M u型阿片受體：腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)

曾維安

作者單位：510060 廣東 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科

M u型阿片受體：腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)

曾維安

作者單位：510060 廣東 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科

曾維安，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院手術(shù)麻醉科主任，廣東省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤麻醉與鎮(zhèn)痛專業(yè)委員會(huì)主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤麻醉與鎮(zhèn)痛分會(huì)副主任委員，廣東省神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)，廣東醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉分會(huì)常委，廣東省醫(yī)師學(xué)會(huì)麻醉分會(huì)常委，廣東醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛分會(huì)常委，《中山大學(xué)學(xué)報(bào)》編委、《中國(guó)癌癥防治雜志》常務(wù)編委。從事臨床麻醉研究與實(shí)踐30余年。主要研究方向?yàn)槁樽礞?zhèn)痛相關(guān)受體在腫瘤中的作用和麻醉藥物對(duì)腫瘤的影響、神經(jīng)病理性疼痛、單肺通氣等。先后主持國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目4項(xiàng)和省部級(jí)科研課題10余項(xiàng)，發(fā)表SCI論文20余篇。

Mu型阿片受體；腫瘤；治療靶點(diǎn)

目前，圍手術(shù)期麻醉管理可影響手術(shù)患者，尤其是腫瘤手術(shù)患者預(yù)后這一觀點(diǎn)逐漸引起眾多學(xué)者重視。最近研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用可能影響腫瘤患者的預(yù)后。阿片類鎮(zhèn)痛藥物的作用受體主要有三個(gè)亞型，其中M u型阿片類受體（m u-type opioid receptor，MOR）是嗎啡、舒芬太尼、芬太尼等阿片類藥物作用的主要作用受體。MOR在腫瘤的進(jìn)展中起重要作用，可通過(guò)多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，MOR抑制劑還可抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，因此MOR有可能成為腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)。本文就MOR在腫瘤中的作用和作為潛在治療靶點(diǎn)的相關(guān)研究進(jìn)展作一論述。

1 圍手術(shù)期麻醉管理與腫瘤進(jìn)展

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年預(yù)計(jì)有429.2萬(wàn)新發(fā)腫瘤病例和281.4萬(wàn)死亡病例，相當(dāng)于平均每天有12 000人新患腫瘤，而7 500人死于腫瘤［1］。手術(shù)切除是大多數(shù)實(shí)體腫瘤的主要治療手段。但術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是腫瘤相關(guān)死亡的主要原因［2］。一方面，外科手術(shù)有可能在擠壓和切除腫瘤的同時(shí)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞播散至外周循環(huán)系統(tǒng)；另一方面，外科應(yīng)激可引起免疫功能抑制，而圍手術(shù)期免疫抑制可增加術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，圍手術(shù)期麻醉管理被認(rèn)為是影響術(shù)后腫瘤患者預(yù)后的一個(gè)重要因素，這一觀點(diǎn)逐漸引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視，亦提示麻醉醫(yī)生在改善腫瘤患者術(shù)后長(zhǎng)期療效中有至關(guān)重要的作用［3-4］。而麻醉藥物對(duì)腫瘤作用的研究也逐漸成為國(guó)內(nèi)外麻醉學(xué)者的研究熱點(diǎn)之一。麻醉藥物對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的影響主要有直接作用和間接作用兩個(gè)方面，直接作用包括腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡和侵襲轉(zhuǎn)移，間接作用包括免疫抑制［5］。大量回顧性流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，不同的麻醉、鎮(zhèn)痛方式可能在腫瘤患者復(fù)發(fā)和生存中具有潛在作用［6］。多種理論解釋不同麻醉管理可能影響腫瘤的進(jìn)展，主要集中在以下三個(gè)方面。

1.1 區(qū)域麻醉與全身麻醉

有回顧性臨床研究提示，區(qū)域麻醉可延長(zhǎng)腫瘤患者的總生存率和降低復(fù)發(fā)率，可能原因是區(qū)域麻醉可減輕外科應(yīng)激和減弱免疫抑制，也可能與術(shù)中減少了阿片類藥物的用藥量有關(guān)。而有研究報(bào)道，局部麻醉藥物可能具有抗腫瘤活性［7-9］。但是，也有回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)區(qū)域麻醉與腫瘤預(yù)后無(wú)關(guān)，因此該結(jié)論仍然存在爭(zhēng)議［10-11］，尚需大樣本的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證區(qū)域麻醉或全身麻醉對(duì)腫瘤預(yù)后的影響［12］。

1.2 吸入麻醉與靜脈麻醉

英國(guó)Wigmore等［13］課題組的一項(xiàng)大規(guī)模回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)，全憑靜脈麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）的腫瘤手術(shù)患者其遠(yuǎn)期預(yù)后明顯優(yōu)于吸入麻醉（inhaled anesthesia，INHA）?；A(chǔ)研究亦發(fā)現(xiàn)吸入麻醉藥物能夠抑制NK細(xì)胞活性以及增強(qiáng)缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）和胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factor，IGF）的活性，而丙泊酚卻能降低HIF-1α表達(dá)［7，14-15］。

1.3 阿片類藥物與腫瘤

阿片類藥物常用于術(shù)中和術(shù)后的疼痛治療以及癌痛治療，對(duì)于腫瘤圍手術(shù)期疼痛治療管理，阿片類藥物是不可或缺的鎮(zhèn)痛藥物。然而越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期阿片類藥物的使用可能影響腫瘤患者的預(yù)后［3，16-18］，嗎啡可通過(guò)多種不同機(jī)制調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。但目前發(fā)表的研究結(jié)果并沒(méi)有取得一致的結(jié)論，部分結(jié)果認(rèn)為嗎啡對(duì)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移可能有促進(jìn)作用，而另一些研究結(jié)果則提示有抑制作用。有研究發(fā)現(xiàn)嗎啡可通過(guò)血管生成、上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）等機(jī)制促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移。也有研究報(bào)道阿片類藥物可通過(guò)引起免疫抑制間接促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［18-21］。但是也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)嗎啡可抑制血管生成或降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移活性［22-23］。在小鼠動(dòng)物模型中，連續(xù)給予嗎啡能夠明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移的數(shù)目，提示嗎啡在緩解癌痛的同時(shí)可能具有抗腫瘤作用［24］。一項(xiàng)臨終關(guān)懷的研究表明，與全身用藥相比，鞘內(nèi)注射阿片類藥物組患者的生存率更高，提示體內(nèi)阿片類藥物濃度的降低或者減少阿片類藥物的用量或許可延緩腫瘤的發(fā)展［25］。所以阿片類藥物對(duì)腫瘤的影響是錯(cuò)綜復(fù)雜的，仍然存在較大爭(zhēng)議。

2 M u型阿片類受體與腫瘤

阿片類藥物作用的受體主要有三個(gè)亞型，分別為M u型（MOR）、KAPPA型（KOR）及DELTA型（DOR），其中MOR是嗎啡、芬太尼等臨床常用藥物的主要作用受體。MOR對(duì)阿片類藥物的親和力最高，其主要作用是鎮(zhèn)痛，同時(shí)還可介導(dǎo)成癮性、呼吸抑制及便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生［26-27］。近年的研究提示，MOR可能參與了多種腫瘤的進(jìn)展過(guò)程。

2.1 MOR的免疫抑制作用

多位學(xué)者推測(cè)MOR影響腫瘤進(jìn)展的機(jī)制可能與細(xì)胞和體液的免疫抑制相關(guān)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物對(duì)巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞均可產(chǎn)生抑制效應(yīng)。此外，阿片類藥物通過(guò)調(diào)節(jié)MOR的表達(dá)，可影響炎性因子（IL-1、IL-2、IL-4、IL-8、腫瘤壞死因子等）［28-29］。Singleton等［30］研究發(fā)現(xiàn)嗎啡能抑制促炎癥因子和IL-2的形成從而抑制免疫系統(tǒng)。除此之外，嗎啡能抑制免疫系統(tǒng)使腫瘤獲得免疫逃逸的機(jī)制也可能通過(guò)活化MOR實(shí)現(xiàn)。腦干區(qū)域的MOR激動(dòng)可調(diào)節(jié)下丘腦-腎上腺-垂體軸功能并產(chǎn)生外周性的糖皮質(zhì)激素，從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，導(dǎo)致腫瘤發(fā)展。

2.2 MOR在腫瘤中的作用

MOR被發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中表達(dá)，包括肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌和乳腺癌等，還能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)移［31-33］。MOR受體A11G是最常見(jiàn)的基因多態(tài)性，它可以引起機(jī)體對(duì)MOR的反應(yīng)減弱。美國(guó)卡羅萊納州的乳腺癌研究指出，具有MOR受體A/A基因型的患者，無(wú)論是乳腺癌的惡性程度還是死亡風(fēng)險(xiǎn)均較具有G基因型的患者高，提示MOR在腫瘤進(jìn)程中可能起重要作用。還有研究報(bào)道，MOR在食管鱗癌、肺癌、前列腺癌患者的腫瘤組織中表達(dá)上調(diào)，且其表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)［34-36］。

2.3 MOR影響腫瘤的機(jī)制

有研究報(bào)道，通過(guò)過(guò)表達(dá)的方法上調(diào)MOR在肺小細(xì)胞癌細(xì)胞中的表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移［32］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)敲低肺癌細(xì)胞中MOR的表達(dá)，可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移［20，37］。由此可見(jiàn)，MOR很可能對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起重要作用。有關(guān)MOR影響腫瘤的機(jī)制研究仍然尚未完全清楚，目前比較確切的是MOR可以刺激Akt和mTOR磷酸化，從而促進(jìn)肺小細(xì)胞癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［32］。另外一個(gè)假說(shuō)是MOR可能參與Src-介導(dǎo)血管表皮生長(zhǎng)因子受體的反式激活［20］。

2.4 MOR：腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)

MOR在腫瘤的進(jìn)展中起重要作用，因此多位學(xué)者［38-39］提出假設(shè)，MOR是否能成為腫瘤的治療靶點(diǎn)之一？有研究向敲除MOR的小鼠注射腫瘤細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，敲除MOR的小鼠并未發(fā)生腫瘤［37］。近期研究報(bào)道，MOR的選擇性抑制劑甲基納曲酮（MNTX，一種用來(lái)治療阿片類藥物引起便秘的藥物）可以減緩腫瘤生長(zhǎng)且可有效減少轉(zhuǎn)移數(shù)目［20］。芝加哥大學(xué)的一項(xiàng)研究表明，MNTX可以延長(zhǎng)晚期癌癥患者的生存時(shí)間，且不會(huì)降低阿片類藥物對(duì)晚期癌痛的鎮(zhèn)痛作用。那么，我們可以通過(guò)抑制MOR導(dǎo)致肝癌增殖和轉(zhuǎn)移的機(jī)制；從而保留阿片類藥物作用MOR的鎮(zhèn)痛作用，即為在使用阿片類藥物時(shí)帶來(lái)的促進(jìn)腫瘤作用提供可能的解決方案。

3 結(jié)語(yǔ)

總之，圍手術(shù)期的有效鎮(zhèn)痛是必須的，因?yàn)橄弁纯梢詼p少手術(shù)刺激引起的應(yīng)激和對(duì)免疫系統(tǒng)的不良影響。但是，考慮到嗎啡等阿片類藥物以及MOR可能對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響，既往的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明阿片類藥物可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，一些臨床回顧性研究也提示減少圍手術(shù)期阿片類藥物用量可以改善腫瘤患者的預(yù)后，這均提示阿片類藥物在腫瘤患者中的使用有可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，但是這一觀點(diǎn)還需進(jìn)一步的機(jī)制研究以及大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。如果這一觀點(diǎn)能被證實(shí)，那么腫瘤患者術(shù)中及術(shù)后鎮(zhèn)痛或癌痛治療的策略則需進(jìn)行調(diào)整或改進(jìn)。例如應(yīng)該考慮使用其他類型的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，并最好同時(shí)使用外周性MOR拮抗劑（如MNTX），或者選擇其他鎮(zhèn)痛治療方案（如多模型鎮(zhèn)痛）。

綜上所述，目前研究證據(jù)均提示MOR在腫瘤進(jìn)展中有一定作用，并可能影響腫瘤患者的預(yù)后，因此MOR可能成為腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)。

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［2016-12-20收稿］［2017-02-10修回］［編輯 羅惠予］

·麻醉鎮(zhèn)痛與腫瘤專欄·

述評(píng)

R730.5

A

1674-5671（2017）01-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.01.02

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81271246）

曾維安。E-mail：zengwa＠m(xù)ail.sysu.edu.cn