羊傳染性膿皰病研究進(jìn)展

李璐　王思珍

摘要羊傳染性膿皰病主要感染山羊和綿羊，近年來發(fā)現(xiàn)其也可感染包括人在內(nèi)的多種動(dòng)物，為一種人獸共患病。對(duì)羊傳染性膿皰病的病原學(xué)、流行特點(diǎn)、臨床癥狀、病理變化、診斷及防治等方面進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞羊傳染性膿皰??；臨床癥狀；診斷

中圖分類號(hào)S858.26文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)0517-6611（2017）33-0109-04

Research Progress of Contagious Ecthyma

LI Lu1，2，WANG Sizhen1*

（1.Animal Science and Technology College， Inner Mongolia University for Nationalities， Tongliao，Inner Mongolia 028042；2.Animal Disease Prevention and Control Center of Bayuquan District in Yingkou of Liaoning Province， Yingkou ， Liaoning 115007）

AbstractContagious ecthyma mainly affects sheep and goats. In recent years， people and other animals that being affected by ORFV have been reported. The etiology， epidemic characteristic， clinical symptoms， pathological changes， diagnosis and prevention of contagious ecthyma were reviewed.

Key wordsContagious ecthyma；Clinical symptoms；Diagnosis

羊傳染性膿皰（contagious ecthyma，CE），也稱為羊口瘡（orf），臨床上可引起羊膿皰性皮炎，是一種急性接觸性的人畜共患病[1]。其病原是羊口瘡病毒（orf virus，ORFV），該病較為經(jīng)典的臨床特征為唇部、口腔、舌黏膜、上顎、鼻腔等部位有丘疹、膿皰、潰瘍，破潰干燥后形成疣狀厚痂[2]。此病多發(fā)生于羔羊，群體感染性高，成年羊一般多表現(xiàn)為散發(fā)。該病在一些畜牧業(yè)大國廣泛流行，我國的諸多省份均有過該病發(fā)生的報(bào)道，給養(yǎng)羊業(yè)造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失[3-6]。

1流行特點(diǎn)

羊傳染性膿皰的臨床發(fā)病無明顯季節(jié)性，感染羊只不分品種、性別和年齡。主要在山羊和綿羊的產(chǎn)羔季節(jié)發(fā)病率較高，其中幼羊最易感，羔羊發(fā)病率100%，經(jīng)常呈現(xiàn)群體性感染，7日齡內(nèi)幼羔感染該病后病死率可達(dá)90%；成年羊發(fā)病較少，多為散發(fā)[7]。病羊的膿皰和痂皮內(nèi)存在大量病毒，健康羊只由于皮膚或黏膜的擦傷通過接觸感染該病，痂皮內(nèi)病毒存在時(shí)間較長，飼料、飲水、養(yǎng)殖器具經(jīng)病原污染后均可能成為傳播媒介，誘發(fā)該病的發(fā)生。該病毒對(duì)自然環(huán)境的抵抗力較強(qiáng)，一旦某地區(qū)出現(xiàn)該病感染羊只，可能會(huì)出現(xiàn)連年的流行，給養(yǎng)殖企業(yè)帶來一定的經(jīng)濟(jì)損失。

2病原

羊口瘡病原為羊口瘡病毒（Orf virus，ORFV），屬于痘病毒科、脊椎動(dòng)物痘病毒亞科，是副痘病毒屬的成員之一，通過透射電鏡觀察，羊口瘡病毒粒子主要呈現(xiàn)為橢圓形，個(gè)別在鏡下為梭型、錐形、磚形，有的呈現(xiàn)類似線團(tuán)狀的球形粒子。羊口瘡病毒最大的特征是其表面具有繩索樣的結(jié)構(gòu)，這些繩索樣結(jié)構(gòu)好像是由較多的“8”字形相互交織排列，或者是以其他的形式交叉排列而成。外周有囊膜包被，長250～280 nm，寬170～200 nm[8]。ORFV全基因組大小為130～150 kb，是雙鏈線性DNA病毒，不同毒株的基因組長度有10～25 kb差異，末尾兩段有共價(jià)發(fā)卡結(jié)構(gòu)。相比于其他副痘病毒屬的DNA，ORFV基因組DNA中GC含量相對(duì)較高，占63%～64%[9]。基因組由一個(gè)位于中央的核心基因區(qū)域和2個(gè)一樣的反向末端重復(fù)區(qū)（Inverted terminal repeat，ITR），即由中央編碼區(qū)基因和兩端約3 000 bp長度的反向末端重復(fù)序列構(gòu)成，在末端重復(fù)序列中存在小部分的變異序列，有研究證實(shí)其長度為0.5～1.0 kb[10]。當(dāng)病毒處于増殖狀態(tài)時(shí)，動(dòng)物細(xì)胞外的病毒粒子具有次級(jí)結(jié)構(gòu)，細(xì)胞內(nèi)的病毒粒子則不具有。經(jīng)超薄切片處理，電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，病毒粒子呈圓形或多種形態(tài)，少數(shù)病毒存在多倍體現(xiàn)象，即2～3個(gè)核衣殼被同一個(gè)病毒囊膜包裹[11]。ORFV為該屬的代表種，主要感染綿羊和山羊，近年來有研究表明，ORFV 也可使其他動(dòng)物如貓[12]和家養(yǎng)馴鹿感染[13]，這意味著該病毒可感染的物種范圍正在擴(kuò)大。副痘病毒屬還包括許多新的成員，例如海豹痘病毒、Auzdyk病毒以及羚羊丘疹性口炎病毒[14]。此外，亦有研究稱副痘病毒可使海豹、海獅、南極洲及麻斑海豹感染[15]。

羊口瘡病毒在外界環(huán)境中適應(yīng)性極強(qiáng)，病毒可在干燥的痂皮內(nèi)存活幾個(gè)月至幾年，而在室溫條件下，病毒感染性長達(dá) 15年[5]。痂皮內(nèi)的病毒對(duì)于持續(xù)高溫較為敏感，夏季曝曬30～60 d，病毒便可喪失致病力；羊舍或草場(chǎng)如被病毒污染，則傳染性一直可持續(xù)幾個(gè)月。試驗(yàn)研究表明，ORFV的活性在25 ℃以下會(huì)喪失，而用甘油封存病毒，4 ℃環(huán)境下保存，其活性可以維持1年左右，如果將其置于超低溫冷凍環(huán)境，則ORFV的感染力可以保持?jǐn)?shù)年之久。ORFV不耐受高溫、甲醛和紫外線，在65 ℃條件下加熱0.5 h，0.4%濃度的甲醛處理48 h，或者10 min弱紫外處理，均能使其失活。該病毒對(duì)超聲波不敏感。ORFV不耐受的試劑還有苯、甲苯、乙醚和氯仿等。病毒的耐酸堿范圍為pH 4.2～10.9[16-17]。

3臨床癥狀

該病潛伏期2～8 d。潛伏期內(nèi)該病的臨床表現(xiàn)不明顯，主要表現(xiàn)為體溫有所升高，采食量降低，精神萎靡。隨著病毒感染時(shí)間的延長，在羊只的口腔黏膜、唇部、齒齦、尾部和肛門等處出現(xiàn)紅斑、丘疹、水皰和膿皰，母羊的病變則出現(xiàn)在乳房周圍，病變部位紅腫，當(dāng)水皰或膿皰破裂后，在皮膚患部可形成疣狀硬痂。該病一般在臨床上可分為蹄型、唇型和外陰型等3種病型，3種病型也可混合感染[18]。

3.1蹄型

綿羊多數(shù)情況下發(fā)生蹄型，單蹄發(fā)生病變幾率較高，但有時(shí)也會(huì)同時(shí)或者繼發(fā)導(dǎo)致多蹄感染，羔羊出現(xiàn)此型較多。一般會(huì)在病羊的蹄叉、蹄冠或系部皮膚上形成水皰、膿皰和潰瘍。癥狀嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性感染，造成患病部位的化膿、壞死等，病變范圍可波及到蹄骨、基部、肌腱及關(guān)節(jié)。病初，病羊會(huì)因?yàn)樘弁炊霈F(xiàn)跛行，病毒持續(xù)感染導(dǎo)致后期不能站立，嚴(yán)重者會(huì)因?yàn)闄C(jī)體衰竭或繼發(fā)感染出現(xiàn)敗血癥而死亡。

3.2唇型

這是一種最常見的疾病型，羊早期發(fā)病主要表現(xiàn)為昏睡、厭食、牙齦腫脹，其次是在病羊口、上唇或鼻出現(xiàn)小紅斑，進(jìn)而形成黃色或棕黃色疣狀痂。如果病羊表現(xiàn)為良性經(jīng)過，7～14 d后痂皮會(huì)干燥脫落，生病的羊會(huì)慢慢康復(fù)。當(dāng)病情更嚴(yán)重時(shí)，眼瞼、臉頰、耳和其他皮膚區(qū)域反復(fù)出現(xiàn)丘疹、膿皰、結(jié)痂，病變區(qū)有明顯的擴(kuò)散，水皰逐漸變?yōu)槟摪?，膿皰的破潰?huì)導(dǎo)致爛斑的形成，病羊會(huì)排出臭味、渾濁的唾液。病灶破裂出血，最終形成結(jié)痂。增生的肉芽組織出現(xiàn)在痂垢下，結(jié)痂變厚，呈堤狀。病羊腫脹的嘴唇如同外翻的桑葚隆起，或牙齒脫落，嚴(yán)重影響羊只的采食，如不及時(shí)進(jìn)行治療，生病的羊逐漸消瘦，最后死于衰竭。病程通常為2～3周。研究表明，患有這種疾病的羊通?；加蟹尾扛腥静?dǎo)致壞死性肺炎，死亡率高達(dá)90%[19-21]。

3.3外陰型

這種類型在母羊中更為常見，受感染母羊的陰唇腫脹導(dǎo)致陰道內(nèi)的膿性分泌物排出。哺乳母羊的乳腺會(huì)形成膿皰和爛斑，哺乳羔羊?qū)е缕浒l(fā)病。公羊的陰鞘會(huì)出現(xiàn)紅腫，小膿皰和潰瘍也會(huì)發(fā)生在陰鞘口、陰莖和肛門上。簡單的生殖類型很少死亡。

4病理變化

患病而死的羊營養(yǎng)狀況較差，口腔內(nèi)黏膜出現(xiàn)細(xì)胞腫脹、潰瘍、糜爛等癥狀，面部皮下淤血；氣管環(huán)狀充血、出血；肺臟腫大、淤血；心肌以及心外膜有點(diǎn)狀出血現(xiàn)象；小腸腸壁菲薄，伴隨不同程度的出血；其他的組織器官無典型的病變[22]。

在感染的皮膚表皮棘細(xì)胞明顯增多，毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血。某些棘細(xì)胞出現(xiàn)變性、核濃縮和斷裂。部分受感染的細(xì)胞在胞漿中會(huì)出現(xiàn)嗜酸性包涵體。真皮上有大量的嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增生，血管擴(kuò)張充血，同時(shí)伴有很多結(jié)締組織的增生。主要的病理學(xué)變化表現(xiàn)為表皮角質(zhì)化、腫脹，出現(xiàn)棘層肥厚和囊泡狀的氣球樣變性。繼發(fā)感染后，大量的中性粒細(xì)胞增生。在疾病的后期，羊會(huì)死于繼發(fā)感染，致病性大腸桿菌、化膿棒狀桿菌、葡萄球菌、α-溶血性鏈球菌等致病菌常見于繼發(fā)感染，部分病死羊脾臟中央動(dòng)脈附近淋巴鞘增生[23-24]。

ORFV可以感染人，養(yǎng)殖場(chǎng)獸醫(yī)、飼養(yǎng)員以及屠宰場(chǎng)工人近距離接觸易感。人患口瘡后病變主要集中在臉或手指、手腕處。主要病變呈現(xiàn)為開始有丘疹出現(xiàn)，然后有水皰或膿皰形成，病變部位四周皮膚有紅腫病灶，淋巴結(jié)腫大，膿皰最終結(jié)痂、自愈。目前，尚未發(fā)現(xiàn) ORFV 在人與人之間的傳播[25-27]。

5診斷

依據(jù)臨床表現(xiàn)、流行病學(xué)、病理變化，尤其是發(fā)生部位，羊嘴角周圍腫大似桑葚狀突起的特征性病變，通過以上癥狀可做出簡單的診斷，但該病易與葡萄球菌感染、口蹄疫、藍(lán)舌病、以及羊痘等病相混淆，需進(jìn)行鑒別診斷。因此，實(shí)驗(yàn)室診斷是診斷的必要條件，實(shí)驗(yàn)室診斷通常涉及病原體的分離、鑒定、血清學(xué)和分子生物學(xué)診斷。

5.1病毒分離與鑒定

1959年通過羊腎細(xì)胞和原代羊睪丸細(xì)胞培養(yǎng)成功分離到了ORFV[14]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，胎牛肺細(xì)胞、牛睪丸細(xì)胞、綿羊胎兒鼻甲骨細(xì)胞、胎羊皮膚細(xì)胞、胎羊肌肉細(xì)胞、原代胎牛肌細(xì)胞同樣可以用于ORFV的分離培養(yǎng)。因?yàn)橛胁煌倪m應(yīng)能力，不同的細(xì)胞具有不同的感染滴度[28]。牛腎細(xì)胞、Madin-darby羊腎細(xì)胞和Vero細(xì)胞最適宜于羊口瘡病毒的增殖和培養(yǎng)[29]。病毒多數(shù)從病羊結(jié)痂中分離，也有從病羊臟器分離的報(bào)道。用含10%雙抗的 PBS 緩沖液將痂皮4 ℃浸泡過夜，隨后通過研磨至勻漿，經(jīng)離心后收取上清，在易感細(xì)胞上接種經(jīng)細(xì)菌濾器過濾除菌后的上清液，傳代4～5次后，CPE 表現(xiàn)為：細(xì)胞變圓，細(xì)胞腫脹，細(xì)胞間質(zhì)出現(xiàn)一定寬度，典型細(xì)胞病變呈現(xiàn)為拉網(wǎng)狀。在電鏡下，羊口瘡病毒呈現(xiàn)卵圓形，表面纖突交錯(cuò)，類似線團(tuán)[30-32]。

5.2血清學(xué)檢測(cè)

血清學(xué)方法也常用于病毒的鑒定和疾病的診斷。目前，對(duì)羊口瘡進(jìn)行診斷的血清學(xué)方法包括免疫印跡、補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)、ELISA和瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)等。如果血清中和試驗(yàn)滴度大于8或者補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)值大于20，可以判定為陽性感染，否則為陰性或疑似[14，24]。

李杰等[33]分別以B2L蛋白、VIR蛋白、羊口瘡病毒作為間接ELISA包被抗原，檢測(cè)53頭份的成年羊和已吃初乳的新生羔羊血清，結(jié)果顯示，B2L蛋白的檢測(cè)結(jié)果與羊口瘡病毒的檢測(cè)結(jié)果一致，陽性率為56.6%，此結(jié)果說明B2L蛋白可以作為包被抗原進(jìn)行羊口瘡抗體ELISA檢測(cè)。

5.3分子生物學(xué)診斷

PCR技術(shù)因其特異性強(qiáng)、敏感性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于羊口瘡的臨床診斷和鑒別，目前國內(nèi)已經(jīng)分離出多株ORFV[34-38]。何亞鵬等[39]通過優(yōu)化多重PCR反應(yīng)條件，建立了鑒別檢測(cè)羊口瘡病毒（ORFV）、山羊痘病毒（GTPV）和綿羊痘病毒（SPPV）的多重PCR檢測(cè)方法。結(jié)果表明，該方法最低檢測(cè)量分別為26.94 pg/μL的ORFV、28.9 pg/μL的GTPV和30.46 pg/μL的SPPV；應(yīng)用該方法檢測(cè)了臨床病料，結(jié)果顯示，該方法與單一PCR檢測(cè)結(jié)果一致，表明此法可以用于SPPV、GTPV和ORFV的臨床鑒別診斷。趙文華等[40]建立了特異性檢測(cè)ORFV和GTPV的雙重普通PCR及二聯(lián)實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)方法，雙重普通PCR檢測(cè)敏感度可達(dá)到104 拷貝/μL DNA，熒光定量PCR二聯(lián)探針的檢測(cè)敏感度可分別達(dá)102.71 拷貝/μL DNA和102.88 拷貝/μL DNA。林裕勝等[41]建立的檢測(cè)羊口瘡病毒（ORFV）和絲狀支原體簇（Mm cluster）的方法，可同時(shí)擴(kuò)增出ORFV和Mm cluster的特異性片段，而對(duì)其他常見病原的核酸模板均無擴(kuò)增，最低檢出量分別為3.8×104 拷貝/μL和13×103拷貝/μL。臨床檢測(cè)結(jié)果表明，雙重PCR檢測(cè)結(jié)果與單一PCR檢測(cè)結(jié)果完全一致。鮮思美等[42]建立了檢測(cè)ORFV的SYBR Green Ⅰ實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法，該方法標(biāo)準(zhǔn)曲線的相關(guān)系數(shù)達(dá)到-1；最低檢測(cè)限為1.0×103拷貝/μL，比常規(guī)PCR檢測(cè)方法高出100倍，與山羊痘和口蹄疫疫苗毒無交叉反應(yīng)；組內(nèi)變異系數(shù)為1.061%～2.873%，組間變異系數(shù)為0.397%～3.829%。臨床檢測(cè)感染病例和ORFV細(xì)胞培養(yǎng)物陽性率均為100%。Venkatesan G等[43]應(yīng)用多重聚合酶鏈反應(yīng)（mPCR）建立羊口瘡病毒（ORFV）、山羊痘病毒（GTPV）和綿羊痘病毒（SPPV）的鑒別診斷方法，最低檢出量病毒基因組DNA為350 pg或者是102個(gè)拷貝。通過對(duì)235個(gè)臨床樣本進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明，該方法特異性強(qiáng)，靈敏度高，優(yōu)于實(shí)驗(yàn)室使用的一般診斷方法，可用于上述3種疾病的臨床鑒別診斷。Zheng M等[44]根據(jù)細(xì)小病毒（CPV）的A29基因和ORFV的P55基因設(shè)計(jì)了特異性引物，所建立的多重PCR檢測(cè)方法可對(duì)1個(gè)噬斑形成單位的CPV和ORFV進(jìn)行檢測(cè)，特異性較高。

6防治

目前，在國內(nèi)還沒有治療Orf 的特效藥物。臨床上，多以創(chuàng)面消毒、藥物涂擦患部與肌肉注射等相結(jié)合的方法進(jìn)行治療。國外研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于治療動(dòng)物和人感染的羊口瘡，無環(huán)核苷類似物西多福韋（HPMPC）、無環(huán)核苷膦酸酯（ANPs）以及腺嘌呤的衍生物[（S）-HPMPA]等藥物治療效果十分顯著。另外，同時(shí)包含西多福韋和硫酸鋁的膠體也具有抵抗病毒活性的效果，通常采取噴霧形式治療動(dòng)物更加方便[45-48]。

對(duì)于預(yù)防和控制該病的發(fā)生，接種疫苗是最好的方式。最早用含ORFV的痂皮經(jīng)過研磨處理乳化制成疫苗。近年來，利用體外細(xì)胞培養(yǎng)的方法制備了減毒活疫苗，臨床使用盡管存在一定的安全風(fēng)險(xiǎn)，但在羊口瘡的防控中仍然起著很大的作用[49]。除了滅活疫苗和減毒疫苗外，病毒亞單位疫苗、核酸疫苗和重組病毒疫苗仍處于實(shí)驗(yàn)室階段，未進(jìn)入臨床應(yīng)用[50-53]。研究發(fā)現(xiàn)，ORFV基因組中存在編碼免疫逃避機(jī)制的相關(guān)基因。例如 ORFV121基因，該基因的缺失可明顯降低 ORFV對(duì)羊的毒性和致病性[54]。ORFV初次感染羊只機(jī)體后病毒主要侵嗜上皮細(xì)胞，再次感染時(shí)，ORFV會(huì)形成免疫逃避，用以抵御機(jī)體的清除。因此，現(xiàn)有的免疫接種并不能達(dá)到長期保護(hù)機(jī)體免受ORFV的攻擊與侵害，加快安全有效的新型疫苗的研制有著重要的臨床意義。

羊口瘡是一種急性、高度接觸性傳染病。對(duì)該病的研究和防制，不僅可以提高養(yǎng)羊業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益，而且具有重要的公共衛(wèi)生意義。目前，我國對(duì)該病的研究僅局限于病原的生物學(xué)特性分析及系統(tǒng)進(jìn)化，主要免疫蛋白鑒定和新型疫苗開發(fā)較為匱乏。相信隨著對(duì)ORFV感染機(jī)理、病毒復(fù)制以及病毒與宿主關(guān)系的深入研究，一些重要功能蛋白的驗(yàn)證，會(huì)給準(zhǔn)確、快速檢測(cè)和安全、高效防制羊口瘡開辟新的領(lǐng)域。

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