精神分裂癥和抗結核藥物所致肝損傷共同致病基因的篩選與驗證

琚明亮黃濤劉成林潘曉歐賀林陳文忠蔡雷

·論 著·

精神分裂癥和抗結核藥物所致肝損傷共同致病基因的篩選與驗證

琚明亮*黃濤△劉成林※潘曉歐*賀林*陳文忠*蔡雷*

目的 篩選并驗證抗結核藥物所致肝損傷（anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity，ATDH）與精神分裂癥（schizophrenia，SCZ）之間可能的共同致病基因。 方法 通過查詢基因數(shù)據(jù)庫及文獻，分別確定ATDH 和SCZ的致病基因，利用重啟動隨機游走（integrating network random walk with restart，RWR）、基因富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA）和超幾何檢驗等生物信息學分析技術篩選出兩種疾病的可能共同致病基因，建立定期更新的兩種疾病共同致病基因在線數(shù)據(jù)庫（www.bio-x.cn/atdh-sczgenes.html），查閱文獻以進一步篩選與ATDH和SCZ都有關的基因；利用meta分析等方法驗證候選基因，以最終確定共同致病基因。 結果經信息學分析技術篩選，共獲得500個候選共同致病基因。進一步經文獻檢索，得到GSTM1和GSTT1基因為候選共同致病基因并納入meta分析。Meta分析顯示，GSTM1基因同ATDH（P=0.01）和SCZ（P＜0.01）相關均有統(tǒng)計學意義；而GSTT1基因同ATDH和SCZ的發(fā)病風險關系均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論 GSTM1基因為ATDH 和SCZ的共同致病基因。

精神分裂癥 抗結核藥物所致肝損傷 基因 Meta分析

精神分裂癥（schizophrenia，SCZ）目前病因不明，但家系調查、雙生子流行病學研究已經證實，SCZ是一種多基因遺傳病[1]。肺結核是由結核分枝桿菌引起的通過呼吸道傳播的傳染性疾病。前期研究顯示，SCZ和肺結核病之間存在分子上的關聯(lián)[2-3]；且SCZ會增加肺結核的發(fā)病風險[4-5]，精神分裂癥患者中肺結核的發(fā)病率為2.63%，明顯高于同地區(qū)普通人群。在接受抗結核治療時，33%的患者會出現(xiàn)抗結核藥物所致肝損傷（anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity，ATDH）[5]。另外，抗結核藥物也會引起神經精神方面副作用，導致患者出現(xiàn)精神癥狀或SCZ復發(fā)[6]。這提示ATDH 和SCZ之間可能存在某種聯(lián)系。有研究顯示，精神分裂癥和ATDH之間，存在分子遺傳學的關聯(lián)[7]。為進一步探索其關聯(lián)，本研究通過從GenBank數(shù)據(jù)庫查閱已知致病基因，應用人類蛋白質相互作用網絡分析方法（protein-protein interaction network-based analysis pipeline，PPI），在人類蛋白質相互作用網絡（STRING，http://www.string-db.org/）對已知的疾病基因進行標注，并利用重啟動隨機游走（integrating network random walk with restart，RWR）、基因富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA）、超幾何檢驗等生物信息學算法，篩選SCZ和ATDH可能共同致病基因，然后利用meta分析等方法對候選基因進行驗證。

1 關鍵技術及方法

1.1 重啟動隨機游走（RWR）“隨機游走”（random walk）是指基于過去的表現(xiàn)，無法預測將來的發(fā)展步驟和方向。根據(jù)網絡拓撲結構特征及計算網絡中節(jié)點間的相似性，RWR從特定疾病已知致病基因開始，按一定概率向鄰居節(jié)點游走，且每步游走有一重啟過程，即從種子節(jié)點開始重啟動游走一直進行[8]。

本研究分別將文獻報道的ATDH和SCZ相關基因作為種子基因映射到人類蛋白質相互作用網絡（STRING）上，其中要求置信度＞0.900[9]，共包括8823個基因。然后，這些種子基因在網絡上按隨機游走方法擴展[10-11]。通過網絡擴展，為網絡上的所有基因計算其作為疾病相關基因的概率[12-13]。1.2基因富集分析（GSEA） GSEA是分析基因表達信息的一種方法，富集是指將基因按照先驗知識，也就是基因組注釋信息，進行分類?；虮磉_譜數(shù)據(jù)通常包括上萬條基因的測量值。基因富集分析的目的是篩選出兩組或多組間表達水平有差異的基因集[14]。篩選出兩組基因的重合基因進行接下來的分析，這些基因反映兩種疾病共有的基因特征[15]。

1.3 超幾何檢驗 使用超幾何分布檢驗篩選連接兩種疾病的關鍵因子，這種關鍵因子本身及其鄰接基因被顯著性富集在擴展基因集的重疊基因中[16]。進一步通過Benjamini&Hochberg方法校正P值，減少錯判率（false discovery rate）[17]。

2 研究過程

研究流程圖見圖1。

2.1 分別查詢ATDH和SCZ的致病基因 在GenBank數(shù)據(jù)庫中以疾病名稱查詢ATDH和SCZ的致病基因，共查詢到和ATDH有關的已知基因有5個，分別為CYP2E1、GSTM1、GSTT1、NAT2、UGT1A6，和SCZ有關的已知基因有1305個。

2.2 利用生物信息學技術尋找候選共同致病基因根據(jù)PPI方法，在人類基因網絡數(shù)據(jù)庫中標注上一步查閱到的ATDH和SCZ致病基因，最終成功標注5個和ATDH有關的基因及1079個和SCZ有關的基因[18]。

假設相鄰基因具有相似作用，且共同對特定疾病的發(fā)病起到特殊作用[19]。首先利用RWR技術，擴大ATDH和SCZ的候選相關基因，獲得ATDH候選相關基因1458個，SCZ候選相關基因3045個；經GSEA，獲得878個可能和兩疾病都有關的重疊基因；再利用超幾何測試技術，最終篩選得到500個候選的共同致病基因。

圖1 研究流程圖

2.3 查閱文獻以確定共同致病基因 通過大量查閱文獻，根據(jù)候選基因和兩疾病的關系，對篩選出的500個候選共同致病基因進行逐一比對分析。根據(jù)現(xiàn)有文獻報道，在這500個候選基因中，只有GSTM1、GSTT1、CYP2E1基因有文獻報道同時與ATDH和SCZ都有關，而其他候選基因僅和其中單個疾病有關或同兩疾病都不相關。

2.4 利用meta分析驗證共同致病基因 由于只有1項病例對照研究證實CYP2E1和SCZ有關，因此不能采用meta分析方法驗證CYP2E1與SCZ的關系。對于GSTM1、GSTT1基因，采用meta分析方法來探討其與SCZ和ATDH的關系。

3 Meta分析

3.1 材料與方法

3.1.1 文獻檢索 在 PubMed、Scopus、ISI Web of Science、EMBASE數(shù)據(jù)庫查閱2000年1月至2016 年3月所有已經發(fā)表的有關精神分裂癥致病基因、抗結核藥物所致肝損傷致病基因的病例對照研究英文文獻。檢索詞為“藥物性肝損傷”“抗結核藥所致肝損傷”“ATDH”“精神分裂癥”，分別結合基因名稱，如：“谷胱甘肽轉移酶”“GST”“GSTM”“GSTM1”“GSTT”“GSTT1”等。

3.1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：①研究設計為隨機對照研究；②研究組為ATDH或SCZ患者，對照組為健康對照，至少涉及一種候選基因；③ATDH病例滿足ATDH診斷標準；④SCZ病例符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition，DSM-Ⅳ）精神分裂癥的診斷標準；⑤所有病例無酒精/藥物依賴、無神經系統(tǒng)疾病、無其他精神病、無顱腦外傷、無精神發(fā)育遲滯；⑥提供詳細的基因型分布數(shù)據(jù)；⑦語種為英文；⑧每種疾病與每種候選基因的相關性研究文獻數(shù)量不少于3篇。

排除標準：①個案研究；②動物實驗；③相同研究重復發(fā)表文獻僅取數(shù)據(jù)最齊全的1篇；④研究設計不合理，質量差；⑤存在數(shù)據(jù)缺失的文獻；⑥家系研究；⑦論文摘要。

3.1.3 文獻質量評定 根據(jù)牛津循證醫(yī)學中心文獻嚴格評定項目（Oxford Critical Appraisal Skill Program，Oxford CASP，2004）對準備納入研究的文獻質量進行評定。評定內容：①樣本量充足；②診斷標準清楚；③有對照；④研究組和對照組具有可比性；⑤基因型檢測方法合理，基因型分布符合哈代—溫伯格平衡定律（Hardy-Weinberg equilibrium）；⑥數(shù)據(jù)充分。每項計1分，總分≥3分則認為文獻質量可靠，總分＜3分認為質量差。

3.1.4 數(shù)據(jù)采集 由2名研究人員進行數(shù)據(jù)提取，內容主要包括第一作者、出版年份、研究對象所在地區(qū)、樣本量及研究疾病、研究基因、基因型頻率等。遇到不一致情況，討論解決。

3.1.5 統(tǒng)計學方法 采用Stata 12.0軟件和Excel軟件進行統(tǒng)計分析。用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗。當各研究間滿足統(tǒng)計學同質性時（P＞0.1且I2＜50%），采用固定效應模型進行meta分析，合并各文獻中患者組和對照組正常基因型和缺失基因型數(shù)據(jù)，合并效應量為OR及其95%CI；反之，采用隨機效應模型。為評估單個研究對結果的影響，每次刪除1項研究，然后計算剩余研究的合并OR值，進行敏感性分析。利用Harbord’s檢驗分別對所有納入研究文獻進行發(fā)表偏倚分析。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

3.2 結果

3.2.1 檢索結果 通過文獻檢索，初檢出與ATDH有關的研究440項，與SCZ有關的研究48項。和ATDH相關文獻中，422項為非GSTM1/GSTT1相關研究，余下15項研究中GSTT1數(shù)據(jù)不可靠、不符合ATDH診斷標準各1項；和SCZ相關文研究中，29項研究非GSTM1/GSTT1對照研究，余下19項有全文的研究中有2項（GSTT1）數(shù)據(jù)重疊、1項數(shù)據(jù)不完整、1項非病例對照研究、3項個案研究、5項文獻質量差或數(shù)據(jù)不可信、2項基于家族研究。最終獲得有關GSTM1和ATDH的研究14 項[20-33]，累計679例患者和2289名對照；有關GSTT1和ATDH的研究13項[20-24,26-33]，累計715例患者和2178名對照，見表1。有關GSTM1和SCZ的研究7項[34-40]，累計1469例患者和1605名對照；有關GSTT1和SCZ的研究5項[36,38-41]，累計936例患者和971名對照，見表2。

3.2.2 ATDH患者GSTM1、GSTT1基因meta分析

對于GSTM1基因，14項研究間無統(tǒng)計學異質性（I2=36%，P=0.09），利用隨機效應模型進行meta分析，GSTM1基因同ATDH發(fā)病存在相關（OR= 0.71，95%CI：0.56～0.90，P=0.01），見圖2A。對于GSTT1基因，13項研究間不存在統(tǒng)計學異質性（I2=32%，P=0.12），利用固定效應模型進行meta分析，GSTT1基因和ATDH之間關聯(lián)無統(tǒng)計學意義（OR=0.83，95%CI：0.63～1.09，P=0.18），見圖2B。3.2.3 SCZ患者GSTM1、GSTT1基因meta分析 對于GSTM1基因，7項研究間不存在統(tǒng)計學異質性（I2=21%，P=0.27），利用固定效應模型進行meta分析，GSTM1基因同SCZ發(fā)病關聯(lián)有統(tǒng)計學意義（OR=0.78，95%CI：0.66～0.92，P＜0.01），見圖3A。對于GSTT1基因，5項研究間存在統(tǒng)計學異質性（I2=74%，P＜0.01），利用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示GSTT1基因和SCZ之間的關聯(lián)性沒有統(tǒng)計學意義（OR=1.37，95%CI：0.93～2.03，P= 0.11），見圖3B。

3.3 敏感性分析和發(fā)表偏移分析 敏感性分析顯示，刪除任何一項研究前后，結果均沒有發(fā)生顯著的改變，表明此meta分析結果具有較強的穩(wěn)定性。發(fā)表偏倚分析顯示，SCZ與GSTM1的研究（P= 0.06）、SCZ與GSTT1的研究（P=0.91）、ATDH與GSTM1的研究（P=0.56）、ATDH與GSTT1的研究（P=0.08）經Harbord’s檢驗結果均無統(tǒng)計學意義，提示無明顯發(fā)表偏倚。

4 討論

為尋找共同致病基因，可以將兩疾病基因集進行直接進行重疊檢驗，篩選共同致病基因。但是對于類似SCZ等病因不明的疾病而言，其基因集可能并不完整，直接重疊可能會因某一關鍵致病基因的缺乏，而得不到有意義的結果；另外，直接重疊也無法反映兩種疾病之間復雜的相互調節(jié)關系。本研究首次應用人類蛋白質相互作用網絡分析（PPI）方法和RWR、GSEA、超幾何檢驗技術等手段，確定500個同ATDH和SCZ有關的候選共同致病基因。由于ATDH病例特殊，難以招募到足夠多符合要求的病例，因此難以通過基因檢測進行驗證。通過文獻檢索對500個候選基因進行進一步篩選，只有CYP2E1、GSTM1、GSTT1同時和ATDH和SCZ有關，其他基因和兩種疾病都沒有關聯(lián)或者僅僅和一種疾病有關。進一步meta分析提示，GSTM1可能是ATDH和SCZ的共同致病基因。這一研究方法，可以廣泛應用于探尋多種疾病之間分子生物學的關聯(lián)，并將會促進將來分子生物學研究的發(fā)展[42]。

谷胱甘肽S-轉移酶（glutathione S-transferases，GSTs）是一組與肝臟解毒功能有關的酶，其谷胱甘肽和自由基結合，促進有毒物質從體內清除，降低藥物潛在毒性，GSTs功能障礙會導致ATDH的發(fā)生[43]。GSTM1和GSTT1是GSTs家族中的兩個類型，其中，GSTM1基因位于1p13.3染色體，GSTT1基因位于22q11.2染色體[44-45]。由于缺失突變導致GSTM1基因和GSTT1基因在人群中存在正?；蛐秃腿笔蛔兓蛐偷姆植疾町?。缺失突變后會改變GSTs的結構和功能，使GSTs特異性組織功能喪失[46]，損傷肝臟的解毒功能，致使患者更易發(fā)生ATDH。

表1 ATDH與GSTM1、GSTT1基因相關文獻特征

圖2 ATDH患者GSTM1、GSTT1基因m et a分析

表2 SCZ與GSTM1、GSTT1基因相關文獻特征

圖3 SCZ患者GSTM1、GSTT1基因m et a分析

GSTM1基因主要在肝臟和大腦中表達[47]，這一點支持該基因同ATDH和SCZ存在顯著關系的結論。GSTM1在肝臟中可以促進肝臟通過CYP2E1酶降解抗結核藥物引起的毒副作用；另外，在腦中GSTM1促進谷胱甘肽與氨基色素和多巴胺氧化的代謝產物結合[47]，影響大腦線粒體細胞色素氧化酶活性。活性氧在腦中的產生率很高，通過氧化還原機制參與生長管理和神經調節(jié)，GSTM1控制著破壞神經的氧化劑和保護神經的抗氧化劑之間平衡[48]。因此，由于GSTM1基因突變導致GSTM1基因失活，不僅會導致肝損傷，也會使有神經保護作用的氧化劑功能失活，并導致后續(xù)SCZ的發(fā)展。

本研究也有一定的局限性。首先，研究中所使用的人類蛋白質相互作用網絡是一個沒有方向的功能關聯(lián)網絡。若用當前的研究方法，從定向網絡中研究特定疾病，可能會得到更為全面和具體的結論。其次，對SCZ相關基因進行meta分析時，所納入文獻數(shù)量相對較少，可能會影響分析結果。另外，到目前為止，由于沒有關于ATDH的GWAS研究報道，現(xiàn)有文獻中有關ATDH致病基因的報道較少，并且，目前已發(fā)現(xiàn)的SCZ相關基因變異對其遺傳度的解釋度很低，可能尚存在許多未知的相關基因[49]，因此只有GSTM1和GSTT1基因得到驗證，雖然文獻篩查是發(fā)現(xiàn)CYP2E1可能為SCZ 和ATDH共同致病基因，但是由于缺乏足夠多的文獻報道，不能進行meta分析，對于該基因需要更多的進一步研究加以驗證。本研究中，雖然GSTM1和GSTT1基因有足夠的文獻支持可以進行meta分析，并得出GSTM1基因為ATDH和SCZ的共同致病基因結論，但該相關結果尚有待后續(xù)研究驗證。

[1]XU F,YU T,NIU W,et al.Association study of NOS1 gene polymorphisms with the risk of schizophrenia in Chinese Han origin[J].Psychiatry Res,2016,246:844-845.

[2]CAI L,YANG YH,HE L,et al.Modulation of Cytokine Network in the Comorbidity of Schizophrenia and Tuberculosis[J]. Curr Top Med Chem,2016,16(6):655-665.

[3]HUANG T,LIU CL,LI LL,et al.A new method for identifying causal genes of schizophrenia and anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity[J].Sci Rep,2016,6:32571.

[4]KUO SC,CHEN YT,LI SY,et al.Incidence and outcome of newly-diagnosed tuberculosis in schizophrenics:a 12-year,nationwide,retrospective longitudinal study [J].BMC Infect Dis, 2013,13(1):351.

[5]許光輝,陳志宇,黃廣軍.抗結核藥物誘導肝損傷的臨床分析[J].臨床肺科雜志,2009,14(6):742-743.

[6]劉淑勇,李玉枝,楊曉光,等.異煙肼所致精神障礙的臨床分析[J].中華精神科雜志,1997,30(4):254-254.

[7]CAI L,CAI MH,WANG MY,et al.Meta-Analysis-Based Preliminary Exploration of the Connection between ATDILI and Schizophrenia by GSTM1/T1 Gene Polymorphisms[J].Plos One, 2015,10(6):e0128643.

[8]張紹武,邵冬冬,張松瑤.基于致病基因網絡模塊性預測風險致病基因[J].生物物理學報,2014,30(3):227-237.

[9]WACHOLDER S,CHANOCK S,GARCIACLOSAS M,et al. Assessing the Probability That a Positive Report is False:An Approach for Molecular Epidemiology Studies[J].J Natl Cancer Inst,2004,96(22):434-442.

[10]IOANNIDIS JP,NTZANI EE,TRIKALINOS TA.'Racial'differences in genetic effects for complex diseases[J].Nature Genet, 2004,36(12):1312-1318.

[11]LI Y,PATRA JC.Genome-wide inferring gene-phenotype relationship by walking on the heterogeneous network [J].Bioinformatics,2010,26(9):1219-1224.

[12]CHEN X,LIU MX,YAN GY.Drug-target interaction prediction by random walk on the heterogeneous network [J].Molecular Biosystems,2012,8(7):1970-1978.

[13]RUI J,GAN M,PENG H.Constructing a gene semantic similarity network for the inference of disease genes[J].BMC Syst Biol,2011,5 Suppl:S2.

[14]MA’AYAN NRCA.Introduction to Statistical Methods for Analyzing Large Data Sets:Gene-Set Enrichment Analysis[J].Sci Signal,2011,4(190):tr4.

[15]HERT MD,CORRELL CU,BOBES J,et al.Physical illness in patients with severe mental disorders.I.Prevalence,impact of medications and disparities in health care[J].World Psychiatry, 2011,10(1):52-77.

[16]CHEN L,CHU C,KONG X,et al.A Hybrid Computational Method for the Discovery of Novel Reproduction-Related Genes [J].Plos One,2015,10(3):e0117090.

[17]BENJAMINI Y,HOCHBERG Y.Controlling the False Discovery Rate:A Practical and Powerful Approach to Multiple Testing [J].J R Stat Soc Series B Stat Methodol,1995,57(1):289-300. [18]FANG S,ZHANG Y,XU M,et al.Identification of Damaging nsSNVs in HumanERCC2 Gene[J].Chem Biol Drug Des,2016, 88(3):441-450.

[19]JIANG SY,LI LL,YUE J,et al.The effects of SP110's associated genes on fresh cavitary pulmonary tuberculosis in Han Chinese population[J].Clin Exp Med,2016,16(2):219-225.

[20]ROY B,CHOWDHURY A,KUNDU S,et al.Increased risk of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in individuals with glutathione S-transferase M1'null'mutation[J].J Gastroenterol Hepatol,2001,16(9):1033-1037.

[21]HUANG YS.Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and the susceptibility to antituberculosis drug-induced liver injury[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol,2007,3(1):1-8. [22]LEIRO V,VALVERDE D,CONSTENLA L,et al.Influence of glutathione S-transferase M1 and T1 homozygous null mutations on the risk of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in a Caucasian population[J].Liver Int,2008,28(6):835-839.

[23]CHATTERJEE S,LYLE N,MANDAL A,et al.GSTT1,and GSTM1,gene deletions are not associated with hepatotoxicity caused by antitubercular drugs[J].J Clin Pharm Ther,2010,35 (4):465-470.

[24]KIM SH,KIM SH,BAHN JW,et al.Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and anti-TB drug-induced hepatitis [J].Pharmacogenomics,2009,10(11):1767-1779.

[25]WANG T,YU HW,PAN YY,et al.Genetic polymorphisms of cytochrome P450 and glutathione S-transferase associated with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Chinese tuberculosis patients[J].J Int Med Res,2010,38(3):977-986.

[26]SOTSUKA T,SASAKI Y,HIRAI S,et al.Association of isoniazid-metabolizing enzyme genotypes and isoniazid-induced hepatotoxicity in tuberculosis patients [J].In Vivo,2011,25 (25):803-812.

[27]TEIXEIRA RL,MORATO RG,CABELLO PH,et al.Genetic polymorphisms of NAT2,CYP2E1 and GST enzymes and the occurrence of antituberculosis drug-induced hepatitis in Brazilian TB patients [J].Mem Inst Oswaldo Cruz,2011,106(6): 716-724.

[28]MONTEIRO TP,DVM EJ,JEOVANIO-SILVA AL,et al.The roles of GSTM1,and GSTT1,null genotypes and other predictors in anti-tuberculosis drug-induced liver injury [J].J Clin Pharm Ther,2012,37(6):712-718.

[29]TANG SW,LV XZ,ZHANG Y,et al.CYP2E1,GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphisms and susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatotoxicity:a nested case-control study [J].J Clin Pharm Ther,2012,37(5):588-593.

[30]GUPTA VH,SINGH M,AMARAPURKAR DN,et al.Association of GST null genotypes with anti-tuberculosis drug induced hepatotoxicity in Western Indian population [J].Ann Hepatol, 2013,12(6):959-965.

[31]NEHA SINGLA,DHEERAJ GUPTA,NITI BIRBIAN,et al.Association of NAT2,GST,and CYP2E1,polymorphisms and antituberculosis drug-induced hepatotoxicity[J].Tuberculosis(Edinb),2014,94(3):293-298.

[32]LIU F,JIAO AX,WU XR,et al.Impact of glutathione S-transferase M1 and T1 on anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in Chinese pediatric patients [J].Plos One,2014,9(12): e115410-e115410.

[33]RANA SV,SHARMA SK,OLA RP,et al.N-acetyltransferase 2,cytochrome P4502E1 and glutathione S-transferase genotypes in antitubercular treatment-induced hepatotoxicity in North Indians[J].J Clin Pharm Ther,2014,39(1):91.

[34]HARADA S,TACHIKAWA H,KAWANISHI Y.Glutathione S -transferase M1 Gene Deletion May Be Associated with Susceptibility to Certain Forms of Schizophrenia [J].Biochem Biophys Res Commun,2001,281(2):267-271.

[35]PAE C U,YU H S,KIM J J,et al.Glutathione S-transferase M1 polymorphism may contribute to schizophrenia in the Korean population[J].Psychiatric Genetics,2004,14(14):147-150.

[36]MATSUZAWA D,HASHIMOTO K,HASHIMOTO T,et al.Association study between the genetic polymorphisms of glutathione-related enzymes and schizophrenia in a Japanese population [J].Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2009, 150B(1):86-94.

[37]WATANABE Y,NUNOKAWA A,KANEKO N,et al.A case–control study and meta-analysis of association between a common copy number variation of the glutathione S-transferase mu 1,(GSTM1)gene and schizophrenia[J].Schizophr Res,2010, 124(1-3):236-237.

[38]GRAVINA P,SPOLETINI I,MASINI S,et al.Genetic polymorphisms of glutathione S-transferases GSTM1,GSTT1,GSTP1 and GSTA1 as risk factors for schizophrenia[J].Psychiatry Res, 2011,187(3):454-456.

[39]RAFFA M,LAKHDAR R,GHACHEM M,et al.Relationship between GSTM1,and GSTT1,polymorphisms and schizophrenia: A case–control study in a Tunisian population[J].Gene,2013, 512(2):282-285.

[40]SARUWATARI J,YASUI-FURUKORI N,KAMIHASHI R,et al.Possible associations between antioxidant enzyme polymorphisms and metabolic abnormalities in patients with schizophrenia[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2013,9(9):1683-1698.

[41]SAADAT M,MOBAYEN F,FARRASHBANDI H.Genetic polymorphism of glutathione S-transferase T1:a candidate genetic modifier of individual susceptibility to schizophrenia[J].Psychiatry Res,2007,153(1):87-91.

[42]ZHU Y,CONG Q W,LIU Y,et al.Antithrombin,an Important Inhibitor in Blood Clots[J].Curr Top Med Chem,2016,16(6): 666.

[43]ROY P D,MAJUMDER M,ROY B.Pharmacogenomics of anti-TB drugs-related hepatotoxicity[J].Pharmacogenomics,2008,9 (3):311-321.

[44]WEBB G,VASKA V,COGGAN M,et al.Chromosomal Localization of the Gene for the Human Theta Class Glutathione Transferase(GSTT1)[J].Genomics,1996,33(1):121-123.

[45]PEARSON W R,VORACHEK W R,XU S J,et al.Identification of class-mu glutathione transferase genes GSTM1-GSTM5 on human chromosome 1p13[J].Am J Hum Genet,1993,53(1): 220-233.

[46]ALLEN NC,BAGADE S,MCQUEEN MB,et al.Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies in schizophrenia:the SzGene database[J].Nat Genet,2008,40 (7):827-834.

[47]ROWE JD,NIEVES E,LISTOWSKY I.Subunit diversity and tissue distribution of human glutathione S-transferases:interpretations based on electrospray ionization-MS and peptide sequence-specific antisera [J].Biochem J,1997,325(Pt 2)(1): 117-123.

[48]SMYTHIES J.Redox mechanisms at the glutamate synapse and their significance:a review [J].Eur J Pharmacol,1999,370(1): 1-7.

[49]李康,許瑞環(huán),張洪德,等.定量計算已知易感變異對精神分裂癥遺傳度的解釋度 [J].中國神經精神疾病雜志,2014, 40(8):449-453.

Identification and validation of common susceptible genes for ATDH and schizophrenia.

JU Mingliang, HUANG Tao,LIU Chenlin,PAN Xiaoou,CHEN Wenzhong,CAI Lei.Bio-X Institutes,Key Laboratory for the Genetics of Developmental and Neuropsychiatric Disorders(Ministry of Education),Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders (No.13dz2260500),Division of Mood Disorders,Shanghai Mental Health Center affiliated to School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200030,China.Tel:021-62932151.

Objective To identify and validate the common susceptible genes for schizophrenia(SCZ)and anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity (ATDH).Methods ATDH-related genes and SCZ-related genes were identified through seeking GenBank and were confirmed through literature review.A new network-based pipeline was proposed to identify potential common key causal genes that influence the development of these two diseases by integrating network random walk with restart(RWR)algorithm,gene set enrichment analysis(GSEA)and hypergeometric test.Then,a field synopsis or systemic meta-analysis of published studies was conducted to assess these candidate causal genes.Results Five hundred candidate genes were identified as potential common causal genes for both ATDH and SCZ after screening by our proposed method.During validation of these 500 candidate genes,only GSTM1 and GSTT1 were found to be widely studied with a plenty of multi-center study data.Meta-analysis results indicated that the GSTM1 present genotypewas significantly associated with a decreased risk of ATDH (P=0.01)and SCZ (P＜0.01).Conclusion GSTM1 may be a causal gene for both ATDH and SCZ.

Schizophrenia Anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity(ATDH) Genes Meta-analysis

R749.3

A

2016-10-30)

(責任編輯：肖雅妮)

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.02.004

* 上海交通大學Bio-X研究院，上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心,“遺傳發(fā)育與精神神經疾病”教育部重點實驗室，上海精神疾病重點實驗室（編號：13dz2260500）（上海200030）

△中國科學院上海生命科學研究院，健康科學研究所

※上海交通大學生命科學技術學院