L—T4替代療法在亞臨床甲狀腺功能減退孕婦中的研究

林靜+涂榮祖+徐丘卡

[摘要] 目的 了解采用甲狀腺素替代療法對妊娠期甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陰性的亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦的臨床轉歸。 方法 回顧分析寧波市婦女兒童醫(yī)院妊娠甲狀腺病門診就診患者的資料，確診妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥且甲狀腺自身抗體（TPOAb/TgAb）陰性，按照是否接受甲狀腺素替代治療分為治療組（A組）與對照組（B組），治療組60例，對照組60例，選取同期正常妊娠孕婦60例作為C組，分析三組的妊娠結局。 結果 對于TPOAb和TgAb陰性亞臨床甲減孕婦，A組早產、延期妊娠、子癇前期等妊娠并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于B組（P<0.05）。 結論 對妊娠婦女早期進行甲狀腺功能篩查，及時發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減孕婦，當甲狀腺自身抗體陰性時也推薦應用甲狀腺素早期干預，可以降低臨床不良事件的發(fā)生。

[關鍵詞] 左旋甲狀腺素片；甲狀腺過氧化物酶抗體；亞臨床甲狀腺功能減退癥；補充治療

[中圖分類號] R714.256 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）08-0102-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical outcome of thyroid hormone replacement therapy in pregnant women with subclinical hypothyroidism thyroid peroxidase antibody（TPOAb） and thyroglobulin antibody（TgAb） negative during pregnancy. Methods The data of patients admitted at thyroid disease clinic in our hospital were retrospective analyzed， and pregnancy with subclinical hypothyroidism and negative thyroid autoantibody（TPOAb/TgAb） was diagnosed. According to whether or not to receive thyroxine replacement therapy， the patients were divided into treatment group （group A， n=60） and control group（group B， n=60）. 60 cases of pregnant women with normal pregnancy in the same period were selected as group C. And the pregnancy outcome of the three groups was analyzed. Results For pregnant patients with TPOAb and TgAb negative subclinical hypothyroidism， the incidence in adverse events including premature birth， expired pregnancy， preeclampsia of group A were significantly lower than those of the group B（P<0.05）. Conclusion Thyroid function in pregnant women is screened in the early stage to detect subclinical hypothyroidism promptly. And the application of thyroid hormone for early intervention is also recommended when thyroid autoantibody is negtive，which can reduce the incidence of clinical adverse events.

[Key words] L-thyroxine tablets； Thyroid peroxidase antibody； Subclinical hypothyroidism； Supplemental therapy

早在1999年，Haddow等前瞻性研究提出亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism，SCH） 可影響胎兒神經系統(tǒng)的發(fā)育，并且造成后代智力水平降低。這種對亞臨床甲狀腺功能減退的認識，引起國際內分泌學界、尤其是優(yōu)生優(yōu)育學界的高度關注[1]。亞臨床甲狀腺功能減退是指血清促甲狀腺激素（TSH）增高，而血清游離甲狀腺素（FT4）在正常參考范圍內。已有研究顯示妊娠合并甲狀腺自身抗體陽性的亞臨床甲減可引起多種不良妊娠結局，如先兆流產、流產、先兆子癇、胎兒宮內生長受限、胎兒畸形以及胎兒神經智力發(fā)育缺陷，因此2011年，美國甲狀腺協(xié)會發(fā)布指南，指出在妊娠期和產后甲狀腺疾病的診斷和治療中應對這部分孕婦進行甲狀腺素片的激素替代治療。2012年國內也發(fā)布指南做了同樣推薦[2]。但對于妊娠合并抗體陰性的亞臨床甲狀腺功能減退患者的治療卻沒有提出明確意見。本研究擬通過分析妊娠婦女在早孕期間進行甲狀腺功能篩查的流行病學數據，篩選出診斷為妊娠合并甲狀腺自身抗體即甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陰性的亞臨床甲狀腺功能減退孕婦120例，對其中60例進行左旋甲狀腺素片（L-T4）干預治療，通過分析臨床結局探討激素干預治療的效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2014年3月～2016年3月寧波市婦女兒童醫(yī)院妊娠甲狀腺病門診就診患者120例，年齡19～41歲，平均（27.2±6.7）歲。入選孕婦需要滿足以下條件：（1）孕周在12周以內，體重指數（BMI）≤30 kg/m2；（2）排除既往有甲狀腺相關病史和其他自身免疫性疾病史、精神病史及腦部疾病、雙胎以上妊娠；（3）既往及就診時血壓正常，尿常規(guī)顯示蛋白陰性；（4）空腹血糖正常；（5）TPOAb陰性。TPOAb≤5.61 IU/mL為陰性；（6）病毒性肝炎標志物陰性。所有入選孕婦由專人登記《亞臨床甲減孕婦治療情況登記表》。并選取同期正常妊娠婦女60例作為對照組（C組）。

接受L-T4替代治療的亞臨床甲減孕婦組（A組）與未接受治療組（B組）及正常孕婦組（C組）三組患者的年齡、身高、體重、收縮壓、舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 研究方法

所有篩查患者均于早孕期間（孕12周內）采集空腹時肘靜脈血4 mL，置于不含抗凝劑的帶分離膠一次性真空采血管中，靜置1 h后3500 r/min離心5 min分離血清，取至離心管內。血清游離甲狀腺激素及抗體測定所有指標均由寧波市婦女兒童醫(yī)院實驗室獨立完成，由質控醫(yī)生完成質控。血清促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）采用化學發(fā)光法（CIA）測定，儀器購自美國BECKMN.COULTER公司。TPOAb采用化學發(fā)光法由雅培I2000測定。妊娠期TSH的參考值采用美國甲狀腺協(xié)會確定的指標[2]：孕早期促甲狀腺激素（TSH）檢測范圍為0.1～2.5 mIU/L，孕中期TSH檢測范圍為0.2～3.0 mIU/L，孕晚期TSH檢測范圍為0.3～3.0 mIU/L；血清游離甲狀腺素（FT4）正常參考值范圍為0.58～1.64 ng/dL；TPOAb正常檢測范圍為<5.6 IU/mL[3]，F(xiàn)T4正常參考值范圍為0.58～1.64 ng/dL。每位就診于我院甲狀腺門診的孕婦從早孕期開始常規(guī)監(jiān)測TSH、FT4和TPOAb，發(fā)現(xiàn)異常者囑每2周復診動態(tài)跟蹤TSH、FT4指標變化。治療目標為：孕早期TSH在0.1～2.5 mIU/L，孕中期TSH在0.2～3.0 mIU/L，孕晚期TSH在0.3～3.0 mIU/L。本研究通過本院倫理委員會討論后通過并立項。

1.3 治療方法

A組：按照發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常時的TSH值，若TSH值>2.5 mIU/L且≤8.0 mIU/L，L-T4的起始劑量為50 μg/d，晨起頓服，每日1次；若8.0 mIU/L<血清TSH值≤10.0 mIU/L，L-T4的起始劑量為75 μg/d，服法同上；若血清TSH值>10.0 mIU/L，L-T4的起始劑量為100 μg/d，服法同上。每2周復查甲狀腺FT4和TSH。TSH的治療目標：孕早期0.1～2.5 mIU/L，孕中期0.2～3.0 mIU/L，孕晚期0.3～3.0 mIU/L。如不達標，在原劑量上增加25 μg/d直至達標；如已達標則維持原劑量，繼續(xù)監(jiān)測。B組孕婦知情同意，僅進行隨訪，未給予L-T4治療。C組為正常對照組，不做處理。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有數據輸入Excel表，使用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計數資料以（%）表示，采用χ2檢驗進行比較。計量資料符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布時，以（x±s）表示，組間差異比較采用t檢驗或ANOVA分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1 L-T4治療4周和8周后A、B、C組患者甲狀腺激素水平比較

亞臨床甲狀腺功能減退患者經L-T4治療4周和8周后的甲狀腺激素水平與B組比較，在4周時無統(tǒng)計學差異（P>0.05），8周后TSH下降有統(tǒng)計學差異（P<0.05），但FT4的改變無統(tǒng)計學差異（表2）。

2.2三組妊娠并發(fā)癥發(fā)生率比較

甲狀腺自身抗體陰性亞臨床甲狀腺功能減退患者未經L-T4治療后隨訪至分娩，不良產科結局及妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率與A組及C組相比，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表3）。

3討論

促甲狀腺激素（TSH）是垂體分泌的激素，是反映甲狀腺功能的最敏感的指標。妊娠時由于甲狀腺的儲備功能下降，甲狀腺自身抗體的滴度有所減低，患者血清TSH水平處于正常的上限，導致甲狀腺功能有向亞臨床功能減退的趨勢發(fā)展。甲狀腺自身抗體，通常在自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）患者血清中常見，包括作為一種界膜糖蛋白的甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb），后者與甲狀腺球蛋白結合后，可通過Fc受體與結合的抗體相互作用激活NK細胞，而攻擊靶細胞，導致甲狀腺細胞破壞。因此，這兩種自身抗體的出現(xiàn)，常與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關。妊娠期間母體處于一種免疫抑制狀態(tài)，甲狀腺本身內分泌激素水平的變化使得甲狀腺激素的產生和代謝與非孕期明顯不同，甲狀腺較非孕期體積增大，甲狀腺過氧化物酶（TPO）和TPOAb結合的免疫反應可引起甲狀腺細胞損傷，導致甲減，臨床上可觀察到在橋本甲狀腺炎及原發(fā)性甲狀腺功能低下患者血清中，TPOAb陽性的檢出率很高，而在亞急性甲狀腺炎、甲狀腺癌、甲狀腺腺瘤等患者血清中檢出率很低。在妊娠合并TPOAb陽性的亞臨床甲減孕婦中，病變往往是隱匿的，具有漸進性。對于TPOAb陽性的孕婦，由于甲狀腺代償能力下降，容易發(fā)生甲狀腺激素分泌不足，其病程可從甲狀腺功能正常到亞臨床、最后到臨床甲減[4]。有文獻指出，甲狀腺功能紊亂是育齡期婦女第二常見的內分泌系統(tǒng)疾病[5，6]，其中最常見的就是亞臨床甲狀腺功能減退。盡管妊娠合并臨床甲減及亞臨床甲狀腺功能減退（SCH）發(fā)病率在既往文獻報道的流行病學調查中存在差異，前者的發(fā)病率在1.1%～2.3%[7]，而SCH約為2%～6%[8，9]，在不同地區(qū)差異較大，可能與目標人群的種族、年齡和性別構成、流行病學研究方法及碘攝入水平等因素不同有關[10]。但亞臨床甲狀腺功能減退的發(fā)生率在不同的研究報道中差異較大，近年在武漢地區(qū)一項有9091例孕婦納入前瞻性研究的報道中稱其發(fā)生率在4.74%[11]，而在一項納入了4800例中國孕婦的研究中，其中亞臨床甲減的發(fā)病率高達27.8%[12]。因此TSH和TPOAb成為指南推薦的孕期甲狀腺疾病篩查的必檢項目[13]。

近年來，關于SCH的研究逐漸增多，文獻報道其可致產科并發(fā)癥及后代智力下降的臨床證據也越來越多[1，4，7-9]，并引起臨床產科的重視。尤其是TPOAb陽性合并SCH的孕婦，在早期篩查后能得到左旋甲狀腺素片（L-T4）的規(guī)范治療。而對TPOAb陰性合并SCH的孕婦，指南并未做明確推薦。但是，關于自身抗體陰性的SCH孕婦的篩查與干預治療因缺乏前瞻性、全面、大樣本研究的支持，因此尚未達成共識，相關治療仍存在較大爭議。

口服左旋甲狀腺素片（L-T4）并定期監(jiān)測TSH和FT4是目前對妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退孕產婦常用的治療手段。L-T4效果與甲狀腺片類似，但不同于較早應用于臨床的提取于動物甲狀腺的干甲狀腺素片，它屬于人工合成的一種四碘甲狀腺原氨酸鈉鹽，成分上更單一。患者在經口服L-T4后，吸收率可達50%[14]，藥物的起效相對平穩(wěn)，與人體的生理激素作用相似，特別適用于甲狀腺激素的替代療法，為美國FDA分類A級藥物，對孕產婦安全。但該藥物是否有益于產婦的妊娠結局，臨床上并無明確定論。來自中國醫(yī)科大學滕衛(wèi)平教授的一篇關于L-T4治療妊娠期SCH婦女對后代智力發(fā)育影響的前瞻性研究顯示，L-T4的及早干預能夠維持SCH 患者妊娠全程血清TSH在正常水平，對于產婦的獲益在于可以避免其子代智力和運動能力發(fā)育水平的下降[15]。鄭州地區(qū)一項納入了2042例亞甲減孕婦的研究指出接受甲狀腺素替代治療后孕產婦的相關合并癥和并發(fā)癥有所降低[16]。伊朗一項納入24家產前診所2000名甲狀腺功能異常孕婦的前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)如果對自身抗體陰性的SCH孕婦不給予干預，產婦發(fā)生流產、早產、低出生體重兒、胎盤早剝及新生兒甲狀腺功能異常的風險增加[17]。但也有另一些文獻資料指出相反意見，認為 L-T4對 SCH 患者干預治療的效果還不肯定[18]。Sarkhail P等[19]在一項納入120例研究對象的隊列研究中得出結論，認為在孕期即便不給予L-T4補充治療，亞臨床甲狀腺功能減退也有自發(fā)緩解的趨勢。在一項納入了252例的前瞻性隊列研究中，Pedro WS等[20]認為，盡管最初的TSH值比TPOAb陰性及甲狀腺超聲發(fā)現(xiàn)彌漫的低回聲區(qū)對疾病的轉歸影響更大，在TPOAb陰性及甲狀腺超聲發(fā)現(xiàn)彌漫的低回聲區(qū)的亞臨床甲減孕婦中存在亞臨床甲狀腺功能減退自發(fā)緩解的趨勢。

本文隨訪甲狀腺自身抗體陰性亞臨床甲狀腺功能減退患者未經L-T4治療直至分娩，發(fā)現(xiàn)其不良產科結局及妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率與A組及C組相比，差異有統(tǒng)計學意義，可改變妊娠結局。并且在A組中，L-T4的治療在8周時獲得TSH的達標，具有統(tǒng)計學意義。建議在臨床工作中充分告知孕婦的前提下，可以對自身抗體陰性合并SCH的孕婦行L-T4的早期干預，并定期隨訪，起碼隨訪8周以上，監(jiān)測TSH是否達標，并根據隨訪情況加減劑量。在激素替代治療過程中，原則是以最小劑量獲得最佳的治療效果，盡量避免使用過量造成醫(yī)源性甲狀腺功能亢進或其他副作用的發(fā)生。

綜上所述，對妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的孕婦，早期、合理采用L-T4治療可減少并發(fā)癥發(fā)生，并有可能提高子代智能發(fā)育。對于亞臨床甲狀腺功能減退合并自身抗體陰性者同樣推薦L-T4治療。因為影響正常人群TSH水平測定值的因素很多，包括碘的營養(yǎng)狀態(tài)、檢測試劑和實驗方法，還有研究對象分布的地區(qū)種族等，其結果關系到流行病學結果的可靠性和臨床診治的質量[20]。由于沒有建立自己的實驗室診斷標準，這是本文的缺陷。而且由于樣本量太小，隨訪時間不長，期待對L-T4治療妊娠合并SCH的患者及其子代智能發(fā)育能有更長期的觀察及大樣本量的研究。

[參考文獻]

[1] Haddow JE，Palomaki GE，Allan WC. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child[J]. New England Journal of Medicine，1999，（8）：341.

[2] Stagnaro GA，Abalovich M，Alexander E，et al.Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of Thyroid disease during pregnancy and postpartum[J].Thyroid，2011，21（10）：1081-1125.

[3] 邱惠明，劉曉玲，劉玲，等.妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥應用L-T4治療探討婦[J].中國當代醫(yī)藥，2015，22（14）：73-75.

[4] 江琳琳.抗甲狀腺抗體與妊娠相關疾病關系的研究進展[J].中華婦產科雜志，2013，48（3）：222-224.

[5] Vandana，Kumar A，Khatuja R，et al.Thyroid dysfunction during pregnancy and in postpartum period：Treatment and latest recommendations[J].Arch Gynecol Obstet，2014， 289（5）：1137-1144.

[6] Carney LA，Quinlan JD，West JM.Thyroid disease in pregnancy[J].Am Fam Physician，2014，89（4）：273-278.

[7] Li Y，Shan Z，Teng W，et al.Abnormalities of maternal thyroid function during pregnancy affect neuropsychological development of their children at 25-30 months[J].Clinical Endcrinology，2010，72（6）：825-829.

[8] Zhang YY，F(xiàn)an YX，Yu XH，et al.Maternal Subclinical Hypothyroidism Impairs Neurodevelopment in Rat Offspring by Inhibiting the CREB Signaling Pathway[J].Neurobiol，2015，52（1）：432-441.

[9] 于曉會，王薇薇，滕衛(wèi)平，等.左旋甲狀腺素治療妊娠期亞臨床甲減婦女對后代神經智力發(fā)育影響的前瞻性研究[J].中華內分泌代謝雜志，2010，26（11）：921-925.

[10] Negro R，Stagnaro-Green A.Diagnosis and management of subclinical hypothyroidism in pregnancy[J]. BMJ，2015， 349（10）：g4929.

[11] Ying H，Tang YP，Bao YR，et al.Maternal TSH level and TPOAb status in early pregnancy and their relationship to the risk of gestational diabetes mellitus[J].Endocrine，2016，54（3）：742-750.

[12] Li C，Shan Z，Mao J，et al.Assessment of thyroid function during first trimester pregnancy：What is the rational upper limit of serum TSH during the first trimester in Chinese pregnant women？[J]. Clin Endocrinol Metab，2014， 99（1）：73-79.

[13] 滕衛(wèi)平，程樺，范建霞.妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南[J].中華圍產醫(yī)學雜志，2012，15（7）：385-402.

[14] 張耐茹.左旋甲狀腺素在妊娠期甲狀腺功能減退患者中臨床應用[J].中國實用醫(yī)藥，2012，7（35）：34-35.

[15] Chen D， Deng T， Chen MW，et al.Effect of thyroid function in normal early pregnant women TPO positive on the outcome of pregnancy[J].Chinese Journal of Disease Control，2013，24（10）：72.

[16] 楊俊娟，郭華峰，丁書貴，等.孕早期合并亞甲減及其中TPOAb陽性孕婦治療與否對圍產結局的影響[J].中華婦產科雜志，2015，50（9）：652-657.

[17] Sima Nazarpour，F(xiàn)ahimeh Ramezani Tehrani，Masoumeh Simbar，et al.Thyroid and Pregnancy in Tehran，Iran：Objectives and Study Protocol[J]. Int J Endocrinol Metab，2016，14（1）：e33477.

[18] Lazarus JH，Bestwick JP，Channon S，et al.Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function[J].N Engl J Med，2012，366（17）：493-501.

[19] Sarkhail P，Mehran L，Askari S，et al.Maternal Thyroid Function and Autoimmunity in 3 Trimesters of Pregnancy and their Offsprings Thyroid Function[J]. Horm Metab Res，2016， 48（1）：20-26.

[20] Pedro WS Rosario，Marina Carvalho，Maria Regina Calsolari.Natural history of subclinical hypothyroidism with TSH≤10 mIU/l：A prospective study[J]. Clinical Endocrinology，2016，84（6）：878-881.