依達(dá)拉奉治療帕金森病運(yùn)動功能波動的療效觀察

葉華　　楊曉凱　　王耀光　　金哲如

[摘要] 目的 探討添加自由基清除劑依達(dá)拉奉治療帕金森?。≒D）患者劑末現(xiàn)象的療效和安全性。 方法 將42例伴劑末現(xiàn)象的PD患者（Hoehn&Yahr分級2～4 級），應(yīng)用依達(dá)拉奉注射液30 mg加入生理鹽水100 mL中靜脈滴注，每天2次，連續(xù)2周，觀察12周。根據(jù)患者日記記錄的“開”、“關(guān)”期時間、帕金森病統(tǒng)一評分量表（Unified Parkinson's disease rating scale Ⅲ，UPDRSⅢ）評分和研究者總體評估變化量表進(jìn)行評估。 結(jié)果 依達(dá)拉奉治療雖然未能降低患者UPDRS Ⅲ評分，但在開始第2～12周能顯著延長“開”期時間、縮短“關(guān)”期時間，研究者主觀感覺66.7%的患者病情好轉(zhuǎn)，治療過程中主要出現(xiàn)輕度惡心、食欲下降（2例，4.7%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（2例，4.7%）等不良反應(yīng)。 結(jié)論 添加依達(dá)拉奉治療伴有劑末現(xiàn)象的PD患者安全、有效。

[關(guān)鍵詞] 帕金森??；依達(dá)拉奉；帕金森病統(tǒng)一評分量表；Hoehn&Yahr分級

[中圖分類號] R742.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）10-0109-04

Clinical study of edaravone in the treatment of motor fluctuations in Parkinson's disease

YE Hua YANG Xiaokai WANG Yaoguang JIN Zheru

Department of Neurology， Parkinsons Disease Diagnosis and Treatment Center， Peoples Hospital of Wenzhou City in Zhejiang Province， Wenzhou 325000， China

[Abstract] Objective To explore the efficacy and safety of edaravone which is a free radical scavenger on the end-of-dose phenomenon in the treatment of Parkinsons disease（PD） patients. Methods Forty-two PD patients with end-of-dose phenomenon （Hoehn&Yahr grade 2 to 4） were treated with 30 mg edaravone in 100 mL saline intravenously twice daily for 2 weeks in the prospective controlled study. Then the patients were observed for the following 12 weeks. Patients diary of "open"， "off" time， UPDRS Ⅲ scores， and overall assessment scale changes were recorded. Results The "open" time in edaravone treatment group was significantly prolonged and the "off" time was shortened between the 2 nd and twelfth weeks. 66.7% of the patients condition was improved for the researchers subjective feeling， although the treatment couldnt reduce the UPDRS Ⅲ scores. Mild nausea and loss of appetite（2 cases， 4.7%）， mild elevating glutamic pyruvic transaminase（2 cases， 4.7%） were observed during the treatment. Conclusion Its safe and effective to add edaravone in treatment of PD patients with end-of-dose phenomenon.

[Key words] Parkinson's disease； Edaravone； Unified Parkinson's disease rating scale； Hoehn&Yahr classification

左旋多巴雖然被科學(xué)界認(rèn)為是治療帕金森病（Parkinsons disease，PD）的有效多巴胺能藥物，但隨著左旋多巴“蜜月期”的過去和PD疾病的進(jìn)展，包括劑末現(xiàn)象（維持療效時間縮短）、起效延遲、“開-關(guān)”現(xiàn)象、異動癥等并發(fā)癥經(jīng)常出現(xiàn)，并導(dǎo)致應(yīng)產(chǎn)生預(yù)期療效的左旋多巴劑量不能發(fā)揮等同的作用[1-3]。因此，我們必須在左旋多巴治療的基礎(chǔ)上，尋求聯(lián)合他藥進(jìn)行優(yōu)化組合，以期改善左旋多巴的療效。作為一種強(qiáng)效的羥自由基清除劑及抗氧化劑，依達(dá)拉奉（edaravone）已被發(fā)現(xiàn)能夠改善早期PD患者癥狀并且延緩病情發(fā)展[4，5]。本研究以自身對照開放試驗?zāi)Ｊ教接懽笮喟吐?lián)合應(yīng)用藥物依達(dá)拉奉對PD患者劑末現(xiàn)象的治療作用，為該方面的研究提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年 7月～2014年6月期間在溫州市人民醫(yī)院確診的42例伴有劑末現(xiàn)象的原發(fā)性PD患者納入本研究。其中男27例，女15例，年齡30～79歲，平均（66.00±9.45）歲，患者病程2～13年，平均（7.47±2.14）年；“開”期平均時間（6.55±2.22）h，“關(guān)”期平均時間（7.86±2.91）h；“開”期評定：Hoehn&Yahr分級2～4 級，平均（2.69±0.42）級；UPDRSⅢ平均（43.83±11.34）分；所有患者左旋多巴使用至少6個月，每日至少服用3次；劑末現(xiàn)象主觀、客觀表現(xiàn)超過1個月，少于2年；基線清醒“關(guān)期”大于2 h/d（晨僵不計）；患者與照料者能正確書寫家庭日記。所有患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：參照英國腦庫[6]（UKPDS）關(guān)于原發(fā)性PD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）運(yùn)動量減少；（2）符合以下至少1項：①肌肉強(qiáng)直；②姿勢不穩(wěn)；③靜止性震顫；（3）符合以下至少3項：①單側(cè)起??；②逐漸進(jìn)展；③發(fā)病后多為持續(xù)性不對稱性受累；④靜止性震顫；⑤左旋多巴治療起初有效。

排除標(biāo)準(zhǔn)：各種繼發(fā)性帕金森綜合征（包括藥源性、血管性、腫瘤性、中毒性、外傷性、腦積水等）及帕金森疊加綜合征；曾經(jīng)接受手術(shù)或γ刀治療的原發(fā)性PD患者；合并精神分裂癥或其他重癥精神病者；存在嚴(yán)重心、肝、肺、腎等臟器器質(zhì)性損害者；存在較為嚴(yán)重的劑量高峰異動癥的患者；存在神經(jīng)安定劑惡性綜合征（NMS）和（或）非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥病史者；不能按照研究者指導(dǎo)在臨床試驗過程中填寫家庭日記患者；基線隨訪1個月內(nèi)使用過本臨床試驗藥物或其他相關(guān)的氧自由基清除劑者；基線隨訪前1個月內(nèi)合并使用以下藥物者，包括神經(jīng)安定劑、MAO抑制劑、抗膽堿能藥物、抗多巴胺活性藥物以及其他可能引起錐體外系不良反應(yīng)的其他藥物；有服用毒品史或藥物濫用史者；妊娠期或哺乳期婦女；高齡患者（≥80歲）。

1.3 方法

完成基線評估后，所有研究對象予以靜脈滴注依達(dá)拉奉（商品名：必存，南京先聲東元制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050280，5 mL∶10 mg/支）30 mg，2次/d，連續(xù)使用14 d。

在治療過程中，避免使用以下可能影響治療效果的藥物，包括尼莫地平、谷胱甘肽、別嘌呤醇、腦復(fù)康、維生素E、大劑量維生素C（>3 g）、維生素A、甘露醇、胞二磷膽堿等。

基礎(chǔ)藥物（多巴制劑、受體激動劑）劑量和使用方法從入組至治療第2周均維持不變，此后根據(jù)評分調(diào)整多巴制劑藥量。

1.4 療效評定

根據(jù)從基線到臨床試驗結(jié)束過程中患者日記的記錄，分析“開”期時間在整個清醒狀態(tài)過程中的變化，共記錄4次（分別為依達(dá)拉奉治療前和治療開始第2、4、12周），每次隨訪前連續(xù)記錄3 d，清醒時每半小時記錄1次，取其平均值。帕金森病統(tǒng)一評分量表（Unified Parkinson's disease rating scale Ⅲ，UPDRSⅢ）評分的變化：分別于治療前以及治療第2、4、12周進(jìn)行UPDRS Ⅲ評分。當(dāng)患者自覺處于“開”期（早晨8：30～10：30之間）進(jìn)行評分，為確保評分的可靠性，由同一個研究者對每一個患者在整個臨床試驗過程中的同一時間點(diǎn)進(jìn)行評分。“關(guān)”期時間的變化：根據(jù)患者的記錄，分析除晨僵外的清醒狀態(tài)過程中“關(guān)”期時間的變化，共記錄4次（分別為依達(dá)拉奉治療前和治療開始第2、4、12周），每次隨訪前連續(xù)記錄3 d，清醒時每半小時記錄1次，取其平均值。劑末現(xiàn)象有改善患者的百分?jǐn)?shù)：分別在依達(dá)拉奉治療治療開始第2、4、12周評估，患者和研究者分別記錄。

1.5 安全性評價

主要包括監(jiān)測和記錄不良、嚴(yán)重不良事件，隨訪時記錄患者的生命體征以及相關(guān)的實驗室檢查。實驗室檢查項目主要包括血常規(guī)指標(biāo)，肝、腎功能情況及彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）指標(biāo)。在實施治療之前未絕經(jīng)或絕經(jīng)后少于2年的育齡婦女均需要進(jìn)行尿妊娠試驗。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

所有臨床數(shù)據(jù)均以SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后UPDRS Ⅲ評分比較

42例患者UPDRS Ⅲ在每個觀察時間點(diǎn)（治療開始第2、4和12周）與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 清醒狀態(tài)下的“開”、“關(guān)”期時間變化

聯(lián)合依達(dá)拉奉治療后平均每天“開”的時間在每個觀察時間點(diǎn)（治療開始第2、4和12周）與治療前比較均顯著性延長（t=4.1565、3.7388、3.2864，P<0.01）；平均每天“關(guān)”時間在每個觀察時間點(diǎn)（治療開始第2、4和12周）與治療前比較均顯著性縮短（t=3.0462、3.3854、3.1453，P<0.01）

2.3不同觀察點(diǎn)自我及研究者病情變化評估結(jié)果

以研究者總體評估變化量表評價劑末效應(yīng)的改善情況，治療開始第2周患者自我評價總改善率明顯高于研究者整體評價（χ2=5.1429，P<0.05）。治療開始第4、12周兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）

2.4 安全性評價

對接受依達(dá)拉奉治療的42例患者肝腎功能的相關(guān)指標(biāo)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）及彌散性血管內(nèi)凝血的相關(guān)指標(biāo)血小板（PLT）、活化的部分凝血活酶時間（APTT）、血漿凝血酶原時間（PT）進(jìn)行測定，臨床研究期間共出現(xiàn)輕度惡心、食欲下降2例（4.7%），谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高2例（4.7%），無其他不良反應(yīng)，見表3、4。

3討論

目前，對于PD的病因尚不明確，但經(jīng)過多學(xué)科知識和研究手段的不斷發(fā)展與更新，對PD發(fā)病機(jī)制的研究已取得了階段性的成果[7]。已有研究證實，PD是一種由多因素（遺傳因素、年齡老化、環(huán)境因素等）、多基因相互協(xié)同而產(chǎn)生的復(fù)雜性疾病[8，9]。研究證明，在PD發(fā)病的眾多環(huán)節(jié)中，氧自由基均起到重要作用， 而由其形成過程中會導(dǎo)致DA的自身氧化，則是導(dǎo)致病情持續(xù)進(jìn)展的重要原因[10，11]。在左旋多巴治療PD的后期，左旋多巴治療導(dǎo)致癥狀波動的可能原因有：①紋狀體中存在大量的多巴胺能神經(jīng)，當(dāng)其末梢儲存外源性多巴胺的能力逐漸降低，左旋多巴的血漿半衰期和生物利用度對癥狀的控制能力逐漸增強(qiáng)[12-13]。藥動學(xué)研究顯示，血漿左旋多巴濃度的峰值直接與臨床上“開”期相對應(yīng)，而谷值則與“關(guān)”期相關(guān)聯(lián)[14]，使用單劑左旋多巴治療PD的時侯，藥物的血漿半衰期僅有1.5 h[15]，這也是出現(xiàn)劑末效應(yīng)的原因。因此，有學(xué)者研究COMT抑制劑增加外周左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)的途徑。②PD的癥狀波動常由于多巴胺（DA）氧化應(yīng)激產(chǎn)物的蓄積引起，進(jìn)而出現(xiàn)病情惡化[16]。因此，也使抗氧化治療成為近年P(guān)D治療的研究熱點(diǎn)，尋找選擇性的抗氧化劑成為繼開發(fā)影響多巴胺代謝途徑新藥外另一值得探索的新方向[17]。

依達(dá)拉奉（edaravone）作為一種強(qiáng)效的羥自由基清除劑、抗氧化劑，其主要成分為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。其在清除羥基的同時，還能消除由鐵離子引起的氧化應(yīng)激效應(yīng)，并抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而達(dá)到減輕腦內(nèi)由花生四烯酸所引起的腦水腫[18-25]；同時，依達(dá)拉奉還能防止氧化性細(xì)胞損害，該損傷是由花生四烯酸的代謝中間體脂質(zhì)過氧化物15-HPETE導(dǎo)致的。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉能夠改善早期PD患者癥狀并且延緩病情發(fā)展[9，10]。

本臨床試驗證明，聯(lián)合依達(dá)拉奉治療之后，與基線相比，伴有“開-關(guān)”現(xiàn)象的PD患者在相應(yīng)的觀察時點(diǎn)（2、4、12周）每天“開”期時間均有不同程度的延長，而“關(guān)”期則均有相應(yīng)的縮短。依達(dá)拉奉治療開始各個觀察點(diǎn)運(yùn)動功能未見明顯改善，UPDRSⅢ得分與基線比較無下降。在對自我病情變化的臨床癥狀評價中，均有部分患者評價結(jié)果有效。治療開始第2周患者自我評價明顯高于研究者整體評價，總改善率高達(dá)85.7%，這種情況可能與PD患者的心理因素有關(guān)。治療開始第12周患者自我評價和研究者整體評價的改善率仍處較高水平，分別為64.3%和66.7%，大部分患者仍然感到治療開始后其癥狀有所改善。

依達(dá)拉奉耐受性好，本研究期間沒有患者因不良反應(yīng)而停藥。42例伴有劑末現(xiàn)象的PD患者接受依達(dá)拉奉治療期間出現(xiàn)輕度惡心、食欲下降2例（4.7%），谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高2例（4.7%），經(jīng)對癥處理均能好轉(zhuǎn)。常見的副作用如血小板下降和DIC等均未出現(xiàn)。

綜上所述，本實驗發(fā)現(xiàn)對伴有劑末現(xiàn)象的PD患者聯(lián)合依達(dá)拉奉治療一療程，能夠有效改善PD患者癥狀波動，同時安全無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2017-02-16）