小劑量美羅華治療難治/復(fù)發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床觀察

陳成堅(jiān) 謝碧霞 謝偉成 曲紅 黃朝暉 程淑琴

小劑量美羅華治療難治/復(fù)發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床觀察

陳成堅(jiān) 謝碧霞 謝偉成 曲紅 黃朝暉 程淑琴

目的 探討小劑量利妥昔單抗注射液(美羅華)治療難治/復(fù)發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床療效。方法 40例難治/復(fù)發(fā)免疫性血小板減少癥患者, 隨機(jī)分為試驗(yàn)組(18例, 給予小劑量美羅華治療)與對(duì)照組(22例, 給予非美羅華治療), 比較兩組的治療效果及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 試驗(yàn)組中15例患者全部完成小劑量美羅華治療, 其余患者未完成療程, 完成療程的15例患者中, 完全反應(yīng)5例, 有效7例, 無(wú)效3例, 完全反應(yīng)率為33.3%, 總反應(yīng)率為80.0%；對(duì)照組均完成治療, 其中完全反應(yīng)3例,有效8例, 無(wú)效11例, 完全反應(yīng)率為13.6%, 總反應(yīng)率為50.0%；兩組完全反應(yīng)率及總反應(yīng)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率(22.2%)對(duì)照組(4.5%)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論 小劑量美羅華治療難治/復(fù)發(fā)免疫性血小板減少癥不劣于其他二線方案, 與標(biāo)準(zhǔn)劑量美羅華相比能減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

利妥昔單抗注射液；免疫性血小板減少癥；臨床療效

原發(fā)性免疫性血小板減少癥(ITP)屬于臨床獲得性出血性疾病之一, 臨床常見(jiàn)表現(xiàn)為外周血小板減少, 出現(xiàn)正常伴發(fā)育成熟障礙或者患者骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量增加等。通?；颊咴谶M(jìn)行體檢過(guò)程中確診依據(jù)為：血小板減少或者出現(xiàn)局限性皮膚黏膜出血, 部分患者臨床會(huì)出現(xiàn)起病急驟、廣泛出血,嚴(yán)重患者可以由于顱內(nèi)出血從而死亡。在免疫性血小板減少癥患者臨床治療過(guò)程中糖皮質(zhì)激素屬于常用藥物, 在臨床治療中能夠取得顯著效果, 但是對(duì)于部分患者來(lái)講效果短暫,無(wú)法對(duì)其臨床療效起到維持作用。對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療失敗患者, 則可以采用免疫抑制劑如環(huán)孢素、達(dá)那唑、長(zhǎng)春新堿等二線藥物治療, 但是普遍無(wú)法取得理想療效。在靶向性免疫治療研究過(guò)程中, 利妥昔單抗(rituximab, RTX)在臨床應(yīng)用中能夠有效清除外周血B細(xì)胞, 因此已經(jīng)逐漸拓展到多種B細(xì)胞相關(guān)性自身免疫性疾病患者臨床治療過(guò)程中［1,2］。美羅華用于治療難治/復(fù)發(fā)免疫性血小板減少癥的推薦劑量為375 mg/m2, 1次/周靜脈滴注, 共4次［3］；有報(bào)道稱小劑量美羅華(100 mg, 1次/周, 共4次)能夠取得同樣臨床效果［4］。本院近年應(yīng)用小劑量美羅華治療難治/復(fù)發(fā)免疫性血小板減少癥與其他非美羅華二線方案比較, 效果顯著, 具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月～2016年9月本院收治的難治/復(fù)發(fā)免疫性血小板減少癥患者40例, 隨機(jī)分為試驗(yàn)組(18例)與對(duì)照組(22例)。試驗(yàn)組男7例, 女11例, 年齡19～75歲,中位年齡54.0歲, 病程3個(gè)月～12年；對(duì)照組男9例, 女13例,年齡16～82歲, 中位年齡59.5歲, 病程4個(gè)月～14年。所有患者均符合難治/復(fù)發(fā)免疫性血小板減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組治療方案包括達(dá)那唑(6例)、環(huán)孢素(4例)、長(zhǎng)春新堿(3例)、硫唑嘌呤(4例)、環(huán)磷酰胺(5例), 具體為：達(dá)那唑(廣州柏賽羅藥業(yè)有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20023742, 規(guī)格：0.1 g/粒) 口服, 0.1 g /次, 2次/d, 治療1個(gè)月時(shí)進(jìn)行觀察, 按照診療計(jì)劃繼續(xù)治療并隨訪；3個(gè)月為1個(gè)療程, 之后繼續(xù)服藥3 個(gè)月, 第7個(gè)月時(shí)開(kāi)始逐漸減量,維持治療1～2年。環(huán)孢素(天津市中央藥業(yè)有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20093879, 規(guī)格：25 mg/粒)口服, 2～4 mg/(kg·次), 1次/周, 共服用3次。長(zhǎng)春新堿注射液(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H44021772, 規(guī)格：1 mg/支)靜脈滴注, 0.02 mg/(kg·次), 1次/周, 靜脈滴注8 h, 治療1個(gè)月時(shí)進(jìn)行觀察, 按照診療計(jì)劃繼續(xù)治療并隨訪, 共治療8～12周。硫唑嘌呤(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司), 1～2次/d, 1.5～2.0 mg(kg·d)口服, 吞服時(shí)保持藥片完整, 避免消化道黏膜受到直接刺激。環(huán)磷酰胺注射液(江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857, 規(guī)格：0.2 g/支)靜脈滴注, 200 mg/次, 1次/3 d, 10～14 d為1 個(gè)療程, 治療1個(gè)月時(shí)進(jìn)行觀察, 按照診療計(jì)劃繼續(xù)治療, 共治療3個(gè)療程。試驗(yàn)組患者在臨床治療過(guò)程中采用美羅華(羅氏公司)治療, 具體用法為：100 mg/次靜脈滴注維持2 h, 1次/周, 連續(xù)4周；治療前30 min給予地塞米松5 mg靜脈注射, 并口服乙酰氨基酚0.5 g；治療中給予心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測(cè)血壓、脈搏。兩組患者在治療前后均需要檢測(cè)患者血小板計(jì)數(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組的治療效果及不良反應(yīng)情況。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］：患者臨床治療結(jié)束后, 血小板檢測(cè)≥100×109/L, 則判定為完全反應(yīng)；患者臨床治療結(jié)束后, 血小板檢測(cè)≥30×109/L, 并且和基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)相比至少增加2倍, 未出現(xiàn)出血情況, 則判定為有效；患者臨床治療結(jié)束后, 血小板檢測(cè)<30×109/L或者血小板和基礎(chǔ)計(jì)數(shù)相比增加不到2倍, 或者患者臨床出現(xiàn)出血情況, 則判定為無(wú)效。反應(yīng)時(shí)間為首次用藥至獲得完全反應(yīng)、有效的時(shí)間?？偡磻?yīng)率=(完全反應(yīng)＋有效)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 試驗(yàn)組中15例患者全部完成小劑量美羅華治療, 其余患者未完成療程, 完成療程的15例患者中, 完全反應(yīng)5例, 有效7例, 無(wú)效3例, 完全反應(yīng)率為33.3%, 總反應(yīng)率為80.0%。對(duì)照組均完成治療, 其中完全反應(yīng)3例, 有效8例, 無(wú)效11例, 完全反應(yīng)率為13.6%, 總反應(yīng)率為50.0%。兩組完全反應(yīng)率及總反應(yīng)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較(n, %)

2.2 兩組不良反應(yīng)情況比較 試驗(yàn)組用藥治療過(guò)程中, 2例出現(xiàn)畏寒, 1例出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢, 1例惡心, 不良反應(yīng)發(fā)生率為22.2%, 對(duì)癥處理后癥狀體征均消失, 未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)照組用藥治療過(guò)程中, 1例出現(xiàn)皮疹, 不良反應(yīng)發(fā)生率為4.5%, 對(duì)癥治療后消失。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

免疫性血小板減少癥為患者體內(nèi)細(xì)胞免疫以及體液免疫發(fā)生紊亂, 從而出現(xiàn)抗血小板抗體, 加大血小板的破壞作用,影響巨核細(xì)胞的發(fā)育成熟, 出現(xiàn)血小板減少［6-10］。在患者治療過(guò)程中首選藥物為糖皮質(zhì)激素, 這一方法的臨床治療總有效率達(dá)到80%, 同時(shí)大劑量丙種球蛋白以及脾切除也能夠取得相應(yīng)緩解率, 但是其臨床應(yīng)用也依舊有20%～30%患者會(huì)無(wú)效, 多為難治/復(fù)發(fā)免疫性血小板減少癥并具有明顯出血傾向患者, 甚至?xí)l(fā)顱內(nèi)出血, 最終導(dǎo)致患者死亡［11-13］?；谡{(diào)查結(jié)果顯示難治性免疫性血小板減少癥患者10年的死亡率則達(dá)到10%～20%［6］, 如何顯著提升難治性免疫性血小板減少癥患者臨床治療有效性, 已經(jīng)成為臨床研究熱點(diǎn)。美羅華則屬于抗CD20人鼠嵌合型單克隆抗體之一, 一般情況下是在人B淋巴細(xì)胞表面, 少數(shù)也會(huì)出現(xiàn)在T淋巴細(xì)胞表面［14,15］。其能夠和B細(xì)胞表面CD20抗原有效結(jié)合, 從而對(duì)B細(xì)胞起到良好的殺傷作用, 以此對(duì)B細(xì)胞相關(guān)性疾病起到良好的治療效果。美羅華主要的藥理反應(yīng)是能夠和B細(xì)胞靶向完成特異性的集合, 并借助于抗原抗體反應(yīng), 進(jìn)而誘發(fā)B細(xì)胞凋亡, 并抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞的過(guò)程, 降低異?？贵w的分泌效果, 進(jìn)而實(shí)現(xiàn)治療的效果。美羅華對(duì)于B細(xì)胞的清除作用, 則表現(xiàn)在：①在血液循環(huán)過(guò)程中, 單抗能夠有效結(jié)合補(bǔ)體成分, 從而對(duì)補(bǔ)體瀑布起到激活作用, 誘發(fā)出現(xiàn)補(bǔ)體介導(dǎo)細(xì)胞毒作用, 以此有效促進(jìn)B細(xì)胞溶解；②單抗和效應(yīng)細(xì)胞的有效結(jié)合, 則可以發(fā)揮良好的誘導(dǎo)作用, 從而出現(xiàn)自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞, 和Fc受體的有效結(jié)合則能夠?qū)細(xì)胞起到一定的溶解作用。總之, 美羅華可以對(duì)血液循環(huán)中的B淋巴細(xì)胞起到良好的清除作用, 從而減少或者直接清除自身抗體, 減少對(duì)血小板的破壞作用。美羅華在B細(xì)胞相關(guān)性疾病患者臨床治療中已經(jīng)比較普遍, 一開(kāi)始則是在CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤患者治療中應(yīng)用, 目前則在難治性免疫性血小板減少癥患者治療中已經(jīng)取得一定成效。其中Stasi等［7］在難治性免疫性血小板減少癥治療中采用標(biāo)準(zhǔn)劑量美羅華(375 mg/m2, 1次/周, 連續(xù)治療4周), 其中治療結(jié)果顯示總反應(yīng)率為52%。Zaja等［8］給予48例原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者小劑量美羅華單藥治療, 總有效率為 60.5%, 完全緩解率為 39.5%, 中位隨訪時(shí)間18個(gè)月, 29例隨訪者中16例復(fù)發(fā)。本文應(yīng)用小劑量利妥昔單抗治療難治/復(fù)發(fā)免疫性血小板減少癥患者, 患者在連續(xù)實(shí)施4周治療后, 不管是臨床癥狀還是血液學(xué)指標(biāo)均得到顯著改善。具體結(jié)果為：完全反應(yīng)5例, 有效7例, 無(wú)效3例, 完全反應(yīng)率為33.3%總反應(yīng)率為80.0%。雖然與非美羅華治療組對(duì)比未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異, 但初步結(jié)果顯示這一方法在臨床應(yīng)用中起效快, 并且總反應(yīng)率比較高, 不良反應(yīng)發(fā)生率亦較低,并能夠降低患者的臨床治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述, 小劑量美羅華(100 mg, 1次/周, 共4次)治療難治/復(fù)發(fā)免疫性血小板減少癥療效不劣于其他二線方案,且能減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān), 值得設(shè)計(jì)前瞻性對(duì)照研究進(jìn)一步觀察療效。

［1］ Edwards JCW, Cambridge G.Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocytes.Rheumatology, 2001, 40(2):205-211.

［2］ Vital EM, Dass S, Buch MH, et al.B cell biomarkers of rituximab responses in systemic lupus erythematosus.Arthritis & Rheumatism, 2011, 63(10):3038-3047.

［3］ Godeau B, Porcher R, Fain O, et al.Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of a prospective multicenter phase 2 study.Blood, 2008, 112(4):999.

［4］ Zaja F, Battista ML, Pirrotta MT, et al.Lower dose rituximab is active in adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura.Haematologica, 2008, 93(6):930-933.

［5］ 張之南, 沈梯.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn).第3版.北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社, 2007:36.

［6］ 陳飛燕, 梁好婷, 吳倩倩, 等.原發(fā)性免疫性血小板減少癥的研究和診治:國(guó)際共識(shí)報(bào)告.國(guó)際輸血及血液學(xué)雜志, 2010, 33(5):468-472.

［7］ Stasi R, Pagano A, Stipa E, et al.Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic thrombocytopenic purpura.Blood, 2001, 98(4):952-957.

［8］ Zaja F, Vianelli N, Volpetti S, et al.Low-dose rituximab in adult patients with primary immune thrombocytopenia.European Journal of Haematology, 2010, 85(4):329.

［9］ 劉月波, 周澤平, 楊紅, 等.小劑量美羅華治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床療效觀察.昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 33(11):99-101.

［10］ 張蓮興.小劑量美羅華治療免疫性血小板減少癥的臨床療效觀察.新疆醫(yī)科大學(xué), 2011.

［11］ 葉燕文, 劉貴章, 賴應(yīng)昌, 等.小劑量美羅華治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床療效觀察.海峽藥學(xué), 2015, 27(6):207-208.

［12］ 駱林勝, 馮愛(ài)梅, 薛阿利, 等.小劑量美羅華治療難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥療效以及對(duì)細(xì)胞免疫功能的影響.中國(guó)醫(yī)師雜志, 2016, 18(6):890-891.

［13］ 陳小宇.小劑量美羅華治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床效果分析.醫(yī)藥, 2016(10):00234.

［14］ 潘健佳.小劑量美羅華治療難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床效果評(píng)價(jià).健康導(dǎo)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2015(4):61.

［15］ 古欣.小劑量美羅華治療難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床療效觀察.天津醫(yī)科大學(xué), 2014.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.09.067

2017-03-03］

511400 廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院血液科