沙利度胺聯(lián)合華蟾素治療肝癌惡病質(zhì)的臨床研究

謝明智，李 崇，刀鳳亭，陳曉菊（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院綜合內(nèi)科，廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西南寧5300）

·臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)·

沙利度胺聯(lián)合華蟾素治療肝癌惡病質(zhì)的臨床研究

謝明智1，李 崇2，刀鳳亭2，陳曉菊2（1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院綜合內(nèi)科，2廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西南寧530021）

目的：探討沙利度胺聯(lián)合華蟾素治療肝癌惡病質(zhì)的臨床價值.方法：篩選47例確診肝癌惡病質(zhì)患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組及對照組.試驗(yàn)組給予沙利度胺150 mg／d＋華蟾素膠囊2700 mg／d，對照組給予華蟾素膠囊2700 mg／d.觀察兩組患者營養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量、生存期及副反應(yīng)情況.結(jié)果：12周后華蟾素聯(lián)合沙利度胺（試驗(yàn)組）可顯著改善肝癌惡病質(zhì)患者生活質(zhì)量及生存期，且優(yōu)于對照組，副反應(yīng)發(fā)生率比對照組低，耐受性好.結(jié)論：沙利度胺聯(lián)合華蟾素對抑制肝癌惡病質(zhì)患者的營養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量均有明顯改善，優(yōu)于單用華蟾素，且耐受性好，具有較高的臨床價值.

沙利度胺；華蟾素；肝癌惡病質(zhì)

0 引言

癌癥惡病質(zhì)（Cancer anorexia?cachexia syndrome，CACS）是一種持續(xù)的骨骼肌肉質(zhì)量損失（伴或不伴脂肪的損失），不能采用常規(guī)營養(yǎng)支持完全逆轉(zhuǎn)，并導(dǎo)致漸進(jìn)性功能障礙的多因素綜合征.在腫瘤的終末期有50%～80%患者出現(xiàn)進(jìn)行性消瘦、乏力、食欲不振、全身臟器不同程度損害等惡病質(zhì)表現(xiàn)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，縮短生存期，而且影響治療方案的實(shí)施，降低化療敏感性［1－2］.

CACS的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前已經(jīng)針對癌癥惡病質(zhì)進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)研究，指出可能是一種慢性的、低級別的、腫瘤激活的自身免疫反應(yīng)，而且目前有大量研究證實(shí)一些炎性細(xì)胞因子的過表達(dá)，如腫瘤壞死因子α（TNF?α），IL?1，IL?6等可能與癌癥惡病質(zhì)的進(jìn)展有關(guān)［3］，抑制這些細(xì)胞因子合成和活性的治療對改善CACS有效［4］.

惡病質(zhì)的治療旨在改善體力活動能力及提高健康相關(guān)的生活質(zhì)量.而這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)與逆轉(zhuǎn)或穩(wěn)定肌肉流失，改善肌肉質(zhì)量和功能息息相關(guān).目前臨床上對惡病質(zhì)的治療主要分為最佳營養(yǎng)支持治療及藥物治療.許多藥物例如皮質(zhì)醇激素、非甾體抗炎藥、細(xì)胞因子拮抗劑等治療癌癥惡病質(zhì)被證明是有效的［5］，然而，因?yàn)樗幬锔狈磻?yīng)或者難以解決的惡病質(zhì)耐受性，目前仍未有明確的癌癥惡病質(zhì)的藥物治療指南［6］.

沙立度胺起初作為一種口服的鎮(zhèn)靜和抗炎癥藥物，后來因?yàn)槠涔J(rèn)的致畸作用而不再使用.但目前沙利度胺正在被廣泛研究用于晚期癌癥以及多種自身免疫性疾病的治療［7－9］.研究表明，沙利度胺可能是唯一可以減少CACS患者體質(zhì)量降低和增加無脂肪體質(zhì)量的藥物.沙利度胺可能通過以下免疫調(diào)節(jié)機(jī)制達(dá)到其抗腫瘤作用：①通過減少細(xì)胞間黏附分子和血管細(xì)胞黏附分子與基質(zhì)細(xì)胞結(jié)合，從而抑制IL?6、TNF?α等致炎因子的釋放；②通過抑制B細(xì)胞生成VEGF、bFGF等因子，從而減少血管新生；③通過對單核細(xì)胞、CD8等T細(xì)胞刺激，上調(diào)了IL?2和IFN，從而激活NK細(xì)胞釋放細(xì)胞毒介質(zhì)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［10－11］.

華蟾素（cinobufagin）為蟾蜍科動物中華大蟾蜍（bufobufo gargarizans cantor）或黑眶蟾蜍（bufo mela?nostietus Schneider）等的全皮提取制劑，具有清熱解毒、利水消腫、軟堅(jiān)散結(jié)等作用［12］.研究表明，華蟾素可能通過影響癌基因表達(dá)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制新生血管生成、提高機(jī)體免疫力等方面起到抗腫瘤作用［13］.目前華蟾素制劑在臨床上被廣泛用于治療晚期惡性腫瘤并取得較好療效［14－15］，但國內(nèi)外鮮有華蟾素聯(lián)合沙利度胺治療癌癥惡病質(zhì)的報(bào)道.本研究聯(lián)合沙利度胺及華蟾素治療肝癌惡病質(zhì)，觀察患者治療后營養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量及藥物副反應(yīng)，以探討其臨床應(yīng)用價值.

1 資料和方法

1.1 一般資料對廣西壯族自治區(qū)腫瘤醫(yī)院2014－06／2015－06收治的68例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行篩選，共有47例患者入組，其中男34例，女13例，研究過程符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則和赫爾辛基宣言，并取得患者知情同意.

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：符合下列所有條件的患者入選試驗(yàn) ①年齡＞18歲，經(jīng)廣西壯族自治區(qū)腫瘤醫(yī)院病理確診根據(jù)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）臨床確診為原發(fā)性肝癌；因經(jīng)濟(jì)或其他原因放棄化療、靶向等治療，并簽署知情同意書的患者；②符合癌癥惡病質(zhì)定義患者：6個月內(nèi)體質(zhì)量下降＞5%或BMI＜20 kg／m2者出現(xiàn)體質(zhì)量下降＞2%，或四肢骨骼肌指數(shù)與少肌癥相符（男性＜7.26 kg／m2，女性＜5.45 kg／m2）者出現(xiàn)體質(zhì)量下降＞2%.選取3個月內(nèi)體質(zhì)量下降5%～10%患者納入本研究［14］；③功能狀態(tài)評分（performance status，PS）為2～3分；④能提供基本營養(yǎng)支持：根據(jù)患者體質(zhì)量，每日生理需要量為1600～1800 Kcal［10，15］，根據(jù)生理需要量及飲食習(xí)慣，指導(dǎo)患者根據(jù)食物分配每日糖、蛋白質(zhì)、脂肪攝入量，若患者有厭食，適當(dāng)加用腸內(nèi)營養(yǎng)劑；⑤能自主完成EORTC QLQ?C30量表測試；⑥未行其他任何抗腫瘤治療.

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 符合下列所有條件之一的患者不可入選該試驗(yàn)：①生育年齡婦女；②存在深靜脈血栓；③無法保證基本的營養(yǎng)支持；④無法完成EORTC QLQ?C30量表測試.

1.1.3 退出標(biāo)準(zhǔn) 出現(xiàn)深靜脈血栓或者其他無法耐受的并發(fā)癥.

1.2 干預(yù)方案所有入選患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（n＝ 23）與對照組（n＝24），試驗(yàn)組給予華蟾素膠囊（山東鑫齊藥業(yè)有限公司國藥準(zhǔn)字Z20090944）900 mg tid／d，聯(lián)合沙利度胺（常州制藥廠有限公司國藥準(zhǔn)字H32026130）150 mg／d，對照組給予華蟾素膠囊900 mg tid／d.

1.3 觀察指標(biāo)治療前、治療后4周、治療后12周測量以下參數(shù)：①營養(yǎng)狀況；②上臂中部周徑（mid?upper arm circumference，MUAC）：采用軟尺測量右上臂中部周徑；③體質(zhì)量：采用磅秤（江蘇蘇宏醫(yī)療器械有限公司）測量稱測量體質(zhì)量；④血漿白蛋白：采用日立7600全自動生化儀測量；⑤生活質(zhì)量：測量采用EORTC QLQ?C30量表；⑥不良反應(yīng)：評估按照NCI?CTC4.0；⑦平均生存時間及生存率：由第1個患者用藥開始隨訪，電話隨訪患者健康或生存狀況，觀察終點(diǎn)6個月，統(tǒng)計(jì)患者平均生存時間，使用KM法繪制生存曲線分析兩組患者至終點(diǎn)時間總體生存率患者生存率.

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析.數(shù)據(jù)以表示，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，各組生存率比較使用Log Rank法進(jìn)行檢驗(yàn).P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

共篩選出47例患者隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組、對照組，3個月后試驗(yàn)組6例患者死亡，對照組7例患者死亡，最后可評估患者34例，試驗(yàn)組17例，對照組17例.兩組患者均為正常發(fā)育的成年人，其年齡、性別、基礎(chǔ)體質(zhì)量、上臂中部周徑、血漿白蛋白、握力及EORTC QLQ?C30評分等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）.

表1 實(shí)驗(yàn)組與對照組患者基線比較

2.1 治療指標(biāo)

2.1.1 治療前后效果比較 4周末時試驗(yàn)組以及對照組較基線指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）.12周末時試驗(yàn)組以下指標(biāo)顯著改善：血漿白蛋白（P＝0.019）、EORTC QLQ?C30評分（P＝0.018）；體質(zhì)量、MUAC雖較前有增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）.對照組所有治療指標(biāo)較前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）.

表2 實(shí)驗(yàn)組與對照組4周及12周治療前后效果比較

2.1.2 組間比較 4周末時試驗(yàn)組治療前后試驗(yàn)組、對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）.12周末時試驗(yàn)組治療前后以下指標(biāo)平均變化顯著大于對照組：體質(zhì)量（P＝0.002），MUAC（P＝0.014），血漿白蛋白（P＝0.002）、EORTC QLQ?C30評分（P＜0.004）、握力增加實(shí)驗(yàn)組較對照組大，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.403，表3）.

表3 實(shí)驗(yàn)組與對照組4周及12周組間比較

2.2 生存率Kaplan?Meier法繪制生存曲線，Log?Rank統(tǒng)計(jì)分析實(shí)驗(yàn)組及對照組的生存率.經(jīng)統(tǒng)計(jì)，至觀察終點(diǎn)，試驗(yàn)組及對照組的平均生存期分別為137.09±10.17 d及104.29±10.11 d，試驗(yàn)組及對照組的6個月整體生存率分別為30.4%及16.7%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.041，圖1）.

圖1 Kaplan?Meier法繪制生存曲線，Log?Rank檢驗(yàn)分析實(shí)驗(yàn)組及對照組的整體生存率.經(jīng)統(tǒng)計(jì)，實(shí)驗(yàn)組整體生存率顯著高于對照組（P＜0.05）.

2.3 副反應(yīng)試驗(yàn)組最常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐（8.7%），總不良反應(yīng)為17.4%，對照組最常見不良反應(yīng)為惡心嘔吐（16.7%），總不良反應(yīng)為33.3%，多為Ⅰ～Ⅱ級，患者可耐受（表4）.

表4 實(shí)驗(yàn)組和對照組副反應(yīng)比較

3 討論

CACS的治療一直是臨床工作中的重點(diǎn)難點(diǎn)，盡管目前CACS的臨床及基礎(chǔ)研究均有一定的進(jìn)展，但仍無確切的治療指南.部分患者因醫(yī)療資源緊缺及經(jīng)濟(jì)條件制約等，無法行手術(shù)、放化療等根治性治療，因此本研究重點(diǎn)在于尋找一種價格低廉、具有良好費(fèi)用／效益比的方案，延長癌癥惡病質(zhì)患者生存時間及提高其生活質(zhì)量.目前許多藥物如BMS?945429（IL?6抗體）、Enobosarm（選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑）、鹽酸阿莫西林等被嘗試用于治療癌癥惡病質(zhì)患者［6，16］，但鮮有沙利度胺聯(lián)合華蟾素治療原發(fā)性肝癌惡病質(zhì)患者的報(bào)導(dǎo).沙利度胺及華蟾素均有抗腫瘤作用，兩者均為口服制劑，屬醫(yī)保用藥，價格低廉，使用方便，在臨床上應(yīng)用廣泛，其抑制腫瘤壞死因子α（TNF?α）、IL?6等細(xì)胞因子的活性已經(jīng)被證實(shí)［17－19］.研究表明，抑制這些細(xì)胞因子合成和活性的治療對改善CACS是有效的.因此，我們應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合華蟾素治療非小細(xì)胞肺癌惡病質(zhì)，觀察患者營養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量及6個月生存率的變化.

本研究試驗(yàn)組采用沙利度胺聯(lián)合華蟾素膠囊治療癌癥惡病質(zhì)，4周末時試驗(yàn)組治療前后試驗(yàn)組與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）.12周后對照組營養(yǎng)狀況指標(biāo)較前變化比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）.試驗(yàn)組營養(yǎng)狀況指標(biāo)（體質(zhì)量、MUAC）保持穩(wěn)定，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但血漿白蛋白較前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）.組間指標(biāo)變化試驗(yàn)組比對照組明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）.結(jié)果表明，沙利度胺聯(lián)合華蟾素膠囊可能可以改善患者營養(yǎng)狀況，且療效優(yōu)于華蟾素單藥治療.本研究采用握力了解患者肌肉功能改善情況，試驗(yàn)組及對照組4周及12周握力較前變化比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）.組間比較，實(shí)驗(yàn)組較對照組明顯增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）.從表2及表3可以看出，試驗(yàn)組體質(zhì)量、MUCA、握力等指標(biāo)能夠保持穩(wěn)定或較前有所增加，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但并未因惡病質(zhì)引起營養(yǎng)狀況進(jìn)一步下降，且有改善趨勢，相對于對照組華蟾素單藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由于樣本量太少或者12周時間過短，有待進(jìn)一步試驗(yàn)驗(yàn)證.本研究采用EORTC QLQ?C30量表評分，從電話隨訪得出，試驗(yàn)組能顯著改善大多數(shù)患者乏力、睡眠欠佳、惡心嘔吐等情況，試驗(yàn)組EORTC QLQ?C30量表評分較前提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）.組間比較，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）.本研究中，沙利度胺聯(lián)合華蟾素膠囊出現(xiàn)副反應(yīng)輕微，常見副反應(yīng)為惡心（8.7%），多為I II級，多能耐受，未有患者因副反應(yīng)退出試驗(yàn)，而華蟾素膠囊單藥治療最常見不良反應(yīng)為惡心，發(fā)生率為16.7%，由此得出，華蟾素聯(lián)合沙利度胺較之單藥應(yīng)用華蟾素膠囊患者耐受性好.至觀察終點(diǎn)試驗(yàn)組及對照組平均生存期分別為137.09±10.17 d及1104.29±10.11 d，試驗(yàn)組及對照組的6個月生存率分別30.4%及16.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）.沙利度胺聯(lián)合華蟾素較華蟾素單藥能延長平均生存時間及提高生存率.

目前對沙利度胺用量均未有明確指南，對臨床上沙利度胺研究用量多為50 mg～200 mg［17］，Davis等［20］的研究指出，50 mg沙利度胺即可出現(xiàn)副反應(yīng)，但增加藥物劑量至100 mg副反應(yīng)并未見明顯增加.本研究用沙利度胺150 mg／d是基于作者臨床觀察，大于150 mg部分患者出現(xiàn)惡心、嗜睡癥狀的發(fā)生率明顯增加，而150 mg大部分患者可耐受，試驗(yàn)組和對照組均未出現(xiàn)嗜睡現(xiàn)象.目前許多研究已經(jīng)使用瘦體質(zhì)量作為治療的觀察指標(biāo)［19，21］，瘦體質(zhì)量需依賴器械測量（CT）.本研究的局限在于大多數(shù)患者因經(jīng)濟(jì)以及器械等原因無法測量瘦體質(zhì)量及行腫瘤療效評價，而體質(zhì)量因惡病質(zhì)出現(xiàn)腹水、胸水等影響測量的準(zhǔn)確性，所以我們采用測量上臂中部周徑為另一個營養(yǎng)狀況的有效性指標(biāo).多數(shù)研究報(bào)道沙利度胺及華蟾素均可通過下調(diào)IL?6、TNF?α等炎性細(xì)胞因子起到免疫調(diào)節(jié)作用，本研究由于患者特殊性，未能行分子指標(biāo)的監(jiān)測，但Coronha等［22］的研究指出，體質(zhì)量及生活質(zhì)量可影響患者預(yù)后.體質(zhì)量、乏力和生活質(zhì)量可以作為CACS研究的主要指標(biāo)，所以本實(shí)驗(yàn)選取營養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量及生存率等作為療效指標(biāo).

目前晚期原發(fā)性肝癌的治療主要為奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療及索拉菲尼靶向治療，其療效確切，但化療藥物副作用大，而索拉菲尼費(fèi)用昂貴，部分癌癥惡病質(zhì)患者行化療風(fēng)險高，且晚期肝癌患者體力評分差，按原發(fā)性肝癌巴塞羅那分期，ps評分＞2分，肝功能差的患者，不建議化療及靶向藥物治療，多以姑息治療為主，即在提高患者生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上盡可能地延長患者生活質(zhì)量.本研究采用沙利度胺＋華蟾素口服治療腫瘤惡病質(zhì)，結(jié)果表明治療能改善患者營養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量，且為口服制劑，費(fèi)用低廉，在大多數(shù)患者承受范圍.可擴(kuò)大樣本進(jìn)行進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)探究：①聯(lián)合化療或靶向藥物治療可否進(jìn)一步延長患者生存時間及生存率；②能否減輕化療或者靶向藥物治療副作用；③不同癌癥是否療效一樣，何種癌癥類型療效最好.

綜上所述，本研究采用的華蟾素聯(lián)合沙利度胺治療CACS能較好地改善患者營養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量，價格低廉、安全有效，且患者耐受性好，有較好的臨床應(yīng)用價值.

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Clinical study on thalidomide combined with cinobufagin in the treatment of primary liver cancer cachexia

XIE Ming?Zhi1，Li Chong2，Dao Feng?Ting2，CHEN Xiao?Ju2

1General Medicine of Cancer Hospital Affiliated to Ghuangxi Med?ical University；2Ghuangxi Medical University，Nanning 530021，China

AIM：To discuss and assess the clinical value of thalidomide combined with cinobufagin in the treatment of liver cancer cachexia.METHODS：A cohort of 47 patients diagnosed with liver cancer were randomly divided into trial group and con?trol group respectively.The trial group was given 150 mg／day tha?lidomide and 2700 mg／day cinobufagin；the control group only re?ceived 2700 mg／day cinobufagin.The therapy lasted for 12 weeks，and the nutritional status，quality of life，survival and side effects in patients of the two groups were recorded.RESULTS：The nutritional status，quality of life，and survival of patients with liver cancer cachexia in the trial group were significantly improved than those of the control group.The trial group received 150 mg thalidomide，which by contrast reduced the incidence of side effect and increased tolerance.CONCLUSION：Thalidomide combined with cinobufagin can improve nutritional status and quality of life of patients.The treatment effect is better than that of cinobufagin alone and is well tolerated，and it has higher value.

thalidomide；cinobufagin；liver cancer cachexia

R734.2

A

2016－12－22；接受日期：2017－01－05

2016年度廣西壯族自治區(qū)中青年教師基礎(chǔ)能力提升項(xiàng)目

（KY2016YB075）；2015年廣西中醫(yī)藥民族中藥自籌課題（GZZC15－36）

謝明智.E?mail：78109768＠qq.com

陳曉菊.博士.研究方向：腫瘤內(nèi)科.

E?mail：chenxiaoju984＠163.com