康柏西普治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的療效觀察

劉 娟，張少弛，哈少平

·經(jīng)驗(yàn)交流·

康柏西普治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的療效觀察

劉 娟1,2，張少弛1,2，哈少平1,2

目的 觀察康柏西普在濕性年齡相關(guān)性黃斑變性治療中的療效及注射安全性。方法 回顧性分析診斷為濕性年齡相關(guān)性黃斑變性患者共35只眼，行玻璃體腔注射康柏西普0.5 mg,每月1次，共3個(gè)月，之后按需要治療，并隨訪至注射后6個(gè)月。觀察患者最佳矯正視力、眼壓，通過黃斑區(qū)OCT觀察黃斑區(qū)水腫厚度的變化。結(jié)果 患者未注射藥物之前最佳矯正視力平均值為0.1872±0.1609，注射3次視力平均值為0.3638±0.2111，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。注射藥物前后眼壓無明顯變化，黃斑區(qū)中心厚度注射前為(296.97±63.804)μm，3次注射后為(230.05±41.708)μm，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?；颊呓?jīng)過三次玻璃體腔注射后CNV滲漏停止者16只眼(69.57%)，滲漏減少者7只眼(30.43%)；在所有注射藥物的患者中有6只眼出現(xiàn)球結(jié)膜下出血，2例有異物感，未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、玻璃體腔出血、晶狀體損傷、視網(wǎng)膜脫離及全身嚴(yán)重不良反應(yīng)等嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論 濕性老年性黃斑變性行玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普可以提高患眼有用視力，并維持相對穩(wěn)定性，并且無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

黃斑變性；抗血管內(nèi)皮生長因子；康柏西普

年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)，是發(fā)達(dá)國家老年的主要致盲疾病，可雙眼發(fā)病。在2015年調(diào)查的寧夏回族自治區(qū)農(nóng)村地區(qū)60歲以上年齡相關(guān)性黃斑變性中流行病學(xué)顯示，在60～歲、70～歲、≥80歲以上各年齡段中,AMD檢出率分別為2.55%(11/431)、4.37%(8/183)、9.23%(6/65),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，并且吸煙及合并心腦血管疾病是AMD的危險(xiǎn)因素[1]。依據(jù)眼底改變可將AMD分為干性(dAMD)及濕性(wAMD)。dAMD 早期眼底后極部可見大小不一的黃白色類圓形的玻璃膜疣，可以融合，后極部色素紊亂，進(jìn)一步出現(xiàn)邊界清晰的地圖樣萎縮區(qū)，發(fā)展至晚期該區(qū)域內(nèi)的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮，即可見到暴露的脈絡(luò)膜大血管。大型的人群為基礎(chǔ)的流行病學(xué)研究提示，葉黃素和玉米黃素及ω-3長鏈不飽和脂肪酸可能有助于降低病情的發(fā)展[2]。wAMD眼底后極部視網(wǎng)膜下出血，滲出，其中有時(shí)可見灰黃色病灶，即可能為新生血管[3]。wAMD治療經(jīng)歷了經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ā⒐鈩?dòng)力療法及一些抗氧化藥物的治療效果均不理想，目前抗-VEGF藥物玻璃體腔注射治療wAMD已逐漸成為首要的治療手段?，F(xiàn)將我院診斷為wAMD患者使用康柏西普進(jìn)行球內(nèi)注射治療有效性及安全性效果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取我院于2015年5月-2016年1月診斷為wAMD的患者35例(38只眼)，男性17 例，女性18例；年齡41～85歲，平均(69.09±11.031)歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ：①經(jīng)眼底檢查、眼底熒光造影及黃斑OCT檢查，明確為濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的患者。②無其他眼底疾病嚴(yán)重影響視力檢查者。③無心腦血管疾病影響藥物注射者。

1.3 研究方法：診斷為wAMD患者，于注藥前行最佳矯正視力檢查、黃斑OCT檢查、沖洗淚道，排除眼表其他疾病，3 d前給予每天4次的抗生素滴眼液點(diǎn)眼。注射時(shí)給予常規(guī)消毒鋪巾，鹽酸丙美卡因予表面麻醉。開瞼器開瞼，聚維酮碘消毒結(jié)膜囊，抽取康柏西普0.05 mL(含康柏西普0.5 mg),30 G針頭于顳上方或鼻上方角膜緣后4 mm睫狀體平坦部進(jìn)針；將藥物注射至玻璃體腔內(nèi)，無菌棉簽按壓注射點(diǎn)數(shù)秒，結(jié)膜囊內(nèi)涂抗生素眼膏。包扎術(shù)眼，2 h打開紗布，自行點(diǎn)抗生素滴眼液。于注射后次日復(fù)查眼前節(jié)狀況，有無晶狀體損傷，玻璃體腔狀況，半個(gè)月及1個(gè)月后復(fù)查最佳矯正視力、黃斑區(qū)OCT，如治療滿3次后，再次治療見于下列情況：①活動(dòng)性病變有改善但仍持續(xù)存在；②病變改善但又重新出現(xiàn)活動(dòng)性病灶(活動(dòng)性病灶是指FFA檢查有新的CNV病灶、新的黃斑出血、OCT顯示視網(wǎng)膜內(nèi)或下有積液、視網(wǎng)膜增厚、與病灶相關(guān)的視力下降、PED范圍增大)；③對于漿液性PED治療前后無變化的可以考慮暫時(shí)終止治療；④無應(yīng)答的病變可以考慮其他治療[4]。

1.4 觀察指標(biāo)：①最佳矯正視力(BCVA)。②黃斑中心凹厚度(CMT)。③依據(jù)3次注射后FFA檢查明確黃斑新生血管(CNV)滲漏狀況。④觀察整個(gè)治療過程中有無眼壓升高、眼部并發(fā)癥的出現(xiàn)，如眼前節(jié)變化、有無晶狀體損傷、玻璃體炎癥反應(yīng)及視網(wǎng)膜變化，有無眼內(nèi)炎及全身狀況。

2 結(jié)果

2.1 注射情況：38眼接受康柏西普玻璃體腔注射次數(shù)為1～5次，平均2.67次，第1次治療后，患眼黃斑區(qū)水腫減輕或消失。在整個(gè)治療過程中，12只眼接受了1～2次玻璃體腔內(nèi)注藥，自覺視力好轉(zhuǎn)或因經(jīng)濟(jì)原因未繼續(xù)接受治療。在本研究中，3次治療23只眼(60.53%)，4次治療1只眼(2.63%)，5次治療2只眼(5.27%)。在接受3次治療后因患者OCT黃斑區(qū)仍水腫及FFA檢查提示黃斑區(qū)滲漏，1～3個(gè)月再次接受玻璃體腔內(nèi)藥物治療，并且視力及視網(wǎng)膜中心厚度維持在相對穩(wěn)定的狀態(tài)。以完成3次或3次以上注射患者為依據(jù)，因此1次治療者7只眼(18.4%)，2次治療者5只眼(13.1%)未納入研究范圍內(nèi)。

2.2 BCVA:3次注射后的視力水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.64,P<0.05)；注射后與注射前雖然視力有所提高，但經(jīng)過兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 康柏西普注射前后BCVA及CMT比較

2.3 CMT：3次注射后注射前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.84，P<0.05)；注射第4次或第5次的患者因樣本數(shù)量極少，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但就個(gè)體而言，CMT值維持穩(wěn)定或略有好轉(zhuǎn)。

2.4 CNV滲漏：玻璃體腔注射康柏西普末次后復(fù)查FFA，CNV滲漏停止16只眼(69.57%)，滲漏減少7只眼(30.43%)。

2.5 眼壓及其他并發(fā)癥：治療過程中有1例注射后眼壓升高至27 mmHg，治療前為20.5 mmHg，給予降眼壓藥物治療3 d后眼壓恢復(fù)至正常。在所有注射藥物的患者中有6只眼出現(xiàn)球結(jié)膜下出血，2例有異物感，未發(fā)現(xiàn)明顯眼前節(jié)反應(yīng)，晶狀體損傷和玻璃體腔炎癥，視網(wǎng)膜損傷及全身心血管意外。

3 討論

AMD是黃斑區(qū)的一種進(jìn)行性疾病，是發(fā)達(dá)國家首要引起不可逆盲的主要疾病。雖然還不是我國首位老年性致盲疾病，但隨著社會(huì)老齡化，AMD患病率在不斷增加。黃曉波[5]等采用整群抽樣方法對上海市北新涇街道≥60歲的居民進(jìn)行AMD患病率和相關(guān)因素調(diào)查，確診濕性AMD患者64例(85眼),占受檢人群的1.79%；在60～69歲、70～79歲、80歲以上各年齡段人群中,AMD的檢出率分別為6.23%、14.98%和29.91%。而廣東1998年斗門縣流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果是8.4%[6]。AMD的最主要危險(xiǎn)因素是年齡，其次是玻璃膜疣，其他如種族、心血管疾病等因素在AMD發(fā)病中的作用存在爭議[7]。晚期AMD病理過程主要是脈絡(luò)膜新生血管化，導(dǎo)致黃斑區(qū)大片出血及滲出，最終使得患者視力嚴(yán)重受損，脈絡(luò)膜新生血管化的原因就是受侵RPE細(xì)胞分泌的VEGF和PEDF之間平衡被打破。有研究證實(shí)，AMD患者玻璃體腔內(nèi)VEGF的濃度高400倍，因此，抗VEGF藥物為AMD患者治療提供了新的契機(jī)。

目前，世界范圍內(nèi)抗-VEGF藥物有貝伐單抗、哌加他尼鈉、雷珠單抗及阿柏西普?？蛋匚髌帐?013年11月獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)[8-9]，為我國首個(gè)自主研發(fā)治療濕性AMD的藥物，比較與以前的抗VEGF藥物為單克隆抗體。康柏西普由人血管內(nèi)皮生長因子VEGF受體1中的免疫球蛋白樣區(qū)域2和VEGF受體2中的免疫球蛋白樣區(qū)域3和4，與人免疫球蛋白Fc片段經(jīng)過融合而成，因此，基于以上分子基礎(chǔ)，康柏西普可能存在更高的親和力。有報(bào)道關(guān)于康柏西普對新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性治療的安全性及有效性中得出的結(jié)論，康柏西普在注射3個(gè)月與注射12個(gè)月后所得到的最佳矯正視力一樣或更好，并且康柏西普在患者中的重復(fù)性注射更容易接受。

本研究選取診斷為濕性黃斑變性患者35例，其中26例完成每月1次，連續(xù)3個(gè)月的康柏西普0.5 mg玻璃體腔注射，12例因視力有所改善或經(jīng)濟(jì)原因未完成后續(xù)治療。在完成的3次注射的最佳矯正視力，視網(wǎng)膜中心厚度及黃斑區(qū)水腫最高點(diǎn)均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。完成注射2次的患者較第1次注射后所觀察指標(biāo)保持穩(wěn)定或略有好轉(zhuǎn)。注射患者中復(fù)查OCT提示CMT雖較前好轉(zhuǎn)但仍水腫，行FFA檢查黃斑區(qū)仍滲漏，給予第4次和第5次注射，各項(xiàng)指標(biāo)仍能維持第3次注射的穩(wěn)定性。在整個(gè)研究過程中，注射后出現(xiàn)高眼壓1例，經(jīng)藥物治療后眼壓降至正常，球結(jié)膜下出血 6例，2例異物感，未發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重的眼內(nèi)并發(fā)癥及全身并發(fā)癥。但因樣本數(shù)量有限，需進(jìn)一步收集資料，進(jìn)一步分析。

總之，康柏西普在治療濕性黃斑變性有效且安全，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

[1] 李武靚，李慧平，李娜，等.寧夏農(nóng)村地區(qū)60歲以上人群年齡相關(guān)性黃斑變性的患病率調(diào)查[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2015，37(5)：401-404.

[2] Group Eye Disease Study Research Age-Related.A randomized[J].Arch 0phthalmol，2001，119(9):1439-1452.

[3] 葛堅(jiān)，王寧利.眼科學(xué)[M].第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：340-341.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼底病學(xué)組，中國老年性黃斑變性臨床指南與臨床路徑制定委員會(huì).中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑[J].中華眼底病雜志，2013，29(4)：343-355.

[5] 黃曉波，鄒海東，王寧，等.上海市北新涇街道老年人年齡相關(guān)性黃斑變性的患病率調(diào)查[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2012，32(2)：155-159.

[6] 何明光，許京京，吳開力，等.廣東省斗門縣老年性黃斑變性流行病學(xué)調(diào)查[J].中華眼底病雜志，1998，14 :122-124

[7] 王宜強(qiáng)，董曉光.年齡相關(guān)性黃斑變性的流行病學(xué)和病因?qū)W研究進(jìn)展[J].中華眼科雜志，2005，41(4)：377-381.

[8] Holekamp N，Bouck N，Volpert O.Pigment epithelium-derived factor is deficient in the vitreous of patients with choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration[J].American Journal of Ophthalmology，2002，134(2):220-227.

[9] 路航，崔璟琳，董輝，等.康柏西普治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床療效觀察[J].中華眼科雜志，2015，51(11)：818-821.

10.13621/j.1001-5949.2017.03.0284

1.寧夏人民醫(yī)院眼科醫(yī)院，寧夏 銀川 750002 2.西北民族大學(xué)第一附屬醫(yī)院，寧夏 銀川 750002

哈少平，Email:hashaoping@163.com

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2016-08-15 [責(zé)任編輯]王凱榮