TEL/AML1基因陽性急性淋巴細(xì)胞白血病患兒CCLG-ALL-2008方案療效分析

高 靜 胡紹燕 盧 俊 何海龍 王 易 趙文理 李建琴 李 捷 肖佩芳 范俊杰 柴憶歡

蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科 (江蘇蘇州 215000)

·論 著·

TEL/AML1基因陽性急性淋巴細(xì)胞白血病患兒CCLG-ALL-2008方案療效分析

高 靜 胡紹燕 盧 俊 何海龍 王 易 趙文理 李建琴 李 捷 肖佩芳 范俊杰 柴憶歡

蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科 (江蘇蘇州 215000)

目的探討CCLG-ALL-2008方案治療TEL/AML1融合基因陽性兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）效果以及影響因素。方法回顧分析2008年6月至2014年12月初診并治療的99例TEL/AML1融合基因陽性患兒及329例無特異性融合基因的B系A(chǔ)LL患兒的臨床和生物學(xué)特征，隨訪至2015年10月，觀察兩組患兒的生存狀態(tài)和影響因素。結(jié)果兩組患兒初診時(shí)的年齡和外周血白細(xì)胞數(shù)相近；在誘導(dǎo)緩解治療第8天的潑尼松敏感實(shí)驗(yàn)、第15天骨髓呈M3狀態(tài)、第33天和第12周微小殘留病灶（MRD）＞1.0×10-3的比例兩組患兒的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪期間，TEL/AML1融合基因陽性患兒的復(fù)發(fā)率為14.14%（14/99），無特異性融合基因組為20.97%（69/329），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.27，P=0.132）；無特異性融合基因組病死率（16.72%）高于TEL/AML1融合基因陽性組（8.08%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.52，P=0.033）。TEL/AML1融合基因陽性組與無特異性融合基因組的5年總生存率（OS）分別為（86.1±4.9）%和（79.0±2.8）%，5年無復(fù)發(fā)生存率(RFS）分別為（80.7±5.1）%和（72.0±3.1）%，5年無事件生存率（EFS）分別為（78.9±5.1）%和（69.6±3.1）%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。COX模型分析顯示第12周MRD水平是影響OS、RFS、EFS的獨(dú)立預(yù)后因素（P均＜0.001）。結(jié)論接受CCLG-ALL-2008方案治療的ALL患兒，TEL/AML1融合基因陽性是預(yù)后良好的指標(biāo)，第12周MRD≥1.0×10-3應(yīng)推薦更強(qiáng)烈的治療方案。

急性淋巴細(xì)胞白血病; CCLG-ALL-2008方案; TEL/AML1基因; 總生存率; 無復(fù)發(fā)生存率; 無事件生存率; 兒童

急性白血病是兒童時(shí)期最為常見的惡性腫瘤，以急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)為主，約占70%～85%[1]。隨著化療方案不斷完善、白血病危險(xiǎn)度分級日趨精準(zhǔn)、個(gè)體化用藥以及支持治療不斷加強(qiáng)，其5年無事件生存率（EFS）可達(dá)85%以上[2]。影響兒童ALL治療效果及預(yù)后的因素非常多，而特定的染色體易位及其形成的融合基因?qū)LL患兒治療效果及預(yù)后有著重要影響[3,4]。目前兒童ALL較常見的染色體易位和融合基因類型包括：TEL/AML1融合基因，t(12；21)(p13；q22)；BCR/ABL融合基因，t(9；22)(q34；q11)；E2A/PBX1融合基因，t(1；19)(q23；p13)；MLL/AF4融合基因，t(4；11)(q21；q23)等，其中以t(12；21)(p13；q22)易位形成的TEL/ AML1融合基因最常見，發(fā)生率為20%～25%[5]，被認(rèn)為是預(yù)后良好的融合基因類型。

TEL基因（又稱EVT6）位于染色體12p13，AML1（又稱RUNX1）基因位于21 q 22，染色體12 p 13與21q22斷裂融合形成TEL/AML1融合基因，它可影響造血干細(xì)胞的自我更新與分化，從而誘發(fā)白血病[6]。國內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，TEL/AML1融合基因陽性患兒5年EFS可達(dá)86%～92.3%，遠(yuǎn)高于其他融合基因陽性的ALL患兒[2,5]。但是近年來有文獻(xiàn)報(bào)道該基因陽性患兒易于出現(xiàn)晚期復(fù)發(fā)[7]，危險(xiǎn)度評估指標(biāo)的爭議性可能與不同治療組采用不同的治療方案有關(guān)。本研究回顧性分析采用CCLG-ALL-2008方案治療的ALL患兒的臨床特點(diǎn)及治療效果，分析TEL/AML1融合基因陽性兒童和無任何融合基因標(biāo)記的患兒對該方案的治療反應(yīng)及其預(yù)后因素，旨在探討CCLG-ALL-2008方案的適用人群，為進(jìn)一步優(yōu)化特定亞型的兒童ALL治療方案，提高治療效果奠定基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2008年6月至2014年12月使用CCLG-ALL-2008方案且免疫分型為B系（成熟B淋巴細(xì)胞除外）的ALL患兒為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①初診，年齡小于16周歲；②滿足CCLGALL-2008方案入組標(biāo)準(zhǔn)[8]，按照CCLG-ALL-2008方案正規(guī)化療，并按CCLG-ALL-2008方案調(diào)整危險(xiǎn)度及化療強(qiáng)度，未完成CCLG-ALL-2008方案誘導(dǎo)緩解VDLD（長春新堿+柔紅霉素+左旋門冬酰胺酶+地塞米松）療程者除外。其中初診時(shí)骨髓染色體檢查或FISH熒光分析有t(12；21)(p13；q22)者，或29種多重RT-PCR檢測有TEL/AML1融合基因陽性者，為TEL/AML1融合基因陽性組；無TEL/AML1基因、BCR/ ABL基因、E2A/PBX1基因、HOX11基因、MLL基因累及陽性表現(xiàn)者，為無特異性融合基因組。

1.2 方法

1.2.1 染色體核型、融合基因檢測

初診ALL患兒肝素抗凝骨髓標(biāo)本，采用骨髓細(xì)胞直接培養(yǎng)法或24 h短期培養(yǎng)法，常規(guī)R顯帶技術(shù)進(jìn)行核型分析；EDTA抗凝骨髓標(biāo)本，以淋巴細(xì)胞分離液提取單個(gè)核細(xì)胞，用巢式RT-PCR技術(shù)檢測29種融合基因，其中包括TEL/AML1融合基因；肝素抗凝骨髓標(biāo)本、收集細(xì)胞，進(jìn)行低滲處理，將固定的細(xì)胞進(jìn)行滴片、老化和脫水，加入配制好的探針進(jìn)行雜交[9],行Fish熒光分析。

1.2.2 免疫分型及微小殘留病灶篩選 取肝素抗凝骨髓，常規(guī)分離有核細(xì)胞，將骨髓單個(gè)核細(xì)胞調(diào)整至每管（1.25～1.50）×106，用CD45-FITC、CD10-PE、CD34-Percp和CDl9-APC單抗染色，以能夠明確區(qū)分白血病細(xì)胞和正常骨髓細(xì)胞作為抗體組合有效。取誘導(dǎo)緩解VDLD療程結(jié)束后第33天肝素抗凝骨髓標(biāo)本，經(jīng)Ficoll分離單個(gè)核細(xì)胞，進(jìn)行四色熒光標(biāo)記檢測（CD34/CD19/CD10組合基礎(chǔ)上再添加CD58、CD66c、CD38及末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶TdT等），調(diào)出患兒初診篩選存檔的原始數(shù)據(jù)，在雙參數(shù)圖上，若在原白血病細(xì)胞出現(xiàn)區(qū)域仍有細(xì)胞存在，即判斷為白血病微小殘留（MRD），這些殘留細(xì)胞占骨髓單個(gè)核細(xì)胞總數(shù)的比例即為MRD監(jiān)測結(jié)果[10]。

1.2.3 化療方案及危險(xiǎn)度調(diào)整 所有患兒均采用CCLG-ALL-2008方案規(guī)律化療及調(diào)整危險(xiǎn)度，即：確診且入組后均采用潑尼松預(yù)處理7天后評估是否敏感，繼續(xù)開始VDLD誘導(dǎo)緩解治療、早期強(qiáng)化CAM（環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+6-巰基嘌呤），mM（大劑量甲氨蝶呤+6-巰基嘌呤，或HR-1、HR-2、HR-3均行兩輪），延遲強(qiáng)化VDLD、CAM方案（中間加8周維持化療）1輪或2輪，最后維持化療和定期鞘內(nèi)注射等，具體藥物劑量和危險(xiǎn)度評估指標(biāo)參考文獻(xiàn)[8,11]。

1.2.4 治療反應(yīng)及療效判斷 ①潑尼松敏感實(shí)驗(yàn)：以潑尼松誘導(dǎo)第8天外周血幼稚淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)＜1 000×106/L者為敏感，≥1 000×106/L者為不敏感；②第15天骨髓涂片結(jié)果：VDLD治療第15天患兒骨髓原始幼稚細(xì)胞＜5%定義為M1，5%～25%為M2，＞25%為M3；③第33天和第12周MRD：第33天MRD＜1×10-4者歸入標(biāo)危組，居于1×10-4～1×10-2者歸入中危組，≥1×10-2或第12周≥1×10-3者歸入高危組；④復(fù)發(fā)：包含骨髓復(fù)發(fā)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)、睪丸復(fù)發(fā)、聯(lián)合復(fù)發(fā)，骨髓復(fù)發(fā)即ALL完全緩解后，復(fù)查骨髓中原始+幼稚細(xì)胞比率＞25%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)即腦脊液經(jīng)離心涂片檢測到原始/幼稚細(xì)胞或存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤表現(xiàn)且其他原因不可解釋者或CT/MRI顯示腦或腦膜病變，睪丸復(fù)發(fā)即超聲或者活檢證實(shí)單側(cè)或雙側(cè)睪丸白血病細(xì)胞浸潤，聯(lián)合復(fù)發(fā)即髓外復(fù)發(fā)（中樞和/或睪丸復(fù)發(fā)）、同時(shí)骨髓中的白血病細(xì)胞＞5%；⑤事件包括：持續(xù)不緩解、復(fù)發(fā)、發(fā)生第二腫瘤、死亡等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS17.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。中位數(shù)（四分位數(shù)范圍）比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。兩組間生存率的比較采用Kaplan-Meier曲線生存分析法，不同組生存情況采用雙側(cè)Log-Rank檢驗(yàn)；對預(yù)后的影響因素分析，采用COX模型。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

總共入組B系A(chǔ)LL患兒539例，其中TEL/AML1融合基因陽性者99例，陽性率18.37%，男53例、女46例，初診中位年齡為54月齡（范圍：18～160月齡）；無特異性融合基因組共329例，男199例、女130例，初診中位年齡為53月齡（范圍：11～178月齡）。兩組患兒的性別、初診年齡、初診白細(xì)胞數(shù)、最終危險(xiǎn)度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。見表1。兩組患兒均隨訪至2015年10月11日，中位隨訪時(shí)間37個(gè)月（11～88個(gè)月）。

綜上所述，低劑量羅哌卡因聯(lián)合舒芬太尼腰-硬聯(lián)合麻醉對行剖宮產(chǎn)孕婦麻醉質(zhì)量好，可降低產(chǎn)婦疼痛程度，且對產(chǎn)婦血流動(dòng)力學(xué)影響較小，對新生兒安全性高，但由于本研究樣本量較小，尚需大樣本多中心開展研究，并對麻醉藥物的具體作用機(jī)制進(jìn)行更加深入探討。

2.2 治療反應(yīng)

兩組患兒潑尼松反應(yīng)敏感率的構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.435）。兩組間治療第15天骨髓涂片白血病細(xì)胞百分比、第33天及第12周MRD水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 治療相關(guān)事件

TEL/AML1融合基因陽性患兒的復(fù)發(fā)率為14.14%，無特異性融合基因組為20.97%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.27, P=0.132）；無特異性融合基因組病死率（16.72%）高于TEL/AML1融合基因陽性組（8.08%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.52, P=0.033）。見表1。

2.4 生存狀態(tài)及其預(yù)后影響因素分析

圖1 總生存時(shí)間曲線

圖2 無復(fù)發(fā)生存時(shí)間曲線

圖3 無事件生存時(shí)間曲線

對兩組患兒進(jìn)行COX模型多因素分析顯示，復(fù)發(fā)、第12周MRD水平≥1.0×10-3的患兒，總生存時(shí)間短；第15天骨髓涂片狀態(tài)為M3的患兒，總生存時(shí)間短（表2）；第12周MRD水平＞1.0×10-3的患兒，RFS時(shí)間短（表3）；第12周MRD水平≥1.0×10-3的患兒，EFS時(shí)間短（表4）。

表1 TEL/AML1組與無特異性融合基因組患兒臨床特征及治療效果比較

表2 COX回歸模型分析影響總生存率風(fēng)險(xiǎn)因素

3 討論

染色體/融合基因異常在兒童ALL危險(xiǎn)度劃分、個(gè)體化用藥、臨床療效評估、評判預(yù)后中意義重大。目前TEL/AML1融合基因是兒童ALL中最為常見的融合基因，在我國兒童中陽性率約19.8%[11]。本研究顯示陽性率為18.64%；國外TEL/AML1基因陽性患兒男女比例幾近1：1[5]，本研究男女比例為1.15：1。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，TEL/AML1融合基因陽性的兒童ALL治療效果優(yōu)于其他類型，是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，其5年EFS可達(dá)（86±2）%，而TEL/AML1陰性組患兒為（72±2）%[5]。但是，對應(yīng)用荷蘭兒童白血病研究協(xié)作組-Ⅷ方案（DCLSG-Ⅷ）治療的105例兒童（其中TEL/AML1基因陽性者22例）回顧性研究發(fā)現(xiàn)，該融合基因在使用DCLSG-Ⅷ治療的患兒中缺乏獨(dú)立預(yù)后因素的作用[12]。本研究采用Kaplan-Meier生存分析法及COX回歸模型兩種方法，均顯示TEL/AML1融合基因并非獨(dú)立預(yù)后因素。由此可見，不同研究中心采用的化療方案不同，預(yù)后指標(biāo)的意義也會發(fā)生相應(yīng)的改變。

表3 COX回歸模型分析影響無復(fù)發(fā)生存率風(fēng)險(xiǎn)因素

表4 COX回歸模型分析影響無事件生存率風(fēng)險(xiǎn)因素

另外，國內(nèi)外公認(rèn)MRD水平可反映B系A(chǔ)LL患兒體內(nèi)腫瘤細(xì)胞負(fù)荷，一定程度上可反映其臨床治療效果，作為調(diào)整危險(xiǎn)度及化療強(qiáng)度、評估預(yù)后的重要指標(biāo)；更有研究機(jī)構(gòu)認(rèn)為，12周MRD水平至關(guān)重要，其水平升高的患兒治療失敗或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更大[2]。本研究中，兩組患兒的初診中位年齡、性別、中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)、最終危險(xiǎn)度等因素方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性；基因陽性組與陰性組的潑尼松敏感試驗(yàn)、第15天骨髓M3狀態(tài)、第33天及第12周MRD差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示TEL/AML1基因陽性在預(yù)測治療反應(yīng)方面并無優(yōu)勢；但兩組患兒病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，陰性組患兒病死率約為TEL/AML1基因陽性組的2倍。經(jīng)Kaplan-Meier曲線分析發(fā)現(xiàn)，TEL/AML1基因陽性組患兒5年OS為（86.1±4.9）%，基因陰性組為（79.0±2.8）%，TEL/AML1基因陽性組有優(yōu)于基因陰性組的趨勢（P=0.051），與國外研究機(jī)構(gòu)結(jié)論基本一致[2,3]。TEL/AML1基因陽性組患兒的5年EFS和RFS也高于基因陰性組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究5年OS、EFS和RFS均較國外或北京兒童醫(yī)院等報(bào)道的偏低[1,2,5]，可能與本研究中復(fù)發(fā)患兒放棄率較高和隨訪時(shí)間相對更長有關(guān)。對患兒進(jìn)行COX模型分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)、第12周MRD水平是影響兩組患兒OS的獨(dú)立預(yù)后因素；第12周MRD水平最為重要，對兩組患兒RFS、EFS影響均較大，與國外多數(shù)研究機(jī)構(gòu)結(jié)果一致[2]。

綜上所述，應(yīng)用CCLG-ALL-2008方案的TEL/ AML1基因陽性組與無特異性融合基因組患兒在臨床特點(diǎn)、早期治療反應(yīng)方面無顯著性差別，TEL/AML1基因陽性組患兒總生存率較無特異性融合基因組高，疾病復(fù)發(fā)和第12周MRD水平是影響患兒生存的獨(dú)立預(yù)后因素。若第12周MRD水平較高，應(yīng)推薦更強(qiáng)烈的治療方案，如造血干細(xì)胞移植，以降低復(fù)發(fā)率，提高長期生存率。

[1] 王凱玲, 梅妍妍, 崔蕾, 等.兩種化療方案對于TEL/ AML1融合基因陽性兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的療效比較[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志, 2014, 22(2)： 285-290.

[2] Tasian SK，Loh ML，Hunger SP. Childhood acute lymphoblastic leukemia： Integrating genomics into therapy [J]. Cancer, 2015, 21(20)： 3577-3590.

[3] Moorman AV. The clinical relevance of chromosomaland genomic abnormalities in B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia [J]. Blood Rev, 2012, 26(3)： 123-135.

[4] Braoudaki M, Tzortzatou-Stathopoulou F. Clinical cytogenetics in pediatric acute leukemia： an update [J]. Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2012, 12(4)： 230-237.

[5] Rubnitz JE, Wichlan D, Devidas M, et al. Prospective analysis of TEL gene rearrangements in childhood acute lymphoblastic leukemia： a Children's Oncology Group study [J]. J ClinOncol, 2008, 26(13)： 2186-2191.

[6] 郭霞,李強(qiáng). TEL/AML1融合基因與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病[J].實(shí)用兒科臨床雜志, 2007, 22(3)： 227-229.

[7] Forestier E, Heyman M, Andersen MK, et al. Outcome of ETV6/RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukaemia in the NOPHO-ALL-1992 protocol： frequent late relapses but good overall survival [J]. Br J Haematol, 2008, 140(6)： 665-672.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組, 中華兒科雜志編輯委員會. 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議(第四次修訂) [J].中華兒科雜志, 2014, 52(9)： 641-644．

[9] 何亞香, 薛永權(quán), 王紅英, 等.伴有11q23/MLL重排的兒童急性髓系白血病的臨床及實(shí)驗(yàn)室分析[J]. 中華遺傳學(xué)雜志, 2012, 29(6)： 677-682.

[10] Hu YX, Lu J, He HL, et al. A prospective evaluation of minimal residual disease as risk stratification for CCLGALL-2008 treatment protocol in pediatric B precursor acute lymphoblastic leukemia [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2016, 20(9)： 1680-1690.

[11] Gao C, Zhao XX, Li WJ, et al. Clinical features, early treatment responses, and outcomes of pediatric acute lymphoblastic leukemia in China with or without specific fusion transcripts： a single institutional study of 1, 004 patients [J]. Am J Hematol, 2012, 87(11)： 1022-1027.

[12] Hubeek I, Ramakers-van Woerden NL, Pieters R, et al. TEL/ AML1 fusion is not a prognostic factor in Dutch childhood acute lymphoblastic leukaemia [J]. Br J Haematol, 2001, 113(1)： 254-255.

Effect of chemotherapy regimen CCLG-ALL-2008 on children with TEL/AML1 fusion gene positive of acute

lymphoblastic leukemia

GAO Jing，HU Shaoyan，LU Jun，HE Hailong，WANG Yi，ZHAO Wenli，LI Jianqin，LI Jie，XIAO

Peifang，F(xiàn)AN Junjie，CHAI Yihuan
（Department of Hematology，Children’s Hospital of Soochow University，Suzhou 215000，Jiangsu，China）

ObjectiveTo evaluate the predictive role of TEL/AML1 fusion gene in protocol CCLG-ALL-2008 and to identify relevant factors in fl uencing the outcome of ALL with TEL/AML1 fusion gene.MethodsNinety-nine patients with ALL harboring TEL/AML1 fusion gene (positive) and 329 cases without any speci fi c fusion genes (negative) at diagnosis of B-lineage ALL from June 2008 to December 2014 were enrolled and their clinical and biological features were analyzed. Following-up ended in October 2015, the survival status was calculated by K-M curve and prognostic factors were analyzed by COX model.ResultsThere were no differences between the two groups in age, white blood cell at the diagnostic stage, and treatment responses at 4 time points, namely, prednisone good response on day 8, M3 status of BM on D15, and the minimal residual disease (MRD) more than 1.0×10-3on day 33 and 12th week. During the follow-up period, the relapse rate was lower in the positive group than that in the negative group (14/99 vs 69/329), the mortality rate of the negative group was twice of that in the positive group (55/329 vs 8/99). The fi ve-year overall survival (OS) rate, relapse-free survival (RFS) rate and event-free survival (EFS) rate of the positive group were (86.1 ± 4.9)%, (80.7 ± 5.1)% and (78.9 ± 5.1)%, respectively, and (79 ±2.8)%, (72± 3.1)%, and (69.6+ 3.1)% for the negative group as well. COX regression analysis indicated that relapse and MRD level at the 12thweekwere independent prognostic factors on OS, RFS, and EFS (P＜0.05) for the two groups.ConclusionsTEL/AML1 fusion gene could be regarded as a relatively good indicator of risks in ALL children treated by CCLG-ALL-2008 protocol. ALL patients with TEL/AML1 are recommended to receive more intensive therapy including hematopoietic stem cell transplantation when the patients were high level of MRD on the 12thweek after treatment.

acute lymphoblastic leukemia; CCLG-ALL-2008 protocol; TEL/AML1 fusion gene; overall survival; relapse free survival; event-free survival; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.05.002

2016-09-30）

（本文編輯：梁 華）

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.NSCF81170513和81370627）；江蘇省重點(diǎn)專病項(xiàng)目（No.BL2013014）；蘇州市兒童白血病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（No.LCZX201507）；蘇州市小兒內(nèi)科臨床醫(yī)學(xué)中心（No.SZZX201504）；蘇州市臨床重點(diǎn)專病（No.SZS201615）

胡紹燕 電子信箱：hsy139@126.com；肖佩芳 電子信箱：xpfdr@163.com