中醫(yī)藥領(lǐng)域的證據(jù)與推薦：理論、方法與實(shí)踐

陳耀龍 張曉雨 商洪才

摘要 近年來中醫(yī)藥在我國(guó)發(fā)展越發(fā)受到重視，但在西醫(yī)系統(tǒng)認(rèn)可度以及高質(zhì)量療效研究方面尚需加強(qiáng)。文章以循證醫(yī)學(xué)的視角對(duì)中醫(yī)藥領(lǐng)域研究偏倚和證據(jù)進(jìn)行探討，從證據(jù)質(zhì)量與推薦強(qiáng)度的分級(jí)以及各自的影響因素展開分析，以期通過原始研究、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、實(shí)踐指南等途徑改善中醫(yī)藥證據(jù)的生產(chǎn)和應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 中醫(yī)藥發(fā)展；循證醫(yī)學(xué)；證據(jù)；推薦

Abstract In recent years， the development of Traditional Chinese Medicine （TCM） has become increasingly important， but it still needs to be strengthened in the aspects of the recognition of Western Medicine and high-quality treatment research. This paper discussed research bias and evidence of TCM in the perspective of Evidence-based Medicine， presented the grading factors of the quality of evidence and the strength of recommendation in area of TCM. It is expected to improve the production and application of evidence in TCM through the primary studies， systematic reviews and practice guidelines.

Key Words Traditional Chinese Medicine； Evidence-based Medicine； Evidence； Recommendation

中圖分類號(hào)：R2-03文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.001

1 背景

盡管中醫(yī)藥已經(jīng)歷了上千年的歷史，且近年來無論從國(guó)家政府層面還是學(xué)術(shù)與醫(yī)療實(shí)踐層面，不僅得到越來越多的關(guān)注和重視，也獲得了更多的支持和資源投入[1-4]。然而，在高質(zhì)量科學(xué)研究證實(shí)其療效，以及獲得西醫(yī)系統(tǒng)和西方國(guó)家主流醫(yī)學(xué)廣泛認(rèn)可方面，仍然需要進(jìn)行大量的工作。Cochrane協(xié)作網(wǎng)的創(chuàng)始人Iain Chalmers爵士在其經(jīng)典著作《治療的真相》中指出[5]，面對(duì)任何一種可能有效的診斷或治療方案，不管是西醫(yī)還是傳統(tǒng)或補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)，都需要回答一個(gè)問題：它的科學(xué)依據(jù)是什么？這種依據(jù)到底有多可靠？為發(fā)現(xiàn)真實(shí)的療效，我們應(yīng)該如何排除安慰劑效應(yīng)、疾病的自愈、向均數(shù)回歸等現(xiàn)象，以及研究人員或醫(yī)藥企業(yè)對(duì)療效的刻意誤導(dǎo)？循證醫(yī)學(xué)的產(chǎn)生及其方法學(xué)的出現(xiàn)，對(duì)中醫(yī)藥的發(fā)展和解決以上問題提供了重要的思路[6-8]，中醫(yī)藥領(lǐng)域越來越注重科學(xué)研究證據(jù)在臨床決策中的作用，本文將從證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度角度，探討其對(duì)中醫(yī)藥科學(xué)化和國(guó)際化發(fā)展的重要性。

2 偏倚、研究和證據(jù)

David Sackett指出醫(yī)學(xué)研究中的偏倚超過100多種[9]，比如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可能的偏倚見表1[10-11]，對(duì)于補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)而言，偏倚同樣存在。為減少可能的偏倚，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥的真實(shí)療效，早在北宋年間，中國(guó)的藥師們就進(jìn)行了積極的探索。據(jù)1061年成書的《本草圖經(jīng)》記載，為了驗(yàn)證人參的作用，需要設(shè)置同期的外部對(duì)照：“相傳欲試上黨人參者，當(dāng)使二人同走，一與人參含之，一不與，度走三、五里許，其不含人參者，必大喘，含者氣息自如者，其人參乃真也”。這說明，中醫(yī)藥先驅(qū)們很早就意識(shí)到嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲蟹椒ǖ闹匾浴Ｍ瑯?，隨機(jī)分組在中醫(yī)藥研究中的重要性也不言而喻。如果不能夠?qū)崿F(xiàn)參與對(duì)照的2組人員的基線均衡，具有同等的機(jī)會(huì)獲得人參的話，就算設(shè)置了對(duì)照，也很難發(fā)現(xiàn)真實(shí)療效。比如，有意讓體質(zhì)較強(qiáng)的人，而非較弱的那個(gè)人服用人參，就算沒有服用人參的那位氣喘，也不能說明是沒有服用人參造成的。同時(shí)，為了避免人為因素影響隨機(jī)分組造成選擇性偏倚，需要采用合理的方法對(duì)受試人群和實(shí)施人員隱藏隨機(jī)分組的情況。因?yàn)樵诩{入受試對(duì)象的過程中，如果分組情況被暴露，相關(guān)人員很可能自覺或不自覺地將特殊人群有意從某組剔除或傾向性地分到某一組，破壞隨機(jī)分配，從而導(dǎo)致治療結(jié)果被夸大或減小[12-13]。同樣，為避免安慰劑效應(yīng)或觀察者的主觀誤導(dǎo)，如果再用一種淀粉或不含有效成分的植物，同時(shí)也給另外一個(gè)人服用，通過對(duì)最終結(jié)果的觀察，那么就能夠?qū)θ藚⒌男Ч行判摹Ｋ?，無論是何種中醫(yī)藥治療方案，隨機(jī)、對(duì)照和安慰劑，其實(shí)是能夠幫助，而非阻礙驗(yàn)證中醫(yī)藥的療效[14]。另一方面，試驗(yàn)完成產(chǎn)出結(jié)果后，需要透明的報(bào)告和發(fā)表，因?yàn)闊o論何種原因的選擇性報(bào)告都會(huì)造成研究結(jié)果的不完整，從而帶來偏倚[15-16]。

此外，如果當(dāng)時(shí)僅進(jìn)行了這樣一項(xiàng)研究，其實(shí)還是很難說明人參的效果，因?yàn)樗臉颖玖刻?，在人群的代表性和結(jié)果的精確性方面，可能仍然會(huì)存在偏離真實(shí)效果的情況。樣本量太小，結(jié)果顯示的效果就有可能是偶然出現(xiàn)的情況[17]。所以，我們需要系統(tǒng)收集驗(yàn)證人參療效的所有研究，對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)和綜合，在這種情況下，我們才能夠獲得有關(guān)該干預(yù)措施的證據(jù)體，不至于被單個(gè)研究的結(jié)果所誤導(dǎo)。即，針對(duì)某一個(gè)或某一類具體問題，盡可能全面收集有關(guān)該問題的全部原始研究，進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)、綜合、分析、總結(jié)后所得出的綜合結(jié)論，是對(duì)多個(gè)原始研究再加工后得到的證據(jù)。以上綜合證據(jù)的方法可分為3大類，即系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Systematic Review，SR）/Meta分析，衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（Health Technology Assessment，HTA）和實(shí)踐指南（Practice Guideline），其共同點(diǎn)為：均基于原始研究，對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)檢索、嚴(yán)格評(píng)價(jià)和綜合分析；均可進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)；均可作為決策的最佳依據(jù)。

3 證據(jù)質(zhì)量的分級(jí)及其影響因素

這種獲取針對(duì)某個(gè)治療措施全部證據(jù)的過程，就是系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法的核心，而系統(tǒng)評(píng)價(jià)最終納入的符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，就構(gòu)成了循證醫(yī)學(xué)中的證據(jù)體。下一步需要完成的，是對(duì)該證據(jù)體的可信度進(jìn)行判斷——在此引出了證據(jù)質(zhì)量的定義：即在獲得證據(jù)體的前提下，我們對(duì)觀察值接近真實(shí)值的確信程度[18]。因?yàn)檎鎸?shí)值是無法被直接發(fā)現(xiàn)的，所以我們只能依靠觀察值來對(duì)其進(jìn)行推斷。如果我們非常確信觀察到的結(jié)果就是真實(shí)值，那么此時(shí)我們將系統(tǒng)評(píng)價(jià)獲得的證據(jù)體定義為高質(zhì)量。比如有設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娜舾纱髽颖镜碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或觀察性研究發(fā)現(xiàn)某種中醫(yī)療法（可以是草藥、針灸或推拿等）有效，在現(xiàn)有的科學(xué)認(rèn)知水平下，沒有或很少發(fā)現(xiàn)存在影響真實(shí)值的偏倚，未來進(jìn)一步的研究也很難改變當(dāng)前的結(jié)果，那么該種療法的證據(jù)質(zhì)量為高。反之，如果我們對(duì)觀察到的結(jié)果究竟能否反映真實(shí)值完全不確定，則將其定義為低質(zhì)量，比如僅有幾例病例報(bào)告顯示某種祖?zhèn)魉幏街委熌撤N疾病有特效，我們發(fā)現(xiàn)了大量潛在影響其結(jié)果真實(shí)性的偏倚，未來的研究很可能改變當(dāng)前的結(jié)果，則證據(jù)質(zhì)量為低或極低。

同樣，正如我們無法獲得真實(shí)值一樣，我們無法直接給出證據(jù)的質(zhì)量。我們對(duì)證據(jù)質(zhì)量的判斷，依賴于對(duì)證據(jù)產(chǎn)生的全過程中可能存在的各種偏倚的判斷。在GRADE（The Grading of Recommendations，Assessment，Development and Evaluations）系統(tǒng)中，有五個(gè)方面來幫助評(píng)估者判斷：1）組成證據(jù)體的各個(gè)證據(jù)單體的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，主要存在于每個(gè)研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)價(jià)環(huán)節(jié)。比如隨機(jī)方法、分配方案的隱藏、盲法、失訪的情況、對(duì)結(jié)局指標(biāo)的完整報(bào)告等。2）組成證據(jù)體的各個(gè)證據(jù)單體之間結(jié)果的一致性。理想情況下，單體之間可能不完全一致，但也不應(yīng)該出現(xiàn)較大分歧甚至自相矛盾。如果出現(xiàn)了，當(dāng)我們無法合理解釋這種異質(zhì)性時(shí)，我們對(duì)其證據(jù)體的確信程度要降低。3）不精確性。當(dāng)匯總了證據(jù)體的結(jié)果后，其預(yù)測(cè)真實(shí)值的觀察值范圍（95%的可信區(qū)間）不應(yīng)該過大，試想如果某種中醫(yī)藥療法在降低舒張壓幅度方面，其點(diǎn)估計(jì)值為5 mmHg（該值也是判斷臨床有效降壓效果的切點(diǎn)），區(qū)間估計(jì)值為2～8 mmHg，那么就算其有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，我們也很難確定其應(yīng)用到臨床后到底有無實(shí)際效果，這對(duì)醫(yī)師是否采納該療法降壓的決策造成了不確定性，所以需要更大的樣本量去將其可信區(qū)間變窄，無論其變?yōu)?～4 mmHg還是6～8 mmHg，臨床決策都將變得清晰和容易，前者可能不會(huì)推薦使用該藥物，后者可能會(huì)推薦。4）間接性。回到人參的例子，如果當(dāng)時(shí)參與試驗(yàn)的都是青壯年男性，那么人參的作用在兒童、老人和女性當(dāng)中的效果，可能會(huì)有不一樣。同樣，受試者所含的人參如果來自某個(gè)特定的產(chǎn)地（假設(shè)不同的產(chǎn)地效果不完全一樣），那么我們也只能得出該產(chǎn)地人參的作用，而非所有人參的作用，所以當(dāng)研究者下結(jié)論時(shí)如果沒有區(qū)分，則我們對(duì)結(jié)論的可靠度也可能存在疑慮。5）發(fā)表偏倚。假設(shè)當(dāng)時(shí)其實(shí)做了3個(gè)試驗(yàn)，被《本草圖經(jīng)》記錄是只是有效的那個(gè)，另外2個(gè)因?yàn)闊o效而未被載入，那么我們對(duì)人參的作用也可能會(huì)存在進(jìn)一步的不確定性。

4 推薦強(qiáng)度的分級(jí)及其影響因素

確定證據(jù)質(zhì)量的目的是為下一步做臨床推薦奠定基礎(chǔ)[19-20]。假設(shè)我們將人參作為治療某種疾病的藥物來推薦給患者，除了確定人參的有效性之外，還需進(jìn)一步了解其不良反應(yīng)，平衡效果和不良反應(yīng)對(duì)患者的實(shí)際影響，以及其成本和患者對(duì)服用人參的偏好。如果效果好（證據(jù)質(zhì)量同時(shí)為高），不良反應(yīng)很小，價(jià)格也便宜，服用方便，那么很可能在臨床上會(huì)得到一個(gè)強(qiáng)推薦使用（即臨床醫(yī)師非常確定患者服用人參后利大于弊），在這種情況下，除非特別說明，否則醫(yī)生都應(yīng)該給患者服用人參，患者也都應(yīng)該接受人參的治療，衛(wèi)生政策制定者應(yīng)該將其納入醫(yī)保。反之，雖然有證據(jù)顯示人參有效，但其證據(jù)質(zhì)量較低，或不良反應(yīng)明顯，或價(jià)格昂貴，或多數(shù)患者對(duì)服用人參的偏好差異性很大，那么臨床有可能會(huì)形成一個(gè)弱推薦使用，即臨床醫(yī)師認(rèn)為患者服用人參可能利大于弊，但需要進(jìn)一步跟患者討論后共同決策。此外，針對(duì)具體的實(shí)施環(huán)境，推薦或不推薦人參還要考慮其是否可以獲取到（可及性）以及是否方便實(shí)施（可實(shí)施性）。

5 跨越從知到行的鴻溝

針對(duì)中醫(yī)藥領(lǐng)域證據(jù)的分級(jí)，國(guó)內(nèi)學(xué)者在引入循證醫(yī)學(xué)理念的同時(shí)，結(jié)合中醫(yī)辨證施治個(gè)體化的特點(diǎn)，對(duì)中醫(yī)證據(jù)評(píng)價(jià)體系作了許多突破性的嘗試[21]。2007年劉建平結(jié)合中醫(yī)藥臨床特點(diǎn)和研究現(xiàn)狀，提出針對(duì)中醫(yī)藥的臨床證據(jù)分級(jí)方法，為指南制訂和臨床決策提供了重要參考和依據(jù)（表2）。2009年李敬華等指出中醫(yī)臨床與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個(gè)明顯區(qū)別是其堅(jiān)持辨證論治，其以“辨證論治”作為評(píng)價(jià)中醫(yī)臨床治療文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)的第一要素，并將辨證論治的研究列為Ⅰ級(jí)證據(jù)，提出了中醫(yī)治療文獻(xiàn)證據(jù)等級(jí)體系（表3）[22]。何慶勇等在2010年基于大量文獻(xiàn)分析、系統(tǒng)回顧國(guó)內(nèi)外證據(jù)以及2輪專家咨詢，制訂了中醫(yī)特色的臨床證據(jù)分級(jí)與評(píng)分體系（表4）[23]。2016年，衷敬柏在對(duì)當(dāng)前循證診療指南及中醫(yī)診療指南有關(guān)證據(jù)評(píng)價(jià)方法進(jìn)行系統(tǒng)分析的基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)理論與臨床特色，提出了中醫(yī)臨床診療證據(jù)評(píng)價(jià)方法的建議（表5）及推薦級(jí)別（表6）[24]。2016李慧等結(jié)合中醫(yī)（中西醫(yī)結(jié)合）的實(shí)踐特點(diǎn)介紹了GRADE系統(tǒng)的應(yīng)用方法，以及將其引入中醫(yī)藥領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)與發(fā)展，其認(rèn)為GRADE在制訂中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合指南的應(yīng)用中將逐漸成熟和普及[25]。本文作者之一（陳耀龍）目前承擔(dān)的國(guó)家自然科學(xué)基金資助的《中西醫(yī)結(jié)合領(lǐng)域在線證據(jù)質(zhì)量分級(jí)系統(tǒng)的研發(fā)》項(xiàng)目，基于GRADE分級(jí)，結(jié)合中醫(yī)藥特色，探索如何制訂中西醫(yī)結(jié)合領(lǐng)域的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)方法。

另一方面，除非能找到一套適用于評(píng)價(jià)中醫(yī)藥療效和安全性的公認(rèn)的方法和體系[26]，否則，從減少偏倚的途徑入手，采用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)、規(guī)范的實(shí)施和充分的報(bào)告來生產(chǎn)中醫(yī)藥領(lǐng)域的證據(jù)，仍然不失為目前讓中醫(yī)藥走出困境，走向世界的一條重要途徑[27]。通過研究中醫(yī)藥自身理論及證據(jù)特點(diǎn)，在突出中醫(yī)特色的同時(shí)，借鑒循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)和國(guó)際證據(jù)分級(jí)及推薦強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)，形成符合中醫(yī)藥特色的證據(jù)評(píng)價(jià)和推薦強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)，從而使中醫(yī)領(lǐng)域臨床實(shí)踐指南的制訂既體現(xiàn)并適用于中醫(yī)特點(diǎn)，又符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和循證醫(yī)學(xué)的基本原則[21]。同時(shí)，通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)這個(gè)樞紐，建立證據(jù)體，結(jié)合GRADE分級(jí)系統(tǒng)，梳理出當(dāng)前中醫(yī)藥研究的現(xiàn)狀，一方面為中醫(yī)藥指南制訂提供依據(jù)，架起從研究到實(shí)踐的橋梁；另一方面為中醫(yī)藥臨床研究提供選題，開展更多高質(zhì)量研究（不管是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)還是觀察性研究），從根本上解決中醫(yī)藥領(lǐng)域缺乏高質(zhì)量證據(jù)的問題。

循證醫(yī)學(xué)誕生25年來，發(fā)展突飛猛進(jìn)[28-29]，中醫(yī)藥領(lǐng)域如何充分利用其方法學(xué)優(yōu)勢(shì)，從證據(jù)的生產(chǎn)、評(píng)價(jià)、報(bào)告和推薦各個(gè)環(huán)節(jié)，為我所用，是下一步需要努力的方向，也是中醫(yī)藥未來發(fā)展的重要道路之一。

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（2017-05-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎）