抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎合并腎臟損害的臨床分析

張 艷，李 博，2，侯 立，鄭亞莉，2

·論 著·

抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎合并腎臟損害的臨床分析

張 艷1，李 博1，2，侯 立1，鄭亞莉1，2

目的 分析抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎(AAV)合并腎臟損害的臨床特點，為其診斷提供新的臨床思路。方法 回顧性分析確診的35例AAV合并腎臟損害患者的資料，以肌酐水平分為2組，肌酐≤450 μmol/L組和肌酐>450 μmol/L組，比較2組間臨床資料的差異。結果 肌酐>450 μmol/L組胸水及消化道病變的發(fā)生率均高于肌酐≤450 μmol/L組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；肌酐>450 μmol/L組尿素氮、尿酸、血β2-MG、血沉水平及血尿程度均高于肌酐≤450 μmol/L組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而血紅細胞水平則低于肌酐≤450 μmol/L組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。35例AAV患者，腎臟縮小5例(14.29%)，肺部主要CT表現(xiàn)為肺間質改變19例(54.29%)。35例AAV患者，27例(77.14%)接受糖皮質激素治療，5例(14.29%)使用糖皮質激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療；經治療，30例好轉出院，1例臨床治愈，2例死亡。結論 AAV臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，血尿、蛋白尿、血肌酐升高是AAV重要的腎臟損害表現(xiàn)，尿素氮、尿酸、血β2-MG、血沉水平及血尿程度均可提示AAV患者腎功能損傷程度。

抗中性粒細胞胞漿抗體；血管炎；腎臟損害；血尿

抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性血管炎(AAV)，是以血管壁炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的一組累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，病變包括顯微鏡下多血管炎(MPA)、肉芽腫性多血管炎 (GPA)、嗜酸性肉芽腫性多血管炎 (EGPA)。AAV常累及腎臟，包括活動性病變和慢性病變，其中慢性病變損害是不可逆的[1]，包括纖維性新月體、球性硬化、間質纖維化、小動脈增厚、玻璃樣變性等，往往提示AASV 腎損傷病情嚴重，預后較差。本文通過對35例AAV患者臨床特點進行分析，尋找AAV腎臟受累相對特異的臨床線索，進行早期診斷和治療，以改善AAV患者的預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2011年12月-2015年12月在寧夏人民醫(yī)院腎臟內科住院確診為ANCA相關性血管炎的患者共35例。AAV診斷依據(jù)2012年國際Chapel Hill血管炎會議確定的AAV診斷標準。排除標準：繼發(fā)性血管炎，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、過敏性紫癜、藥物、感染等引起的小血管炎。腎臟受累定義為血尿(尿沉渣檢查每高倍鏡視野紅細胞超過3個)、蛋白尿(每日尿蛋白定量超過150 mg或尿蛋白定性試驗陽性)、血肌酐升高。所有患者均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)進行ANCA檢測。腎穿刺活檢組織均行光鏡、電鏡及免疫熒光檢查。

1.2 分組：35例AAV患者以肌酐(Scr)水平分為2組，Scr≤450 μmol/L組，Scr>450 μmol/L組，比較2組患者臨床表現(xiàn)和實驗室檢查等方面的差異。

1.3 觀察指標：收集及分析35例AAV患者的臨床表現(xiàn)(發(fā)熱、乏力、肌痛、呼吸困難、咳嗽咳痰、咯血或痰中帶血、皮膚病變、骨關節(jié)病變、消化系統(tǒng)病變、周圍神經病變、耳鼻喉病變等)、實驗室檢查(血尿、蛋白尿、血肌酐、尿素氮、血β2-MG、D-二聚體、血沉、超敏-C反應蛋白、血紅細胞、血白細胞、血小板、血紅蛋白、白蛋白、ANCA等)、影像學檢查(腹部B超、胸部CT等)、治療及預后等情況。

2 結果

2.1 一般資料：35例AAV患者中，男性18例，女性17例；年齡37～84歲，平均(62.69±12.77)歲；起病至確診時間3～23個月。16例(45.71%)存在基礎疾病，其中高血壓15例(42.86%)，糖尿病3例(8.57%)，冠心病3例(8.57%)。Scr≤450 μmol/L組19例(54.29%)，>450 μmol/L組16例(45.71%)，2組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 臨床表現(xiàn)：35例AAV患者均有腎臟受累，以肉眼血尿起病3例(8.57%)，以少尿(或無尿)2例(5.71%)、泡沫尿3例(8.57%)。Scr>450 μmol/L組胸水及消化道病變的發(fā)生率均高于肌酐≤450 μmol/L組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組患者多系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)比較，見表1-表2。

表1 2組患者多系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)比較[n(%)]

表2 2組患者多系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)比較[n(%)]

2.3 實驗室檢查：35例AAV患者ANCA均為陽性，其中MPO-ANCA陽性23例(65.71%)，PR3-ANCA陽性9例(25.71%)，兩者均陽性者3例(8.57%)。35例AAV中表現(xiàn)為血尿26例(74.29%)，蛋白尿27例(77.14%)，Scr升高25例(71.43%)。Scr>450 μmol/L組尿素氮、尿酸、血β2-MG、血沉水平及血尿程度均高于Scr≤450 μmol/L組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而血紅細胞水平則低于Scr≤450 μmol/L組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組實驗室檢查各指標比較，見表3。

表3 2組患者實驗室檢查各項指標比較

2.4 影像學檢查：35例AAV患者腎臟超聲示腎臟縮小5例(14.29%)，呈現(xiàn)雙腎彌漫性病變。胸部CT檢查情況，肺間質改變19例(54.29%)，胸腔積液14例(40.00%)，肺部炎癥13例(37.14%)，肺結節(jié)影10例(28.57%)，肺結核5例(14.29%)，肺大皰3例(8.57%)，支氣管擴張3例(8.57%)，肺出血腎炎綜合征1例(2.86%)。

2.5 治療與轉歸：35例AAV患者中有27例(77.14%)接受糖皮質激素治療，6例(17.14%)單獨使用糖皮質激素沖擊治療(甲潑尼龍30～80 mg，1～20 d)，6例(17.14%)單用口服糖皮質激素治療(醋酸潑尼松10～50 mg，1次/d；或甲潑尼龍6～20 mg，1次/d)，10例(28.57%)使用糖皮質激素沖擊加口服治療，5例(14.29%)使用糖皮質激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，5例(14.29%)進行血液透析治療，2例確診后拒絕治療自動出院。經治療，30例好轉出院，1例臨床治愈，2例死亡，分別死于腦出血和感染性休克。

3 討論

ANCA是針對中性粒細胞顆粒成分和單核細胞溶酶體的自身抗體。根據(jù)間接免疫熒光的著染部位不同分為胞漿型(c-ANCA)和核周型(p-ANCA)。ANCA檢測采用ELISA測定方法，其中c-ANCA陽性者在ELISA測定時往往呈PR3抗體陽性，即PR3-ANCA陽性，特異性PR3抗體為韋格納肉芽腫[WG，現(xiàn)稱肉芽腫性多血管炎(GPA)]的標志性抗體；p-ANCA陽性者在ELISA測定時往往呈MPO抗體陽性，即MPO-ANCA陽性，主要與顯微多動脈炎(MPA)、壞死性新月體性腎小球腎炎(NCGN)和變應性肉芽腫性血管炎(CSS)相關。ANCA 的流行病學研究顯示，歐洲人以 GPA 較常見，而中國等非歐洲裔人群中則以 MPA 更為多見[2]。ANCA是系統(tǒng)性血管炎診斷的一個眾所周知的工具，其抗原的特異性是反映病情活動和評估預后的標志物，在AAV的診斷中占有絕對地位。其中PR3-ANCA與高死亡率相關，與MPO-ANCA相比，復發(fā)率更高，腎功能惡化進展更快[3]。我國AAV的突出特點是血清ANCA多識別MPO，其中多數(shù)為MPA，即使臨床上診斷為GPA者，其ANCA識別MPO者也達半數(shù)以上[4]。35例AAV患者MPO-ANCA、PR3-ANCA陽性比例為26∶12，這與我國AAV特點相符，多數(shù)患者預后尚可；死亡病例中1例為PR3-ANCA陽性，考慮其死亡可能與PR3-ANCA陽性加速腎功能進展有關。

ANCA相關性血管炎可見于各年齡組，但多發(fā)于50歲以上中老年男性患者，35例患者平均發(fā)病年齡為(62.69±12.77)歲，男女比例為18∶17，與國內外研究[5]相符。AAV起病隱匿，幾乎可以累及全身各個器官系統(tǒng)，腎臟是最常見的受累器官，Paolini[6]等報道87%累及腎臟。本研究35例AAV患者100%有腎臟受累，臨床上表現(xiàn)為程度不一的血尿、蛋白尿及Scr水平升高，5例(14.29%)有不同程度的彌漫性腎臟縮小。腎臟受累稱之為AAV 相關性腎炎，典型病理表現(xiàn)為免疫復合物損害，嚴重時可表現(xiàn)為新月體性腎炎[7]，提示腎功能下降進展迅速、預后兇險，如不及時治療可迅速進展到終末期腎臟病。本文中有2例病理資料完整患者的腎穿結果有新月體形成，其中1例診斷為新月體腎炎，起病兇險，進展快，短期內進入終末期腎病，維持性透析治療。因此，AAV累積腎臟時，應盡早行腎活檢，早期診斷、早期治療可望提高臨床緩解率。

肺臟亦是ANCA相關性血管炎常見受累器官，本研究有27例(77.14%)累積肺，其中肺間質改變19例(54.29%)。肺部受累通常發(fā)生在早期MPA，并成為MPA的第一表現(xiàn)，抗MPO相關MPA在疾病的臨床期肺部受累率最高，易患出血性肺泡炎，是肺間質纖維化的結果[8]，預后很差，環(huán)磷酰胺治療可能改善預后[9]。隨著腎功能進展低蛋白血癥加重，胸膜毛細血管內膠體滲透壓降低，產生胸腔漏出液，胸腔積液的發(fā)生率明顯升高；再者，隨著腎功能進展而消化道病變的發(fā)生率增高，本研究主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、納差、腹脹等。此外，AAV還可表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、關節(jié)肌肉疼痛、皮膚病變、耳鼻喉病變及周圍神經病變等非特異性癥狀，均應引起足夠重視。

實驗室檢查，在AAV患者中，尿素氮、尿酸、血β2-MG水平升高與腎功能進展有關，且腎功能受損越嚴重，尿素氮、尿酸、血β2-MG水平升高愈明顯，特別是對于尿毒癥患者，尿素氮增高程度一般與病情嚴重性一致，但在反映早期腎小球濾過功能損傷，尿酸和血β2-MG均較血Scr靈敏。血沉是目前臨床工作中常用的判定自身免疫性疾病活動度的指標，本研究表明隨著腎功能進展病情活動加重，隨著腎功能進展基底膜變薄，血尿程度亦加重。

AAV治療分為初始治療、維持治療和復發(fā)治療，初始治療即應用糖皮質激素聯(lián)合細胞毒性藥物(特別是環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗)，對于重癥患者可采取大劑量甲潑尼龍沖擊和(或)血漿置換治療；維持治療主要是長期應用免疫抑制劑(如硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯等)；復發(fā)治療即根據(jù)其復發(fā)程度適當?shù)卦黾犹瞧べ|激素和(或)免疫抑制劑的劑量，嚴重者則需要重新應用初始治療[10]。35例AAV患者有6例單獨使用糖皮質激素沖擊治療，5例患者使用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，預后尚可。大劑量糖皮質激素和 CTX是感染的獨立危險因素，本組其中1例患者死于感染性休克，考慮可能與使用大劑量糖皮質激素沖擊治療有一定關系。在MEPEX試驗中指出，嚴重的ANCA相關性血管炎早期行血漿置換可改善預后[11]。

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Clinical analysis of ANCA associated vasculitis with kidney damage

ZHANGYan1,LIBo1，2,HOULi1,ZHENGYali1，2.

1.TheFirstClinicalMedicalCollegeofNorthwestUniversityforNationalities,Yinchuan750002,China；2.DepartmentofNephrology,NingxiaPeople’sHospital,Yinchuan750002,China

Correspondingouther:ZHENGYali,Email:yalinew@yahoo.com

Objective To analyze the clinical characteristics of antineutrophil cytoplasm antibodies (ANCA) associated vasculitis with kidney damage and provide a new insight for the diagnosis.Methods 35 cases of ANCA associated vasculitis with kidney damage were retrospectively analyzed.The patients were divided into two groups according the serum creatinine (Scr) levels: Scr≤450 μmol/L group (n=19) and Scr>450 μmol/L group (n=16).The clinical manifestations were compared between the two groups.Results The pleural effusion and digestive tract disease incidence in the group of Scr>450 μmol/L were significantly higher than that in the Scr≤450 μmol/L group (P<0.05).The blood urea nitrogen (BUN),uric acid (UA),blood β β2-MG,erythrocyte sedimentation rate (ESR) and the degree of hematuria in the Scr>450 μmol/L group were significantly higher than that in the Scr≤450 μmol/L group (P<0.05),but the red blood cell level was opposite between above two groups (P<0.05).Five of them had kidney shrinks (14.29%),19 of them had pulmonary interstitial damages (54.29%).There were 27 cases (77.14%) accepted the glucocorticoid treatment,and 5 cases (14.29%) used corticosteroids and cyclophosphamide therapy.After treatment,30 cases were improved and discharged,one case was cured,and two cases were died.Conclusion All patients with ANCA associated vasculitis have the clinical manifestations of multi-system damage.And hematuria,proteinuria,and increased serum creatinine are important biomarkers for the kidney damage.BUN,UA,blood β2-MG,ESR and the degree of hematuria are the predictors for the progress of renal function in patients with AAV.

Antineutrophilcytoplasmantibodies；Vasculitis；Kidneydamage；Hematuria

10.13621/j.1001-5949.2017.03.0200

國家自然科學基金資助項目(81460161)；寧夏自然科學基金資助項目(NZ15191)

1.西北民族大學第一臨床醫(yī)學院，寧夏 銀川 750002 2.寧夏人民醫(yī)院腎臟內科，寧夏，銀川 750002

張艷(1990-)，女，山東籍，在讀碩士研究生，主要從事慢性腎臟病研究方向。

鄭亞莉，Email ：yalinew@yahoo.com

http://kns.cnki.net/kcms/detail/64.1008.R.20170313.0934.006.html

R593

A

2016-11-03 [責任編輯]王凱榮