IgA腎病進展的危險因素研究

李 博，保 莉，張國慶，王 慧，張 艷，楊麗嶸，鄭亞莉

·論 著·

IgA腎病進展的危險因素研究

李 博1,2，保 莉1,2，張國慶1,2，王 慧1,2，張 艷2，楊麗嶸1,2，鄭亞莉1,2

目的 研究IgA腎病(IgAN)的臨床及病理特點，分析與其病情進展的相關(guān)因素。方法 回顧性研究經(jīng)腎活檢病理診斷為IgA腎病并長期隨訪患者113例的資料，以1年內(nèi)血肌酐是否升高到基礎(chǔ)值的50%分為2組，對腎活檢時各臨床及實驗室病理指標進行單因素分析，單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的進行多因素分析，得出IgAN進展的危險因素。結(jié)果 影響IgAN患者腎功能進展的指標中，發(fā)病時的年齡、血紅蛋白、血尿程度、24 h尿蛋白定量、高血壓、肌酐、尿酸、同型半胱氨酸、牛津分型及新月體比例，2組患者比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。多因素分析提示，年齡(OR=1.071)、24尿蛋白定量(OR=3.624)、高血壓(OR=5.618)、肌酐(OR=3.007)、尿酸(OR=1.008)、同型半胱氨酸(OR=1.056)為IgAN腎功能惡化的危險因素。結(jié)論 研究提示IgAN進展的危險因素為發(fā)病時的年齡、血肌酐、尿酸、蛋白尿水平、高血壓及血同型半胱氨酸水平，臨床上可以對以上因素進行早期干預，以延緩IgAN的進展。

IgAN；危險因素；牛津分型

IgA腎病(IgAN)是我國最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，也是終末期腎臟病的常見原因[1]，國內(nèi) IgAN 占原發(fā)性腎小球疾病的45%[2]。而本病的明確診斷完全依靠腎穿刺活檢術(shù)，腎臟病理診斷雖是評價病變程度的一個直觀而有效手段，但由于其創(chuàng)傷性和風險性，以及反復穿刺的依從性很差，限制了其廣泛用于本病的長期預后的評估。鑒于腎活檢不易重復性，積極尋找與IgAN發(fā)生發(fā)展相關(guān)的預后危險因素及生物學標志物也是非常緊要的工作，故對其危險因素研究已經(jīng)成為熱點，但目前IgAN發(fā)病機制尚不完全明確。盡管有許多關(guān)于IgAN的隨機化對照臨床研究，但治療結(jié)果有許多相互矛盾的地方，其原因與我們對本病發(fā)病機制還沒有一個清楚的了解有關(guān)，對其影響進展的預后不良因素亦缺乏完全統(tǒng)一認識。故研究影響IgAN進展的危險因素，并積極對其危險因素給予適當干預，對延緩IgAN的進展，減少慢性腎功能衰竭的發(fā)生具有重要意義。所以，本研究就是旨在IgAN進展的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性研究我院2011年6月-2015年6月年經(jīng)腎活檢病理診斷為原發(fā)性IgAN并門診長期隨訪的患者113例。入選病例診斷標準：IgAN的診斷依據(jù)以免疫熒光系膜區(qū)IgA沉積為主，并排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、過敏性紫癜、慢性肝病、腎移植、薄基底膜腎病等繼發(fā)性及遺傳性腎臟疾病，剔除確診時血肌酐(Scr)> 445 μmol/L者。

1.2 方法：收集入選的IgAN患者腎活檢時的臨床資料及血清學指標(年齡、性別、血尿程度、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血白蛋白、血尿酸、高血壓史、血清IgA、補體C3、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸等)、病理特征及是否使用免疫抑制治療。

1.2.1 數(shù)據(jù)分層處理方法：血尿程度以<15/HPF，15～30/HPF、≥30/HPF，分為3個層次；牛津分型，用MEST總分計算，以≤1分、2分、3分及≥4分，分為4個層次；高血壓以有無高血壓分2個層次；24 h尿蛋白定量以<1 g、1～3.5 g、≥3.5 g，分為3個層次；血肌酐以<88.4 μmol/L、176.8～265.2 μmol/L及≥265.2 μmol/L，分為3個層次。

1.2.2 腎活檢病理檢查：腎穿標本要求有光鏡、免疫熒光及電鏡檢查，每份標本均至少由2名病理醫(yī)生確診，保證病理診斷的準確性。電鏡檢查由第三方檢驗中心進行。病理診斷采用牛津分型(早期未使用牛津分型的重新讀片診斷)，將MEST 4種積分相加得出牛津分型積分。新月體以無新月體、新月體比例<25%及≥25%，分為3個層次。

1.2.3 觀察終點及分組：觀察1年終點時腎功能，

以血肌酐較基礎(chǔ)值是否上升50%以上分為2組(腎功能進展組39例及非進展組74例)進行單因素分析，單因素分析差異有統(tǒng)計學意義指標的進入多因素分析，最后得出IgAN腎功能進展的危險因素。

2 結(jié)果

2.1 2組患者年齡、24尿蛋白定量(UTP)等臨床計量資料比較:其中進展組年齡、UTP、肌酐、尿酸及HCY均高于非進展組，而血紅蛋白低于進展組(P<0.05)，見表1。

2.2 2組患者血尿程度、高血壓及激素治療情況比較:進展組男性24例，女性15例；非進展組男性46例，女性28例，2組性別比例差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.004，P>0.05)。2組患者血尿程度、高血壓及激素治療情況比較，見表2。

表1 2組患者臨床資料的比較±s)

表2 2組患者血尿程度、高血壓及激素治療情況比較[n(%)]

2.3 2組患者病理指標比較:2組患者病理指標與牛津分型積分及新月體比例比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示進展組牛津分型積分及新月體比例均較高，病理改變更嚴重，見表3。

表3 2組患者病理指標的比較[n(%)]

2.4 腎功能進展的危險因素Logistic回歸分析:自變量為以上分析差異有統(tǒng)計學意義的變量，Logistic回歸分析提示，年齡、UTP、高血壓、肌酐、尿酸及HCY為影響腎功能進展的危險因素，見表4。

表4 Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究提示隨著年齡增高IgAN進展的風險越大，分析原因：①年齡較高患者很多一部分發(fā)現(xiàn)時IgAN病程已經(jīng)較長，多呈慢性化，病理表現(xiàn)較重，對治療反應(yīng)差；②老年患者多合并有高血壓、動脈硬化等，腎臟血管病變較重[3-5]，使腎臟缺血病變明顯，病理類型相對較重。同時，研究提示蛋白尿嚴重程度為IgAN進展的危險因素之一，資料表明尿蛋白程度是較為公認影響IgAN的預后的危險因素[6-9]，日本一個大型機構(gòu)研究認為，蛋白尿是慢性腎臟疾病進展到ESRD的獨立危險因素[10]。但對于蛋白尿程度的概念，各研究描述及對象并不盡相同，有以腎穿刺一個時間點蛋白尿程度，有以一段時間的平均蛋白尿水平為危險因素，有些研究還證實，腎穿刺時間點的蛋白尿程度并不是影響IgAN的預后不良因素[11]。而本研究提示腎穿刺時蛋白定量與IgAN的預后相關(guān)。

IgAN發(fā)病時的腎功能情況是影響預后的重要因素[3,12-13]，此時的病理改變較重，很多患者不但有嚴重腎小球病變，也有明顯的間質(zhì)纖維化及小管萎縮，因此，病程進展多呈慢性化，對治療反應(yīng)差。本研究無論是在單因素還是在多因素研究中都證實了這一點。而同型半胱氨酸(HCY)是血管損傷的一種標志性氨基酸，可以造成血管的內(nèi)皮損傷和功能障礙，而血管內(nèi)皮損傷是很多疾病的重要原因，在IgAN中血管損傷也有同樣的致病機制，能夠引起IgAN患者腎臟微血管內(nèi)皮細胞脂質(zhì)異常氧化，誘導內(nèi)皮細胞凋亡，造成血管損傷等一系列腎臟損害[14]；同樣，CRP等炎性指標也可能是腎臟疾病進展的危險因素，但在本研究中并未顯示出差異。高尿酸血癥是影響IgAN進展的獨立危險因素[15]，高尿酸血癥作為代謝綜合征，胰島素抵抗的典型表現(xiàn)。近年來同時被認為與血管內(nèi)皮細胞的氧化應(yīng)激有關(guān)，損傷血管，加重IgAN的進展，同時，腎臟疾病進展，血尿酸的濾過減少，也是血尿酸升高的原因，兩者互相促進，形成惡性循環(huán)，使疾病進展迅速，需要引起我們的足夠重視。

高血壓在本研究中也是影響腎功能的危險因素，高血壓在多數(shù)研究中證實與IgAN進展有關(guān)，高血壓可隨著腎臟疾病惡化而加重，同時又可加速IgAN進展。成年IgAN患者高血壓發(fā)生率為20%，隨著病情進展高血壓的發(fā)生率逐漸增高，有高血壓的IgAN患者腎活檢多有彌漫性小動脈內(nèi)膜增厚及玻璃樣變等病理表現(xiàn)。腎血管病變多繼發(fā)于腎小球疾病，常與廣泛的腎小球病變平行，反過來，嚴重的腎血管病變又加重腎小球的缺血，導致腎小球硬化、纖維化[16]。一項研究發(fā)現(xiàn)高血壓是患者進展為ESRD的獨立危險因素，并且血壓≥130/80 mmHg患者是血壓<130/80 mmHg的患者進入ESRD風險的2.5倍[12]。我們既往病例回顧還發(fā)現(xiàn)，IgAN發(fā)生惡性高血壓的比例較高，多為青年男性，而惡性高血壓與IgAN預后的關(guān)系目前還少有報道。

血尿幾乎是所有IgAN患者的臨床表現(xiàn)，血尿程度與肉眼血尿?qū)gAN預后的影響問題有較大爭議。有研究證實血尿程度影響IgAN預后，但亦有相反結(jié)論的研究。本研究單因素分析提示，血尿的嚴重程度是腎功能進展的危險因素而多因素分析時被剔除，故仍需大樣本的前瞻性研究證實這一點。本項目此前有關(guān)新月體腎炎與血尿的相關(guān)研究，證實血尿的輕重程度與新月體相關(guān)，而新月體又是腎臟預后差的危險因素，故血尿嚴重程度為腎臟病進展的危險因素[17]。有研究證實，尿高倍視野下的紅細胞個數(shù)每增加10倍，患者腎功能下降50% 或者進入ESRD風險增加2.1倍[12]。肉眼血尿IgAN患者有相當大一部分病理顯示嚴重的新月體腎炎，而不是單純較輕的病理改變[18]，這些都是值得我們在臨床工作中重視和注意。

單因素分析中病理上牛津分型總積分及新月體比例均為IgAN進展的危險因素，而在多因素模型中被剔除，考慮原因為本例中血肌酐、尿蛋白等臨床指標與病理嚴重程度的指標有較強的相關(guān)性，故在統(tǒng)計學方法中剔除。牛津分型是對腎小球系膜細胞、內(nèi)皮細胞、節(jié)段硬化及小管間質(zhì)病變的整體評估，本研究將其積分相加便于統(tǒng)計定量評估，同樣能夠反映病理表現(xiàn)的輕重程度，但此方法的合理性仍需研究證實。腎臟病理能夠直接反映腎臟組織的病變情況，是影響預后的主要危險因素。但是IgAN腎臟病理表現(xiàn)多種多樣，幾乎涵蓋所有病理類型，所以腎小球各種病變(系膜病變，內(nèi)皮病變，新月體形成，硬化性病變等)，小管間質(zhì)及血管病變中，具體哪些是主要影響疾病進展的因素沒有完全清楚。目前，較為公認的有新月體形成、腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化程度為預后不良因素[19]。而本研究新月體的比例在單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義，但在多因素中差異無統(tǒng)計學意義?？紤]原因：①納入病例的新月體比例相對較少，病理類型相對較輕;②新月體與牛津分型積分一樣與某些臨床資料有較強的相關(guān)性，故在多因素分析中被當作混雜因素，而被統(tǒng)計方法所剔除，所以并不能說明新月體與預后不相關(guān)。

IgAN是一類與自身免疫異常有關(guān)的疾病，激素及免疫抑制劑是治療IgAN的一種重要手段，但目前治療的指征、時機及有效性問題仍有較大爭議。本研究2組患者治療后無差異并不能完全說明免疫抑制治療效果差，原因是本資料是按照預后分組的，導致2組患者發(fā)病時的病情輕重程度有顯著差異，因此，治療方面仍需設(shè)計大規(guī)模的前瞻性的隨機對照實驗來證實免疫抑制治療的有效性。

綜上所述，IgAN是一個進展性腎臟疾病，發(fā)病率高，對其預后不良因素的研究極為重要。本研究證實IgAN進展的危險因素為發(fā)病時的年齡、血肌酐、尿酸、蛋白尿水平、高血壓及血同型半胱氨酸水平，臨床上可以對預后不良因素進行早期干預，以延緩IgAN的進展。

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The Analysis of the risk factors on IgA nephropathy progression

LIBo1,BAOLi1,ZHANGGuoqing1,WANGHhui1,ZHANGYan2,YANGLirong1,ZHENGYali1，2.

1.DepartmentofNephrology,NingxiaPeople’sHospital,Yinchuan750002,China；2.TheFirstClinicalMedicalCollegeofNorthwestUniversityforNationalities,Yinchuan750002,China

ZHENGYali,Email: 424570556@qq.com

Objective To analyze the risk factors of IgA nephropathy and the clinical and pathological characteristics of IgA nephropathy (IgAN)and to study the factors related to the progression of IgA nephropathy.Methods A retrospective study,113 patients were conducted with primary IgA nephropathy and followed-up.The patients were divided into two groups according to whether the serum creatinine increased to 50% of the baseline value within one year.The clinical,laboratory,and pathological indexes in two groups were analyzed by univariate analysis and single factor analysis.The risk factors which affect IgA nephropathy progression were obtained by multivariate analysis.Results There were statistically significant differences between two groups in following indexes: age (P<0.05),hemoglobin (P<0.05),degree of hematuria (P<0.05) and 24-urinary protein (P<0.05) in IgA nephropathy (P<0.05),uric acid (P<0.05),homocysteine (P<0.05),Oxford classification (P<0.05) and crescents (P<0.05).Multivariate analysis showed that age (OR=1.071),urinary protein (OR=3.624),hypertension (OR=5.618),creatinine (OR=3.007),uric acid (OR=1.008),and homocysteine (OR=1.056) were risk factors for renal function deterioration in IgA nephropathy.Conclusion The risk factors for progression of IgA nephropathy are age of onset,the level of serum creatinine,and uric acid,the progression of IgA nephropathy.

IgAnephropathy;Riskfactors;Oxfordclassification

10.13621/j.1001-5949.2017.03.0229

寧夏自然科學基金資助項目(NZ15191)；寧夏重點研發(fā)計劃科技惠民項目(2016KJHM84)；寧夏重點研發(fā)計劃科技惠民項目(2016KJHM87)

1.寧夏人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，寧夏，銀川 750002 2.西北民族大學第一臨床醫(yī)學院，寧夏，銀川 750002

李博(1981-)，男，遼寧籍，碩士學位，主治醫(yī)師，從事腎臟病臨床與科研工作

鄭亞莉，Email：424570556@qq.com

http://kns.cnki.net/kcms/detail/64.1008.R.20170313.0935.028.html

R692

A

2016-09-24 [責任編輯]王凱榮