病風險的獨立遞增標志，血漿Hcy每降低3 μmol/L，卒中風險下降約19%[10-11]。因此，積極有效降低血漿Hcy水平是缺血性腦血管病防治的重要途徑。

Hcy是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物。正常情況下，血Hcy在體內(nèi)從S-腺苷基蛋氨酸透過兩個反應步驟途徑形成，并能通過回轉(zhuǎn)成蛋氨酸，或經(jīng)過轉(zhuǎn)硫途徑轉(zhuǎn)為半胱氨酸或牛磺酸而分解代謝，從而維持在較低的濃度水平。血Hcy的代謝途徑中涉及環(huán)節(jié)多而復雜，其任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均可能誘發(fā)hHcy。生活中由于環(huán)境、飲食、藥物、疾病或遺傳等各種因素的影響而出現(xiàn)的血Hcy濃度持血續(xù)高于正常值高限，即為hHcy[12-13]。目前國內(nèi)公認的hHcy為血漿Hcy濃度大于15 μmol/L[14-15]。

研究數(shù)據(jù)證實，補充葉酸、維生素B6和維生素B12等B族維生素可有效降低血漿Hcy水平[16-17]。但有學者提出，補充B族維生素似乎僅對因營養(yǎng)因素所致的hHcy有效，對遺傳性因素（如酶缺陷、基因突變）所致的hHcy療效不確定。Hcy在體內(nèi)的主要轉(zhuǎn)化途徑是葉酸循環(huán)途徑，而該途徑的的限速酶為5，10-甲基四氫葉酸還原酶，該還原酶功能的異常與Hcy水平升高相關聯(lián)；同時研究表明，hHcy主要是通過激活氧化應激反應引起血管內(nèi)皮損傷、促進氧化低密度脂蛋白形成以及促進血漿纖維蛋白原對纖維蛋白酶的抵抗等增加腦血管病事件的風險[4，18]。因此本研究著眼于抗氧化劑的應用能否降低血漿Hcy水平并阻滯其氧化應激損傷，從而改善缺血性腦卒中的預后。

觀察性研究發(fā)現(xiàn)急性腦卒中患者有更高水平的血漿Hcy水平，而各種抗氧化劑的濃度卻明顯減低[19]。維生素E是天然的抗氧化劑，廣泛應用于實驗室及臨床的有關氧化還原作用的研究。實驗室研究證實，在未成年大鼠中，給予維生素E治療可以降低酒精誘導的血漿Hcy水平；添加維生素E可減少酒精所致的氧化應激損傷，保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[20]。對成年大鼠的研究顯示，預先給予維生素E和維生素C等抗氧化劑，可以有效阻止因Hcy注射引起的記憶力障礙[21]。因此推測，在缺血性腦卒中患者中，維生素E也可能通過降低高Hcy水平或抑制Hcy氧化應激反應而保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受損傷。

本研究以合并hHcy的缺血性腦卒中病患者為研究對象，探討天然抗氧化劑維生素E對該類患者Hcy代謝及作用機制的影響。本研究發(fā)現(xiàn)維生素E不能降低血漿Hcy水平，但積極給予維生素E治療卻能改善缺血性腦卒中合并hHcy患者的早期預后。這提示抗氧化劑維生素E雖然不能促進血漿Hcy的代謝，但可能通過阻斷Hcy的氧化應激反應發(fā)揮有益作用，對合并hHcy的缺血性腦卒中患者聯(lián)合應用葉酸及維生素E可能使患者早期和遠期獲益更大，這也與近期某些大型臨床研究結(jié)果相一致[22]。

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（收稿日期：2017-01-09 本文編輯：李岳澤）