47,XXX/48,XXX,+8合并貝赫切特綜合征1例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李 辛程 青丁 宇李 娟殷 蕾周云芳王秀敏王 劍

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心1.內(nèi)分泌代謝科，2.罕見病診治中心，3.醫(yī)學(xué)遺傳科&分子診斷實驗室（上海 200120）

47,XXX/48,XXX,+8合并貝赫切特綜合征1例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李 辛1程 青1丁 宇1李 娟1殷 蕾2周云芳2王秀敏1王 劍3

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心1.內(nèi)分泌代謝科，2.罕見病診治中心，3.醫(yī)學(xué)遺傳科&分子診斷實驗室（上海 200120）

目的分析臨床罕見的47XXX/48XXX+8合并貝赫切特綜合征患者的臨床特征和診斷、治療。方法回顧1例47XXX/48XXX+8合并貝赫切特綜合征患者的臨床資料，染色體核型分析及基因分析結(jié)果，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果患兒，女，11歲女性，反復(fù)發(fā)熱6年余并伴有反復(fù)口腔潰瘍及外陰潰瘍，臨床診斷為貝赫切特綜合征；集合全基因芯片掃描及外周血染色體核型分析結(jié)果，患兒染色體核型為為47，XXX[12]/48，XXX，+8[18]。結(jié)論染色體核型分析與基因分析在診斷疾病上有著相互補(bǔ)充的作用。8號染色體上可能存在貝赫切特綜合征相關(guān)致病基因的基因劑量增加效應(yīng)。

雙三體綜合征； 8三體綜合征； 貝赫切特綜合征

染色體異常是引發(fā)先天畸形、精神疾患、智力缺陷的一種常見原因[1,2]。其在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)生率約為0.6%[3]。同時伴有常染色體和性染色體異常的病例較少見，目前報道以染色體核型48，XXY，+21異常居多[4]。47，XXX綜合征在女性中發(fā)生率約為0.1%[5]，嵌合型8三體綜合征在新生兒中比例約0.002%至0.004%[6]。由此我們估算同時具有X染色體異常及8三體的病例應(yīng)該極為罕見?，F(xiàn)報告1例染色體核型為47，XXX/48，XXX+8并診斷患有貝赫切特綜合征（Behcet disease）的患兒。

1 臨床資料

患兒，女，11歲。于6年前無明顯誘因下出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，發(fā)熱時體溫最高可達(dá)40℃，每次持續(xù)1～2周，間隔2～3個月發(fā)作一次，偶有咳嗽流涕，發(fā)熱時偶伴有膝關(guān)節(jié)疼痛，關(guān)節(jié)處無明顯紅腫，無寒顫、皮疹。每次發(fā)熱于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院抗生素、地塞米松治療2～3 d后，體溫可降至正常，熱退后停藥。平時居住在城市，無疫區(qū)疫水接觸史，患兒有鼻炎病史，幼年時有濕疹病史，生長發(fā)育可。追問病史發(fā)現(xiàn)患兒有反復(fù)口腔潰瘍及外陰潰瘍?；純合礕1P1，家族中無類似病史，父母體健，非近親結(jié)婚。半年前患兒因高熱至外院查血常規(guī)白細(xì)胞（WBC）10.2×109/L，中性粒細(xì)胞（N）69.8%，淋巴細(xì)胞（L）20.0%，嗜酸細(xì)胞（EOS）3.0%；血紅蛋白（Hb）101 g/L，血小板（Plt）183×109/L；C反應(yīng)蛋白（CRP）189.9 mg/L，紅細(xì)胞沉降率（ESR）39 mm/h。患兒因再次高熱至上海兒童醫(yī)學(xué)中心就診，門診查血常規(guī)WBC7.6×109/L，中性粒細(xì)胞19.2%，淋巴細(xì)胞64.8%，EOS 8.9%，單核細(xì)胞0.9%，Hb 114 g/L，Plt 342×109/L；CRP 6 mg/L，ESR 28 mm/h；肝腎功能無明顯異常；補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、總補(bǔ)體活性、抗鏈球菌溶血素O定量均陰性；類風(fēng)濕因子、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、抗心磷脂抗體、血清鐵蛋白均陰性；抗可溶性抗原、抗核抗體、人體細(xì)胞抗原B27均陰性。寄生蟲全套（－）；結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(T-SPORT)（－）；IgG 16.6 IU/L，IgA、IgM（－），IgE 1 580 IU/L；T細(xì)胞亞群自然殺傷（NK）細(xì)胞降低3.45%。胸部CT示肺紋增多增粗；腹部B超示肝膽胰脾腎無異常；子宮卵巢B超無異常；彩色超聲心動圖示二、三尖瓣輕度反流，主動脈瓣輕度反流，左房、左室稍增大；骨髓穿刺示骨髓增生性改變。體格檢查：身高157 cm（P90～P97），體質(zhì)量35.5kg（P25～P50），神清，精神反應(yīng)可，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，體型消瘦，四肢偏長，耳稍大，手掌紋理偏深，咽紅，唇內(nèi)側(cè)緣可見一處圓形深潰瘍，心音有力，心律齊，心率100次/min，心前區(qū)未聞及雜音。腹軟，肝脾不大，外陰可見潰瘍愈合后色素沉著（圖1）。

圖1 患兒生殖器潰瘍后色素沉著

根據(jù)患兒幼年起病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱，同時伴有CRP和ESR明顯增高，考慮患兒有細(xì)菌感染可能，并且患兒有鼻炎史及幼年時濕疹病史，以及嗜酸細(xì)胞增高和IgE顯著升高，疑患兒有高IgE綜合征可能。進(jìn)一步詳細(xì)的病史詢問及查體中發(fā)現(xiàn)患兒有反復(fù)口腔潰瘍及外陰潰瘍病史。而根據(jù)2013年國際貝赫切特綜合征研究小組對來自27個國家的2 556例患者進(jìn)行研究結(jié)果及評分診斷標(biāo)準(zhǔn)，對眼炎、口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及血管受累情況進(jìn)行評分（表1），總得分4分及4分以上可診斷為貝赫切特綜合征[7]。該患兒存在反復(fù)口腔潰瘍及外陰潰瘍病史，總評分為4分，明確診斷其患有貝赫切特綜合征。

表1 2013年國際白塞氏病分類標(biāo)準(zhǔn)和評分系統(tǒng)

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批及父母的知情同意，為明確該患兒診斷，予細(xì)胞遺傳學(xué)檢查并完善全基因芯片掃描。使用SurePrint G3 Custom CGH+SNP（4×180K）芯片進(jìn)行全基因組掃描發(fā)現(xiàn)患兒基因組不平衡現(xiàn)象，整條8號染色體單體及整條X染色體單體重復(fù)（圖2）。外周血培養(yǎng)后進(jìn)行染色體核型分析（550帶，G帶），共分析30個細(xì)胞，其中18個細(xì)胞核型為48，XXX,+8；12個細(xì)胞核型為47，XXX（圖3）。

圖2 患兒全基因芯片掃描結(jié)果截圖

2 討論

貝赫切特綜合征是一種以反復(fù)發(fā)生的口腔潰瘍、外陰潰瘍、皮膚損害和眼病變?yōu)橹饕R床特征的慢性全身性血管炎性疾病。目前貝赫切特綜合征病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，認(rèn)為與遺傳、感染及環(huán)境等因素相關(guān)。其中遺傳因素在發(fā)病中起重要作用，其中已發(fā)現(xiàn)HLA-B51為易感基因，與眼、消化道受累密切相關(guān)[8]。

圖3 患兒外周血染色體核型分析結(jié)果

8三體綜合征，目前認(rèn)為其發(fā)生的遺傳病理既有生殖細(xì)胞減數(shù)分裂過程中染色體不分離，又與合子后體細(xì)胞有絲分裂染色體分離失調(diào)有關(guān)。純合子8三體綜合征常是胎兒宮內(nèi)早期死亡的一種原因，而嵌合子的8三體綜合征（trisomy 8 mosaicism，T8M）可有面部畸形、關(guān)節(jié)和骨骼的發(fā)育異常、泌尿生殖畸形、先天性心臟病、胼胝體發(fā)育不全及輕度至中度智力低下等表現(xiàn)[9]。

47，XXX 綜合征的產(chǎn)生原因同體染色體非整倍體的產(chǎn)生原因類似，主要是由于母方染色體不分離所致，而其中主要錯誤發(fā)生階段是細(xì)胞第一次減數(shù)分裂時期，47，XXX綜合征患兒均為女性沒有明顯的外表特征，出生時無明顯的先天畸形表現(xiàn)，身高一般略高于同齡人平均高度[10]。本例患兒具有體型消瘦、四肢偏長、耳稍大、手掌紋理偏深的體征，同時身高位于同年齡同性別兒童P90～P97。研究表明，X染色體Xq21.2位點(diǎn)SHOX基因的過量表達(dá)可導(dǎo)致高身材[11]，這可能是導(dǎo)致47，XXX綜合征患者的身材偏高的原因之一。

既往曾有貝赫切特綜合征合并骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）的報道，其特點(diǎn)多伴有8三體異常。有文獻(xiàn)報道，約6.5%至16.3%原發(fā)性MDS患者存在8三體異常，這一比例在貝赫切特綜合征合并MDS患者中可高達(dá)73.7%[12]。而原發(fā)性8三體合并貝赫切特綜合征目前國內(nèi)尚未見報道。在目前的研究中，8三體患者中炎癥因子的過度表達(dá)可能與白塞病相關(guān)[13]。TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體及其受體在淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起重要作用，而編碼TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體的基因位于8號染色體短臂21～22位點(diǎn)（8p21～22）[14]。同時T淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失常也參與了貝赫切特綜合征的發(fā)病[15]。炎癥因子白介素-7（IL-7）是由位于8號染色體長臂12～13位點(diǎn)（8q12～13）上的基因編碼，并可由腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生，調(diào)節(jié)表達(dá)受體黏膜淋巴細(xì)胞增殖，IL-7過度表達(dá)可使小鼠產(chǎn)生慢性結(jié)腸炎，IL-7缺陷小鼠不會患結(jié)腸炎[12]。這可能表明8三體患者存在白塞氏病及MDS的高風(fēng)險。對本例原發(fā)性染色體核型47，XXX/48，XXX，+8 的臨床表型，仍需進(jìn)一步的追蹤隨訪觀察。

回顧該例患兒診治過程，從發(fā)病到明確診斷耗時較長，在治療中有反復(fù)應(yīng)用激素現(xiàn)象，掩蓋了真實病情。故在臨床工作中，對于長期發(fā)熱、病因不明的患者，應(yīng)該避免輕易使用激素。在該患兒診治初期，曾考慮患兒可能患有高IgE綜合征。高IgE綜合征是一種罕見而復(fù)雜的原發(fā)性免疫缺陷病，主要臨床表現(xiàn)為頑固濕疹樣皮疹，反復(fù)細(xì)菌感染引起的皮膚及肺部膿腫，并伴有血清IgE水平顯著升高[16]。根據(jù)基因突變的表型，可將高IgE綜合征分為兩種類型，即常染色體顯性基因突變遺傳類型（autosomal-dominance hyper-IgE syndrome）和常染色體隱性基因突變遺傳類型（autosomal-recessive hyper-IgE syndrome），其中前者致病基因為STAT3，后者致病基因為DOCK8、Tyk2[17]。為明確該患兒診斷，予以完善全基因芯片檢測。全基因掃描STAT3、DOCK8、Tyk2基因檢測未發(fā)現(xiàn)突變基因，遂予排除高IgE綜合征。通過進(jìn)一步仔細(xì)的病史詢問，發(fā)現(xiàn)該患兒伴有反復(fù)口腔潰瘍及生殖器潰瘍病史，進(jìn)一步診斷貝赫切特綜合征及完善了染色體核型分析，明確了該患兒診斷。所以在疑難病患兒的診療過程中需注意詳細(xì)的病史詢問和體格檢查，并通過已知檢查，進(jìn)一步思考，避免有所遺漏。

本例患兒診治過程中同時應(yīng)用二代測序及傳統(tǒng)的染色體核型分析進(jìn)行明確診斷。傳統(tǒng)染色體核型分析能很好地檢測出整條染色體異?；蚣?0 Mb以上片段的重復(fù)和缺失，無法檢出微小的片段重復(fù)和缺失，而測序檢測能夠非常精確判讀[18]。與傳統(tǒng)核型分析相比，二代測序技術(shù)的靈敏度、特異度與染色體核型分析技術(shù)具有較高的一致性，且能精確分析微小變異，同時受個人主觀影響較小，結(jié)果重復(fù)性好。對染色體不同大小的染色體微缺失、微重復(fù)能進(jìn)行精準(zhǔn)判斷。但二代測序技術(shù)在染色體平衡易位、低水平的嵌合體變異往往存在困難，雖然可以通過增加測序深度進(jìn)行檢測，但成本高昂，技術(shù)難度大，樣本DNA質(zhì)量要求高[19]，很難在臨床上普及應(yīng)用。所以染色體核型分析與高通量測序疾病篩查上有著相互補(bǔ)充的作用，聯(lián)合運(yùn)用對疾病的診斷和預(yù)后更為全面和經(jīng)濟(jì)。

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A rare double trisomy 47，XXX/48，XXX，+8 combined Behcet disease：A case report and review of literature

LI Xin1，CHENG Qing1，DING Yu1，LI Juan1，YING Lei2，ZHOU Yunfang2，WANG Xiuming1, WANG Jian3
（1.Department of Endocrinology, 2.Rare Disease Diagnosis and Treatment Center, 3.Department of Medical Genetics and Molecular Diagnostic Center, Shanghai Children’s Medical Center, Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200127, China)

ObjectiveTo investigate the characteristics and essential points of diagnosis and treatment of double trisomy 47，XXX/48，XXX，+8 combined Behcet disease, a rare inherited immunode fi ciency disorder.MethodsThe clinical manifestations, karyotype analysis and gene test results of the patients were analyzed, and relevant literatures were reviewed.ResultsA 11-year-old girl presented repeated fever for more than 6 years, accompanied with recurrent genital herpes infection and oral apthosis, was clinically diagnosed with Behcet disease. Cytogentic and molecular karyotyping on peripheral lymphocytes demonstrated 47，XXX[12]/48，XXX，+8[18].ConclusionsConventional karyotype analysis and chromosomal microarray analysis have a complementary role in the diagnosis of the disease. We conclude that patients with constitutional trisomy 8 and those with trisomy 8 con fi ned to the bone marrow are both at increased risk of developing features of Behcet disease. The mechanism may relate to increased gene dosage of candidate genes for Behcet’s disease on chromosome 8.

double trisomy; trisomy 8; Behcet disease

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.05.008

2016-07-28)

(本文編輯：鄒 強(qiáng))

國家自然科學(xué)基金資助項目（No.81370930，81201353 ，81472051）

王秀敏 電子信箱：wangxiumin1019@126.com