腫瘤細胞減滅加腹腔熱灌注化療術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的預防*

彭開文 張 倩 劉九洋 李 雁②

腫瘤細胞減滅加腹腔熱灌注化療術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的預防*

彭開文①張 倩①劉九洋①李 雁①②

目的：評估行腫瘤細胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）加腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治療的腹膜癌患者靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）發(fā)生風險，研究術(shù)后早期主/被動活動聯(lián)合間歇充氣加壓按摩對VTE的預防效果。方法：對2015年5月至2016年8月武漢大學中南醫(yī)院腫瘤科收治的120例胃腸道及婦科腫瘤等來源的腹膜癌患者行CRS+HIPEC治療，使用Caprini血栓風險評估模型評價VTE風險，所有患者采取早期肢體主/被動活動及間歇充氣加壓按摩治療，記錄分析VTE相關事件。結(jié)果：患者中位Carprini評分為12（10～16）分，均為VTE極高危組，在3個月的隨訪中僅1例患者發(fā)生深靜脈血栓，經(jīng)藥物治療后痊愈。結(jié)論：腹膜癌患者VTE風險極高，術(shù)后早期足背曲/跖曲及擴胸等主/被動運動聯(lián)合間歇充氣加壓按摩，可有效預防VTE。

靜脈血栓栓塞癥物理預防腹膜癌腫瘤細胞減滅術(shù)腹腔熱灌注化療

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE），包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是腫瘤患者常見的并發(fā)癥和死因［1］。腫瘤患者VTE發(fā)生率明顯高于非腫瘤人群（1.8%vs.0.8%），隨著腫瘤進展，風險更高，T4期腫瘤患者發(fā)生VTE的相對危險度是普通人群的27.7倍，化療會使VTE發(fā)生率提高16.2倍，手術(shù)則會使之提高4.1倍［2］。

經(jīng)過幾十年的探索研究，對腹膜癌（peritonealcarcinomatosis，PC）的認識發(fā)生了巨大轉(zhuǎn)變，并發(fā)展出以腫瘤細胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）加腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemo?therapy，HIPEC）為主的綜合診療體系。但是，同普通腹盆腔手術(shù)相比，其術(shù)后并發(fā)癥及死亡率仍較高。在現(xiàn)有的兩篇研究CRS+HIPEC后VTE的文獻中，一篇報道10%（6/60）的患者發(fā)生VTE［3］，另一篇報道4.4%（25/562）的患者被診斷為肺栓塞［4］。尚缺乏更多的文獻研究CRS+HIPEC后VTE的防治。

作為國內(nèi)腹膜癌專業(yè)診療中心之一，本課題組已完成CRS+HIPEC治療腹膜癌的系列臨床研究［5-7］。在過去的兩年中，本課題組對在本中心行CRS+HIPEC治療的全部患者采取以術(shù)后早期主/被動活動聯(lián)合間歇充氣加壓按摩為主的VTE預防措施，本研究旨在評估這些措施的有效性，以期提高該治療的安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2015年5月至2016年8月在武漢大學中南醫(yī)院腫瘤科行CRS+HIPEC治療的120例患者的臨床資料。所有患者均經(jīng)病理確診腹膜癌，且經(jīng)過實驗室檢查、CT、數(shù)字消化道造影等充分評估后行CRS+ HIPEC治療。入組標準：1）年齡20～75歲；2）KPS評分＞60分；3）血常規(guī)、肝腎功能、凝血等無明顯異常；4）心肺等主要器官臟器可耐受手術(shù)。排除標準：1）任何的肺、肝、腦、骨、腹膜后淋巴結(jié)等轉(zhuǎn)移；2）術(shù)前影像學檢查提示系膜攣縮。本研究經(jīng)武漢大學中南醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1VTE風險評估Caprini血栓風險評估模型［8］被用于VTE風險評估，其中0～1分為低危組、2分為中危組、3～4分為高危組、≥5分為極高危組。患者在術(shù)前均行下肢血管彩色多普勒超聲檢查，且出現(xiàn)胸痛、呼吸困難、下肢腫脹或疼痛等VTE可疑癥狀后，均立即行胸部CT和下肢血管超聲檢查。CT和/或彩色多普勒超聲提示肺血管及下肢血管血栓形成，即被確診為PE或DVT，藥物性抗凝和/或溶栓措施也僅用于被確診VTE的患者。

1.2.2 手術(shù)治療方法所有的CRS+HIPEC治療操作均由腹膜癌診療專業(yè)團隊完成，患者全麻后擺截石位或“大”字位，取劍突至恥骨聯(lián)合的長正中切口，開腹后探查并進行腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）評分，能完全腫瘤減滅者行根治性切除，不能完全減滅者，行最大程度CRS，手術(shù)結(jié)束后行細胞減滅程度評分（completeness of cytoreduction，CC）［9］。CRS完成后即行開放循環(huán)式HIPEC，將各種化療藥物分別溶于3000mL生理鹽水，加熱至（43±0.5）℃，以400mL/h流速分別循環(huán)30 min。HIPEC結(jié)束后行消化道重建，減張縫合切口，ICU監(jiān)護，穩(wěn)定后轉(zhuǎn)普通病房。術(shù)后對HIPEC所致的腹膜刺激征行以下處理：1）充分引流腹腔內(nèi)化療液；2）經(jīng)引流管腹腔內(nèi)注入生理鹽水稀釋和沖洗化療藥物；3）經(jīng)引流管腹腔內(nèi)注射5%利多卡因5 mL及地塞米松5 mg。

1.2.3 術(shù)后VTE防治措施根據(jù)中國與國際腫瘤患者VTE防治指南［10-11］及患者治療特點，本課題組建立了一套涵蓋物理和藥物的VTE綜合防治體系。

對無VTE臨床癥狀的患者，主要采取物理性預防措施（表1）。為了防治DVT，指導所有患者最大程度地使足背曲/跖曲，每組20次屈伸，每8小時1組，若患者不能獨立完成，則醫(yī)護人員輔助其運動。另外，所有患者每天10：00和16：00還進行間歇充氣加壓裝置治療各20 min。

為了防止PE，所有患者每天至少需行3組擴胸運動，每組≥40次。擴胸運動被分解為兩部分：1）患者伸直雙手，盡可能向上抬舉；2）患者取坐位，肘關節(jié)屈曲，兩手抬高與肩平齊，行上肢內(nèi)收/外展活動。

表1VTE物理預防措施Table1 Details of the systematic physiotherapy program

對有臨床癥狀的VTE患者，根據(jù)指南［11］建議，首選皮下注射低分子肝素，2次/d，連續(xù)7～10 d，治療期間，需密切監(jiān)測患者凝血功能及引流管顏色變化情況，防治出血。

1.2.4 有效性研究指標重點關注VTE可疑癥狀，包括胸痛、呼吸困難、小腿腫脹或疼痛、發(fā)熱等，如果發(fā)現(xiàn)小腿腫脹，需測量兩側(cè)髕骨下10 cm小腿周徑。其他研究指標包括生命體征、下肢超聲、血氧飽和度、胸部CT、凝血功能等。

1.2.5 隨訪所有患者進行常規(guī)定期隨訪，每月1次，隨訪3個月。隨訪內(nèi)容包括體檢、凝血功能，必要時行超聲和CT檢查，所有患者隨訪率為100%。

1.3 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。其中計量資料用中位數(shù)（最小值-最大值）表示，分類資料用數(shù)量（%）表示，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料結(jié)果

120例腹膜癌患者行CRS+HIPEC，其中包括10例（8.3%）胃癌、37例（30.8%）結(jié)直腸癌、13例（10.9%）上皮性卵巢癌或原發(fā)性腹膜癌、35例（29.2%）闌尾假粘液瘤、10例（8.3%）腹膜惡性間皮瘤、12例（10.0%）腹膜或腹膜后脂肪肉瘤、1例（0.8%）臍尿管癌、1例（0.8%）血管外皮細胞瘤、1例（0.8%）卵黃囊瘤腹膜轉(zhuǎn)移癌（表2）。男性54例（45.0%），女性66例（55.0%），中位年齡53（21～81）歲。其中有5例（4.2%）患者既往有VTE病史及藥物溶栓史，4例（3.3%）患者在術(shù)前被診斷為無癥狀性DVT。

2.2 治療相關參數(shù)

所有患者中位PCI為20（1～39）分，92例（76.7%）患者達到徹底腫瘤細胞減滅，即CC0-1，切除率最高的器官為結(jié)腸（49.2%）、直腸（48.3%）、卵巢及輸卵管（27.5%）。腹膜剝出常見于盆底腹膜（80.8%）、腸系膜（74.2%）、大/小網(wǎng)膜（70.0%）。見表3。

手術(shù)時間為10（4～19.5）h，HIPEC累及時間60 min，其中95例（79.2%）患者使用順鉑120 mg+絲裂霉素30 mg，16例（13.3%）使用多西他賽120 mg+絲裂霉素30 mg，3例（2.5%）使用多西他賽120 mg+順鉑120 mg。術(shù)后無患者發(fā)生HIPEC相關的壓痛、反跳痛及肌緊張等腹膜刺激征表現(xiàn)。所有120例患者中，有113例（94.2%）行術(shù)中輸血，包括24例（20.0%）行自體血輸血，其中輸紅細胞4（0～16）單位，血漿600（0～2 000）mL，術(shù)中補液5 500（2 000～13 000）mL，出血500（20～4000）mL，總尿量1 500（400～5000）mL。

表2 患者臨床信息統(tǒng)計表Table2 Demographic characteristics.n(%)or median(range)

2.3VTE風險評估

根據(jù)Caprini血栓風險評估模型，CRS+HIPEC治療患者VTE主要危險因素包括：超過3 h的大手術(shù)（100.0%）、惡性腫瘤或正接受化療（100.0%）、中心靜脈通道（100.0%）、輸血（94.2%）；其他危險因素包括手術(shù)既往史、VTE既往史等（表4）。

所有患者均為VTE極高危，Carprini總分為12（10～16）分，分布情況見圖1A，其中有98例（81.7%）為10～12分，22例（18.3%）為13～16分；胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腹膜假粘液瘤、惡性間皮瘤、腹膜和/或腹膜后脂肪肉瘤等來源的腹膜癌患者Caprini評分分別為12.2、11.9、12.0、12.3、12.2和11.6分，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，圖1B）。

2.4 血栓防治措施

防治血栓主要采取物理性措施，關鍵在早期上下肢主/被動活動。每位患者每天按要求分別行足背曲/跖曲和擴胸運動3個周期，即60次，每周累計至少420次。藥物性措施如低分子肝素僅用于已被確診的VTE患者，但所有患者采取間歇充氣加壓按摩治療、早期肢體主/被動活動、早期下床活動等物理性預防性措施，并根據(jù)患者恢復情況逐漸遞增（表1）。

2.5VTE相關結(jié)果

每周期物理治療后，血氧飽和度上升2%～4%，心率提高5～15次/min。經(jīng)如上綜合預防措施，圍手術(shù)期無癥狀性血栓事件發(fā)生，在3個月的隨訪事件內(nèi)，僅1例（0.8%）患者出現(xiàn)下肢靜脈血栓栓塞事件，具體見如下描述。

患者女性，57歲，有房顫病史3年，行心臟起搏器置入。入院診斷為原發(fā)性腹膜癌伴大量腹水，術(shù)前患者右小腿現(xiàn)凹陷性水腫，測髕骨下10 cm小腿周徑，右側(cè)較左側(cè)粗4 cm，超聲檢查提示大隱靜脈近心端血栓形成，遂行低分子肝素4100AXaIU皮下注射1周，直至癥狀消失。完善相關準備后患者接受CRS+HIPEC治療，術(shù)中減壓腹水約7000 mL，并行直腸、子宮及雙附件、大小網(wǎng)膜、肝圓韌帶、盆底腹膜、腸系膜表面腫瘤等切除。術(shù)后患者出現(xiàn)尿瘺，經(jīng)二次手術(shù)修補后痊愈，但2個月后患者出現(xiàn)右踝腫脹，超聲再次提示大隱靜脈近心端血栓治療后恢復再通，右脛后靜脈、小腿肌間靜脈血栓形成，因此再次行低分子肝素抗凝治療，此后復查未再發(fā)生VTE。

表3 手術(shù)相關數(shù)據(jù)Table3 Surgical details.n(%)or median(range)

表4VTE主要風險因素分布Table4 Major risk factors in this study

圖1Caprini評分分布圖（紅色箭頭示極高危）Figure1 Distribution of total Caprini risk factor score.The red arrow shows the highest risk score

3 討論

VTE居所有腫瘤患者死亡原因第2位，僅次于腫瘤進展［12］。行CRS+HIPEC治療的腹膜癌患者發(fā)生VTE風險極高，DVT發(fā)生率達11.1%［13］，PE發(fā)生率達12.8%［14］，且PE導致的術(shù)后死亡可達3.3%（1/30）［15］。因此，必須警惕VTE并采取系統(tǒng)性防治措施。

根據(jù)中國腫瘤患者血栓防治指南，對所有住院患者均推薦使用間歇充氣加壓裝置或梯度加壓彈力襪；對于Caprini評分≥3分的患者，推薦使用普通肝素/低分子肝素或X因子抑制劑［10］。國際指南推薦所有患者從術(shù)后2～12 h開始皮下注射低分子肝素，1次/d，連續(xù)使用7～10 d（Grade IA），不推薦單獨使用物理性預防措施如間歇充氣加壓裝置等（GradeⅡC）［11］。然而在這些指南中，術(shù)后早期主/被動運動的重要意義均未得到足夠重視。

本研究VTE發(fā)生率為0.8%，明顯低于另一項類似研究（10.0%）［3］。該研究中，患者均預防性皮下注射普通肝素并聯(lián)合梯度加壓彈力襪，而本研究中患者接受術(shù)后早期主/被動運動和間歇充氣加壓按摩治療，低分子肝素僅用于已確診的VTE患者。兩者VTE發(fā)生率的差別反映了術(shù)后早期主/被動運動對VTE預防的重要意義。van Stralen等［16］研究也證明常規(guī)體育活動可明顯降低VTE風險（OR：0.64，95%CI：0.58～0.71）。

根據(jù)Virchow理論，血流瘀滯、凝血功能增強和血管內(nèi)皮損傷是血栓形成的三大因素［17］。本研究采用的物理性預防措施即通過干預前兩個因素預防VTE：1）通過肌泵和胸泵作用加速靜脈血流流速。Stein等［18］研究表明，無論患者取坐位還是平臥位，踝關節(jié)運動均可使下肢靜脈血流增快。2）通過改變血漿成分使凝血功能減弱。Jahangard等［19］研究發(fā)現(xiàn)，短期有氧運動可降低纖維蛋白原、血管性血友病因子、纖溶酶原激活物抑制劑-1，且增加凝血酶原時間、部分凝血酶原時間、組織纖溶酶原激活物。另外，Chen等［20］研究發(fā)現(xiàn)低負荷運動可以通過抑制炎性反應預防血栓形成。

本研究尚有許多不足之處，如樣本量偏小，缺乏對照組等。本研究探索了經(jīng)CRS+HIPEC治療的腹膜癌患者VTE防治策略，且關注研究術(shù)后早期主/被動活動聯(lián)合間歇充氣加壓裝置預防VTE的意義。

綜上所述，行CRS+HIPEC治療的腹膜癌患者VTE風險極高，術(shù)后早期足背曲/跖曲及擴胸等主/被動運動可有效預防VTE，這些安全易行、經(jīng)濟可靠的措施值得臨床推廣。

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（2016‐12‐15收稿）

（2017‐04‐05修回）

（編輯：武斌校對：周曉穎）

Venous thromboembolism prevention for peritoneal carcinomatosis patients treated with cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy

Kaiwen PENG1,Qian ZHANG1,Jiuyang LIU1,Yan LI1,2

1Department of Oncology,Zhongnan Hospital of Wuhan University,Hubei Key Laboratory of Tumor Biological Behaviors&Hubei Can‐cer Clinical Study Center,Wuhan 430071,China;2Department of Peritoneal Cancer Surgery,Beijing Shijitan Hospital,Capital Medical University,Beijing 100038,China

Yan LI;E‐mail:liyansd 2@163.com

Objective:To assess the venous thromboembolism(VTE)risk and evaluate the effectiveness of combined physical exercise and intermittent pneumatic compression device treatment in thromboprophylaxis among peritoneal carcinomatosis(PC)patients treated by cytoreductive surgery(CRS)and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy(HIPEC).Methods:A total of 120 CRS+HIPEC procedures were performed on 120 consecutive patients with PC from gastrointestinal and gynecological malignancies.The Caprini risk factor score was adopted to evaluate the VTE risk for each patient.For VTE prevention,a systematic physiotherapy program com‐prising active exercises of both arms and legs,as well as intermittent pneumatic compression device treatment,was developed.This physiotherapy was applied to all patients,and the VTE‐related events were recorded and analyzed.Results:The median Caprini risk factor score was 12(range,10‐16);all patients were at the highest VTE risk.The systematic physiotherapy program was applied to all patients during the perioperative period,and no clinically symptomatic VTE events were observed during the hospitalization treatment after operation.During the 3‐month follow‐up period,only 1 of the 120 patients developed right‐leg deep‐vein thrombosis,which was cured after drug treatment.Conclusion:PC patients treated by CRS+HIPEC are at the highest risk for VTE.The systematic physiothera‐py program can effectively prevent VTE in such patients.

venous thromboembolism,physiotherapy,peritoneal carcinomatosis,cytoreductive surgery,hyperthermic intraperitoneal chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.08.421

彭開文專業(yè)方向為腫瘤生物學研究。E-mail：pk-even@whu.edu.cn

①武漢大學中南醫(yī)院腫瘤科，腫瘤生物學行為湖北省重點實驗室，湖北省腫瘤醫(yī)學臨床研究中心（武漢市430071）；②首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院腹膜腫瘤外科

*本文課題受2013年湖北省醫(yī)學領軍人才培養(yǎng)工程項目（編號：［2013］4號）和教育部博士點基金（編號：20120141110042）資助

李雁liyansd2@163.com

This work was supported by Hubei Province's Outstanding Medical Academic Leader Program(No.[2013]4)and the Science Fund for Doctorate Mentors by China's Ministry of Education(No.20120141110042)