混合架構(gòu)超級計算集群在流感病毒藥物設(shè)計中的應(yīng)用研究

金能智++張其斌++者建武++孫一桐++楊博超

摘 要：頻發(fā)的流感或其并發(fā)癥嚴重影響人類的正常生活，傳統(tǒng)的流感疫苗對新出現(xiàn)的病毒無效，亟需這方面治療藥物的出現(xiàn)。流感病毒神經(jīng)氨酸酶（NA）是抗流感病毒的重要靶點，而GPGPU架構(gòu)的設(shè)計與其發(fā)展比較適合在流感病毒藥物方面的研究工作，混合架構(gòu)的超級計算機群因其高效性和節(jié)能性已經(jīng)成為下一代超級計算集群的一個發(fā)展方向。因此，這2個方面的結(jié)合將是未來的一個趨勢。該文利用先進的CPU+GPGPU混合架構(gòu)超級計算集群和分子對接技術(shù)完成流感病毒藥物神經(jīng)氨酸酶抑制劑設(shè)計研究工作，具有重要的科研意義。

關(guān)鍵詞：流感病毒 超級計算集群 虛擬藥物篩選

中圖分類號：TP391；R91 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2017）02（b）-0096-03

近幾十年來，全球每年有25萬～50萬人死于流感或流感病毒感染引發(fā)的并發(fā)癥[1，2]。流感病毒變異非?？欤鴤鹘y(tǒng)的流感疫苗對新出現(xiàn)的病毒無效。所以，亟需治療流感藥物的出現(xiàn)。神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）是分布于流感病毒包膜上的一種糖蛋白，它的突變能直接導致流感病毒的抗原性變異，這也是流感病毒流行的主要原因之一。因此，神經(jīng)氨酸酶是抗流感病毒的重要靶點[3-5]。

計算機輔助藥物設(shè)計已經(jīng)引起了國內(nèi)外各大研究機構(gòu)和制藥公司的高度重視，并取得了一系列的成果，已經(jīng)成為一種與高通量篩選互補的實用化工具，大大降低了實驗篩選化合物數(shù)量，縮短了研究周期[6，7]。具有強大的并行浮點計算能力的GPGPU和通用科學計算編程模型CUDA平臺的快速發(fā)展使得GPGPU科學計算已經(jīng)用于通用計算的大量領(lǐng)域，并取得了驕人的成績[8]。CPU與GPGPU混合架構(gòu)的超級計算集群具有高效性和節(jié)能性，在蛋白質(zhì)折疊和藥物虛擬篩選等方面也得到了廣泛使用[9-10]。該文利用CPU+GPGPU的混合架構(gòu)超級計算集群和分子對接技術(shù)完成流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑研究工作。

1 材料與方法

1.1 混合架構(gòu)超級計算集群的構(gòu)建

選用10個CPU計算節(jié)點和1臺GPU計算節(jié)點搭建混合架構(gòu)計算環(huán)境。系統(tǒng)集成了國際主流的TORQUE作業(yè)管理器與MAUI策略調(diào)度器。通過設(shè)計Shell腳本，實現(xiàn)GPU+CPU資源的管理和調(diào)度，并完成基于GPU架構(gòu)的通用科學計算編程模型CUDA平臺的移植，完成混合架構(gòu)超級計算集群的并行計算環(huán)境的構(gòu)建。

1.2 流感病毒的神經(jīng)氨酸酶的準備

選擇人類H7N9流感病毒的神經(jīng)氨酸酶NA和藥物奧斯米韋的晶體復合物，晶體蛋白從PDB數(shù)據(jù)庫（http：//www.rcsb.org/pdb/home/home.do）中獲取，PDB ID為4MWQ。運用Discovery Studio刪掉不合理的結(jié)構(gòu)，選擇配體周圍8埃的蛋白作為活性口袋。

1.3 配體的準備

從ZINC數(shù)據(jù)庫（http：//zinc.docking.org/）下載類藥的分子數(shù)據(jù)庫135 342個分子，去除結(jié)構(gòu)相同及不合理的分子。

1.4 分子對接方法

運用藥物發(fā)現(xiàn)與生物大分子計算模擬平臺Discovery Studio軟件中的LibDock模塊進行剛性分子對接，把準備好的配體對接到受體的口袋活性中。

2 結(jié)果與分析

通過打分函數(shù)LibDockSorce對結(jié)果進行評價，表1列出了打分前50的化合物和分析了前3的分子結(jié)合模式。

分子的結(jié)合模式如下。

圖1所示為LibDockSorce打分函數(shù)前3的小分子與人類H7N9流感病毒神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合模式。其中，圖1（a）為小分子ZINC81841668與神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合圖。ZINC81841668與神經(jīng)氨酸酶共形成4個氫鍵，分別為Asp152的氧原子（OD1）和ZINC81841668上氮原子（N8）相連的H形成氫鍵，氫鍵的距離為2.1埃；Arg372胍基上氮原子（N）相連的氫和ZINC81841668的氧原子（O12），Arg119胍基上2個氮原子相連的H與ZINC81841668的氮原子（N18）形成氫鍵。氫鍵能夠很好地穩(wěn)定ZINC81841668在活性口袋中。

（b）為小分子ZINC20514463與神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合圖。它與受體能夠形成5個氫鍵，分別是ZINC20514463氮原子（N4）上的H分別與Glu279的氧原子（OE2）和Tyr406的氧原子（OH）形成氫鍵，ZINC20514463氧原子（O10）分別以Arg294和Arg372的胍基形成3個氫鍵?？赡苡捎赯INC20514463的結(jié)構(gòu)較大，結(jié)構(gòu)的兩端不能夠很好地與受體活性口袋匹配而結(jié)合，沒有ZINC81841668與神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合強。

（c）為小分子ZINC67674276與神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合圖。它與受體形成2個氫鍵，分別為ZINC67674276氮原子（N15）與Tyr406的氧原子（OH）形成氫鍵和ZINC67674276氮原子（N7）相連的氫與Asp152的氧原子（O）形成氫鍵。

由以上3個配體與神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合模式發(fā)現(xiàn)受體的關(guān)鍵氨基酸為Arg119、Asp152、Glu279、Arg294、Arg372和Try406。這些關(guān)鍵氨基酸與以前的文獻報道是吻合的，這也說明對接結(jié)果是準確的。發(fā)現(xiàn)的這些苗頭化合物將為以后發(fā)展神經(jīng)氨酸酶的抑制劑提供了一定的理論研究基礎(chǔ)。

3 結(jié)語

神經(jīng)氨酸酶是抗流感病毒的重要靶點，其抑制劑扎那米爾（Zanamivir）和奧司他韋（Oseltamivir）已經(jīng)是重要抗流感藥物。基于高性能計算平臺的虛擬篩選技術(shù)已經(jīng)成為一種與高通量篩選互補的實用化工具。而GPGPU在藥物虛擬篩選等方面也得到了廣泛使用，CPU與GPGPU混合架構(gòu)集群計算也是一個新興的領(lǐng)域。該文通過構(gòu)建GPGPU架構(gòu)下計算環(huán)境與作業(yè)調(diào)度，研究其關(guān)鍵技術(shù)，在此基礎(chǔ)上實現(xiàn)了高性能CPU+GPGPU混合架構(gòu)集群在流感病毒藥物神經(jīng)氨酸酶抑制劑設(shè)計研究中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)3個小分子是人類H7N9流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的候選化合物，這有助于拓展高性能計算的實際應(yīng)用能力，為新藥的研發(fā)起到一定的指導作用。

參考文獻

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