尿酸與2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥的關(guān)系

李雙++李艷波

[摘要] 隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活水平的提高，人們生活方式、飲食習(xí)慣發(fā)生了很大改變，導(dǎo)致高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）和糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）的發(fā)生率越來越高。研究表明，尿酸（uric acid，UA）與2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的關(guān)系仍不確切，高尿酸血癥對(duì)2型糖尿病的發(fā)生起一定保護(hù)作用，但也可促進(jìn)其發(fā)生和進(jìn)展。高尿酸血癥可促進(jìn)糖尿病大血管病變、微血管病變、神經(jīng)病變、糖尿病足等的發(fā)生發(fā)展，但尿酸過低同樣促進(jìn)糖尿病神經(jīng)病變的進(jìn)展。因此尿酸水平控制在合理范圍，以預(yù)防糖尿病及其慢性并發(fā)癥發(fā)生，應(yīng)引起重視。

[關(guān)鍵詞] 尿酸；2型糖尿??；糖尿病慢性并發(fā)癥

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）04（b）-026-04

[Abstract] With the improvement of economic development and living standards， people living style and dietary habits have changed greatly so that the incidences of hyperuricemia and diabetes mellitus are getting higher and higher. Research shows that the relationship between uric acid and type 2 diabetes mellitus is still not precise. Hyperuricemia has a protective effect on the occurrence of type 2 diabetes， and also can promote the occurrence and progression. Hyperuricemia can promote diabetic vascular lesions， microvascular lesion， neuropathy and diabetic foot development， and low uric acid can also promote the progress of diabetic neuropathy. Therefore reasonable range of uric acid in the prevention of diabetes and diabetic chronic complications should be paied more attention.

[Key words] Uric acid； Type 2 diabetes mellitus； Diabetic chronic complications

近幾十年來，人們的飲食失衡較嚴(yán)重，攝入較多的含高能量的食品，而且其中很多食物富含嘌呤，再加上人們運(yùn)動(dòng)量明顯減少，導(dǎo)致人體內(nèi)嘌呤及糖類物質(zhì)代謝紊亂，引起不同程度的血尿酸（UA）和血糖的升高。一項(xiàng)關(guān)于健康體檢者高尿酸血癥（HUA）流行病學(xué)分析的研究表明：我國(guó)HUA的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)且趨于年輕化[1]。且近幾十年多次國(guó)家大型糖尿病（DM）流行病學(xué)研究表明中國(guó)的DM發(fā)病率逐年上升[2]。當(dāng)下UA與DM的關(guān)系越來越受到重視，有試驗(yàn)結(jié)果表明：DM患者多數(shù)伴有不同程度的UA的升高[3]，且兩者相互影響，從而導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。研究表明[4]：高尿酸血癥患者腎臟病變、視網(wǎng)膜病變、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)病變均較尿酸正常者明顯升高。本文就UA與2型糖尿?。═2DM）及其慢性并發(fā)癥的影響及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 尿酸與2型糖尿病

UA在糖尿病中扮演的角色至今難以判斷。一項(xiàng)分析美國(guó)全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究[5]發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了性別、年齡、種族、血脂等影響因素后，DM患病率隨UA升高呈降低趨勢(shì)（P < 0.01）。蘇州市一項(xiàng)關(guān)于血尿酸與糖尿病前期及糖尿病關(guān)聯(lián)的流行病學(xué)調(diào)查研究[6]得出，在調(diào)整了血脂、體重指數(shù)、年齡等影響因素的男性中，DM患病的風(fēng)險(xiǎn)隨UA升高而降低。這些結(jié)果說明尿酸對(duì)糖尿病起一定保護(hù)作用，尿酸在血液中的濃度明顯比維生素E和維生素C高許多，其作為機(jī)體最豐富的含水抗氧化劑不僅起到抗氧化、抗DNA損傷等作用[6]，而且能清除氧自由基。并且尿酸與葡萄糖在腎近曲小管的重吸收存在競(jìng)爭(zhēng)，若尿酸增高顯著，腎小管會(huì)通過抑制葡萄糖的重吸收來增加對(duì)尿酸的重吸收，導(dǎo)致葡萄糖排泄增加，血糖有所下降。

也有研究認(rèn)為HUA是T2DM的重要發(fā)病原因，且可預(yù)測(cè)T2DM的發(fā)生。一項(xiàng)納入11篇隊(duì)列研究的關(guān)于尿酸與糖尿病發(fā)病的Meta分析[7]發(fā)現(xiàn)，血尿酸每上升1 mg/mL，糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升17%。通過隨訪500例患高血壓病無糖尿病人群8.7年[8]，發(fā)現(xiàn)47例糖尿病患者，尿酸是糖尿病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些結(jié)果表明HUA是DM發(fā)生的危險(xiǎn)因素，主要原因有幾個(gè)方面：UA參與氧化應(yīng)激反應(yīng)[9]并引起腫瘤壞死因子α、白介素及C反應(yīng)蛋白等炎癥介質(zhì)的釋放增加，引起炎癥反應(yīng)導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生；UA減少一氧化氮釋放并使其生物利用度降低，抑制內(nèi)皮依賴性血管舒張[10]引起內(nèi)皮功能障礙及胰島素抵抗，促進(jìn)糖尿病發(fā)生；過高的尿酸可形成尿酸鹽結(jié)晶，易沉積于胰島導(dǎo)致β細(xì)胞受損，致使功能受損引起血糖代謝紊亂[11]，促進(jìn)糖尿病發(fā)生。

由此看出，至今尿酸與糖尿病發(fā)病的關(guān)聯(lián)仍無法定論。然而對(duì)于T2DM有兩種可能尿酸表現(xiàn)型：低尿酸血癥和高尿酸血癥。DM早期由于腎近曲小管對(duì)葡萄糖重吸收增加競(jìng)爭(zhēng)性抑制UA重吸收，導(dǎo)致UA排泄增加表現(xiàn)為低尿酸血癥。T2DM的發(fā)病機(jī)制為胰島素抵抗伴胰島素分泌不足，出現(xiàn)繼發(fā)高胰島素血癥，升高的胰島素降低腎近曲小管尿鈉的排泄，UA排泄也相應(yīng)減少[12]；同時(shí)隨著DM病程延長(zhǎng)，發(fā)生微血管病變，當(dāng)累及腎血管導(dǎo)致腎血流下降、缺血可導(dǎo)致UA排出減少，血尿酸升高；T2DM患者均存在蛋白質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致內(nèi)源性嘌呤增加而使血尿酸增高；2型糖尿病患者機(jī)體內(nèi)氧化性表達(dá)增加，UA作為體內(nèi)最豐富的內(nèi)生性含水抗氧化劑為保護(hù)機(jī)體而升高[6]。由此可見HUA與更強(qiáng)的胰島素抵抗及糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）進(jìn)展有關(guān)。

2 尿酸與糖尿病慢性并發(fā)癥

2.1 尿酸與糖尿病大血管病變

與非糖尿病患者群相比，糖尿病患者群的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患病率高、發(fā)病年齡輕、病情進(jìn)展快、多臟器同時(shí)受累多。2型糖尿病患者血尿酸與慢性并發(fā)癥發(fā)生率正相關(guān)，UA是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)危險(xiǎn)因素[13]，同時(shí)HUA可與肥胖、高血壓、高血脂、糖耐量異常、胰島素抵抗等因素協(xié)同作用加重動(dòng)脈硬化進(jìn)展。HUA促進(jìn)血管動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制有以下幾點(diǎn)：①UA既是抗氧化劑也是氧化劑原，可通過氧化應(yīng)激、大量生成超氧化物陰離子自由基等促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇氧化及脂質(zhì)過氧化，減少一氧化氮生成并降低其利用率，損傷動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞[9]；且UA可隨氧自由基增加參與炎癥反應(yīng)；同時(shí)大量氧自由基可激活凝血系統(tǒng)完成凝血直接損傷動(dòng)脈內(nèi)膜細(xì)胞，導(dǎo)致血栓形成加快動(dòng)脈硬化進(jìn)展；②較高濃度的UA易在小動(dòng)脈內(nèi)沉積形成結(jié)晶損傷動(dòng)脈內(nèi)膜；③UA不僅可通過陰離子載體進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，還可在局部血栓素、環(huán)加氧素、血小板源性生長(zhǎng)因子等參與下激活特異性有絲分裂原活化蛋白激酶誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加大血管病變風(fēng)險(xiǎn)[14]；④UA可在血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)激活核因子NF-κB從而激活單核細(xì)胞趨化因子，UA作為一種炎性介質(zhì)還可直接刺激單核細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、干擾素α等炎性介質(zhì)表達(dá)，促進(jìn)動(dòng)脈硬化發(fā)生。

2.2 尿酸與糖尿病微血管病變

糖尿病微血管病變是糖尿病的特異性并發(fā)癥，微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚是其典型改變，主要表現(xiàn)在腎、視網(wǎng)膜、心肌和神經(jīng)組織，尤以DN和糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）為重要。國(guó)外一項(xiàng)大型調(diào)查顯示，高尿酸血癥可使T2DM患者發(fā)生DN及DR的風(fēng)險(xiǎn)大幅增加[15]。下

2.2.1 尿酸與糖尿病腎病 中國(guó)2型糖尿病防治指南指出，DN在2型糖尿病的發(fā)病率高達(dá)20%～40%，成為糖尿病患者致殘甚至死亡的重要原因。Zoppini[16]等跟蹤隨訪千名2型糖尿病患者5年，發(fā)現(xiàn)糖尿病伴高尿酸血癥者較未伴高尿酸血癥者糖尿病腎病發(fā)生率明顯上升，校正多種影響因素后，仍發(fā)現(xiàn)UA每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，發(fā)展成DN的風(fēng)險(xiǎn)增加21%，HUA是DN發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Bonakdaran 等[17]研究發(fā)現(xiàn)HUA與蛋白尿顯著相關(guān)。同前所述，HUA可通過多種途徑引起血管動(dòng)脈粥樣硬化，且氧化應(yīng)激和慢性炎癥反應(yīng)被公認(rèn)為是血管動(dòng)脈硬化形成的潛在發(fā)病機(jī)制。那么HUA作用于腎臟血管，同樣導(dǎo)致腎血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及腎血管動(dòng)脈硬化，引起腎小球動(dòng)脈硬化及自身舒縮功能受損，導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓增高。另外HUA可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使血腎素及血管緊張素水平上升，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球內(nèi)“高灌注、高壓、高濾過”。HUA通過以上途徑共同作用導(dǎo)致腎小球肥大、高壓、硬化，使腎小球?yàn)V過率下降，尿酸排泄減少，形成惡性循環(huán)。研究[18]發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥的腎毒性腎小管功能損害在前，這與尿酸鹽沉積在腎髓質(zhì)和腎錐體導(dǎo)致腎間質(zhì)炎癥有關(guān)，并使近曲小管尿酸排泄減少，導(dǎo)致血尿酸進(jìn)一步升高。

2.2.2 尿酸與糖尿病視網(wǎng)膜病變 隨著DM發(fā)病率的上升，DR的發(fā)病率和致盲率也呈逐年上升趨勢(shì)。朱鋒等[19]報(bào)道合并糖尿病視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者的尿酸水平明顯高于未合并視網(wǎng)膜病變者，表明HUA是DR的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)關(guān)于尿酸與2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的相關(guān)研究[20]得出，當(dāng)血尿酸高于212 μmol/L后，DR的發(fā)生率及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。同前所述，HUA可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，引起血管動(dòng)脈粥樣硬化，Khosla等[21]認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化癥作為一種炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致DR的發(fā)生發(fā)展，特別是促黑素細(xì)胞刺激素和色素上皮衍生因子水平的降低，導(dǎo)致細(xì)胞抗炎癥和血管保護(hù)作用減弱，促使DR的發(fā)生。

2.3 尿酸與糖尿病神經(jīng)病變

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，而糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是其中最常見的臨床表現(xiàn)，是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一。關(guān)于DPN的發(fā)病機(jī)制有眾多學(xué)說，普遍認(rèn)為是多種因素共同作用的結(jié)果，如高血糖、氧化應(yīng)激、非酶性糖化、多元醇途徑、血液流變學(xué)異常、神經(jīng)血流降低等[22]，其中氧化應(yīng)激學(xué)說占主要地位。而UA在高水平范圍發(fā)揮其促氧化性優(yōu)勢(shì)可增強(qiáng)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，故DPN容易發(fā)生，這與Papanas[23]等人研究發(fā)現(xiàn)UA是DPN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)果相一致。但一項(xiàng)納入1905例2型糖尿病患者關(guān)于血尿酸水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究[24]發(fā)現(xiàn)，DPN發(fā)生率隨尿酸水平的升高呈先下降后上升趨勢(shì)，并分析得出，當(dāng)男性及絕經(jīng)后女性尿酸值居于300～359 μmol/L，絕經(jīng)前女性尿酸居于240～299 μmol/L時(shí)，DPN的發(fā)病率最低。這個(gè)結(jié)論在一定程度上反映了尿酸有抗氧化及促氧化的雙重作用，并且不同濃度的尿酸其發(fā)揮抗氧化和促氧化作用的優(yōu)勢(shì)不同。

2.4 尿酸與糖尿病足

糖尿病足是糖尿病常見嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是糖尿病患者致殘和致死的一個(gè)重要因素。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病足每年的發(fā)病率為1%～4%，而糖尿病患者發(fā)生糖尿病足的概率為15%～25%，且在中國(guó)的糖尿病足患者中，截肢率高達(dá)21%～66%[25]。近來的研究[26]顯示，尿酸可作為評(píng)估糖尿病足發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這是因?yàn)樘悄虿∽愕陌l(fā)生與下肢神經(jīng)病變及血管病變密不可分。一項(xiàng)回顧性研究[27]表明，下肢血管病變會(huì)使血管硬化甚至狹窄，減少血供，而神經(jīng)病變則會(huì)使足部皮膚感覺減退甚至喪失，使肢體對(duì)不適刺激反應(yīng)減弱，因此下肢極易受磨損、燙傷、創(chuàng)傷等物理因素?fù)p傷，這些均會(huì)導(dǎo)致糖尿病足發(fā)生。由此高尿酸血癥會(huì)通過促進(jìn)糖尿病神經(jīng)病變及血管病變發(fā)生來間接影響糖尿病足的發(fā)生。

2.5 尿酸與糖尿病其他慢性病變

糖尿病慢性并發(fā)癥還包括視網(wǎng)膜黃斑病、白內(nèi)障、青光眼、屈光改變、虹膜睫狀體病變及皮膚病變等。一項(xiàng)關(guān)于糖尿病黃斑水腫類型與相關(guān)因素分析[28]發(fā)現(xiàn)，尿酸隨著黃斑病進(jìn)展加重而升高，尿酸可能是糖尿病視網(wǎng)膜黃斑病發(fā)展過程中的重要影響因素之一。而HUA可通過促進(jìn)氧化應(yīng)激引起皮膚微小血管病變，造成皮膚血供減少，引起糖尿病患者皮膚損害。

3 小結(jié)

血尿酸作為人體內(nèi)分布最廣的水溶劑氧化劑在機(jī)體具有雙重作用，過高可導(dǎo)致痛風(fēng)、高血壓、卒中及心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，過低則與多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)變性疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[29]。說明血尿酸過高或過低均對(duì)機(jī)體不利，只有在一定范圍內(nèi)才能對(duì)人體起到保護(hù)作用。而通過分析現(xiàn)有的研究文獻(xiàn)，UA與T2DM的關(guān)系仍不確切，雖然高尿酸血癥對(duì)2型糖尿病的發(fā)生起一定保護(hù)作用，但也促進(jìn)其發(fā)生和進(jìn)展。同時(shí)高尿酸血癥可促進(jìn)糖尿病血管病變、神經(jīng)病變等的發(fā)生，但尿酸過低也會(huì)促進(jìn)糖尿病神經(jīng)病變的進(jìn)展。也就是說只有血尿酸控制在一定范圍內(nèi)才能發(fā)揮其抗氧化優(yōu)勢(shì)，而這個(gè)范圍在健康人群、糖耐量異?；颊?、糖尿病患者及糖尿病并神經(jīng)病變患者中是否一致，有待于進(jìn)一步研究。

眾所周知，2型糖尿病是復(fù)雜的遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，而糖尿病慢性并發(fā)癥可遍及全身各重要器官，發(fā)病機(jī)制及其復(fù)雜，均受多種方面因素互相影響，并隨著發(fā)病率的逐年上升，引起全球的極大關(guān)注。那么在預(yù)防糖尿病及其慢性并發(fā)癥的過程中，血尿酸應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生的重視。臨床醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行糖尿病宣傳教育時(shí)，不僅要控制飲食總熱量、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、控制體重、限制煙酒等，還需限制高嘌呤食物的攝入；對(duì)血尿酸水平進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，早期預(yù)防早期干預(yù)；對(duì)于高尿酸血癥患者，應(yīng)給予積極干預(yù)，必要時(shí)需藥物治療，力爭(zhēng)將血尿酸水平控制在適宜范圍。從各個(gè)方面著手，達(dá)到延緩并發(fā)癥的發(fā)生、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、提高生活質(zhì)量的目的。

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（收稿日期：2017-01-10 本文編輯：王 麗）