直接抗病毒藥物對慢性丙型肝炎特殊人群的治療進(jìn)展

李元元，史繼靜，黃 磊，王福生

直接抗病毒藥物對慢性丙型肝炎特殊人群的治療進(jìn)展

李元元，史繼靜，黃 磊，王福生

目前最新的口服直接抗病毒藥物不再依賴于干擾素和利巴韋林，該類藥對HCV治療的有效率高達(dá)90%以上，這使得丙型肝炎（丙肝）成為可治愈的疾病。然而，在真實(shí)世界中，HCV感染的特殊人群（包括合并HIV、HBV共感染，肝移植、肝硬化、腎功能不全以及孕婦、兒童、老人等）的治療有效率是偏低的，這對口服直接抗病毒藥物提出挑戰(zhàn)，解決這些挑戰(zhàn)最好的辦法是了解并掌握藥物之間可能存在的風(fēng)險，從而使更多丙肝特殊人群受益。

丙型肝炎病毒；慢性丙型肝炎；直接抗病毒藥物；特殊人群

目前全球慢性HCV感染人群超過1.8億人[1]，持續(xù)HCV感染20年會導(dǎo)致16%的感染者出現(xiàn)肝硬化，一旦肝硬化出現(xiàn)，每年就有3%～5%的人群可能發(fā)展為肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）[2]。直接抗病毒（direct-acting antivirals, DAA）藥物的出現(xiàn)，對慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）的治療起到質(zhì)的飛躍。全球各地提供的DAA治療CHC患者的數(shù)據(jù)表明，治療后出現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained viral response, SVR）率高達(dá)90%～95%，而藥物本身的安全性和良好的耐受性使更多的CHC患者從中獲益[3-4]。然而在臨床上，CHC患者可能是孕婦、兒童、老年人，也可能已合并失代償期肝硬化、HCC或者其他疾病，如HIV、HBV感染，腎功能不全等情況，那么這部分特殊人群該如何治療？合并用藥該怎么解決？針對這些問題，本文匯總了目前DAA對于CHC特殊人群治療的臨床研究進(jìn)展。

1 目前常用DAA藥物

DAA藥物根據(jù)作用靶點(diǎn)不同分為4類，包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B聚合酶核苷類似物和非核苷類似物抑制劑。目前常用的NS3/4A蛋白酶抑制劑有simeprevir、paritaprevir、grazoprevir、asunaprevir；NS5A抑制劑有l(wèi)edipasvir、daclatasvir、ombitasvir、elbasvir、velpatasvir；NS5B聚合酶核苷類似物抑制劑有sofosbuvir；NS5B聚合酶非核苷類似物抑制劑dasabuvir、beclobuvir。2010年的臨床試驗(yàn)證明了不使用干擾素和ribavirin，只用2種DAA聯(lián)合治療CHC患者也能清除HCV[5]，所以目前HCV抗病毒治療均為2種或2種以上的DAA藥物聯(lián)合治療（目前常用治療方案見表1），同時為減少治療時間和費(fèi)用，也可聯(lián)合ribavirin治療[3]。目前最常見的組合是以sofosbuvir為主，包括sofosbuvir和ledipasvir的共同制劑（harvoni，國內(nèi)簡稱吉二代），sofosbuvir和velpatasvir共同制劑（epclusa，國內(nèi)簡稱吉三代），sofosbuvir和simeprevir或者daclatasvir等。除此之外，還有2D和3D藥物，3D由ritonavir與ABT-450（paritaprevir）（簡稱ABT-450/r）、ABT-267（ombitasvir）以及ABT-333（dasabuvir）組成，主要針對HCV基因1型的患者。2D由ABT-450/r和ABT-267（ombitasvir）組成，該組合聯(lián)合ribavirin主要治療HCV基因4型患者[6]。目前DAA藥物療程大多數(shù)為12周，而HCV基因1型的初治CHC患者，如果其HCV RNA ＜6×106IU/ml，療程可縮減至8周，但對于肝硬化、既往治療失敗以及HCV基因3型等患者療程須要延長至24周[7]。

表1 目前推薦的DAA藥物組合Table 1 Recommended DAA combinations

2 DAA治療特殊人群

2.1 HCV合并其他病毒感染

2.1.1 DAA治療HIV/HCV共感染患者 目前全球已有多項(xiàng)DAA藥物治療HIV/HCV共感染的臨床試驗(yàn)。研究數(shù)據(jù)表明，只要避免了DAA與抗反轉(zhuǎn)錄病毒（anti-retroviral, ARV）藥物之間的相互作用（drug-drug interactions, DDI），DAA治療HIV/ HCV共感染與治療單純HCV感染人群在療效和藥物耐受性上是相同的[8-9]。這兩類藥物的DDI主要是通過CYP450同工酶減少或增加某類藥物在體內(nèi)的暴露量（藥物在體內(nèi)作用的時間和強(qiáng)度）導(dǎo)致的[10]。目前HIV/HCV共感染人群使用的DAA藥物主要如下。

Sofosbuvir：sofosbuvir與ARV藥物同時使用是比較安全的。當(dāng)然，與tenofovir和HIV蛋白酶抑制劑使用時會增加tenofovir的暴露量，從而發(fā)生腎小管病的風(fēng)險會增高[11]，所以同時使用期間建議定期檢測尿糖、尿磷酸和尿蛋白[12]。而harvoni與efavirenz、rilpivirine、raltegravir/ dolutegravir同時使用也是安全的[13]。

Daclatasvir：該藥是CYP3A4和P-gp的底物，并且抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1/3和P-gp[14]，所以使用ritonavir增強(qiáng)的HIV蛋白酶抑制劑會增加daclatasvir的暴露量。研究顯示，daclatasvir與atazanavir/ritonavir同時使用，會使atazanavir暴露量增加2倍，而對darunavir/ritonavir和lopinavir/ritonavir影響不大。因此，當(dāng)daclatasvir與atazanavir/ritonavir共同使用時，daclatasvir的日劑量必須減少一半（30 mg /d），而與darunavir/ ritonavir和lopinavir/ritonavir同時使用時，不用調(diào)整劑量[15]。

3D：因?yàn)樵?D藥物中已經(jīng)含有100 mg的ritonavir，所以同時使用HIV蛋白酶抑制劑時不須再用ritonavir。聯(lián)合用藥時，efavirenz和rilpivirine在體內(nèi)的暴露量分別會增加200%和150%，所以應(yīng)避免3D與這些藥物聯(lián)合治療；Cobicistat對CYP450酶有很強(qiáng)的抑制作用，所以elvitegravir / cobicistat復(fù)合片也要避免與3D藥物同時使用；Dolutegravir與3D聯(lián)合使用是安全的[16-17]；3D、atazanavir和ribavirin可以聯(lián)合使用，不過研究表明，上述藥物聯(lián)合治療中，患者發(fā)生黃疸的風(fēng)險會增加，特別是合并有Gilbert綜合征的患者[18]。

Simeprevir：該藥可以與raltegravir、dolutegravir、rilpivirine和tenofovir同時使用[16]。

2.1.2 DAA治療HBV/HCV共感染患者 HBV和HCV是導(dǎo)致全球慢性病毒性肝炎最常見的病因，同時由于這兩種病毒有著相同的傳播途徑，所以HBV和HCV共感染并不罕見[19]。HBV/HCV患者由于感染雙重病毒，因而出現(xiàn)終末期肝病、失代償期肝硬化以及HCC的風(fēng)險會增加，所以一定要及時治療[20]。目前，對于HBV/HCV共感染患者的治療沒有具體的指南，但可以應(yīng)用治療HCV或HBV單個感染的指南。對于HCV抗體陽性但多次檢測血清HCV RNA為陰性的患者，目前認(rèn)為HCV感染已治愈，如果須要抗HBV治療，不用擔(dān)心HCV可能會復(fù)發(fā)[21]。而對于HBsAg陽性且多次檢測血清HBV DNA陰性的CHC患者（HCV RNA定量陽性），如果治療HCV并出現(xiàn)SVR后，血清HBV DNA可能會出現(xiàn)陽性[22]。因此，在對HCV進(jìn)行抗病毒治療時，必須定期檢查HBV DNA，如HBV DNA出現(xiàn)反彈，可以考慮對HBV進(jìn)行抗病毒治療[23]。所以臨床醫(yī)生在治療該類患者時，在用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測兩種病毒的變化。目前對于DAA藥物治療合并有HBsAg陰性/抗HBc陽性的CHC患者，HBV再激活的情況并不清楚。

2.2 DAA治療失代償期肝硬化、HCC以及肝移植患者

2.2.1 失代償期肝硬化 肝臟功能嚴(yán)重受損時，肝臟代謝藥物的能力也會下降，因此，在患有中度至重度肝硬化的HCV患者中，一些藥物的暴露量會增加，導(dǎo)致肝毒性和肝病加重的風(fēng)險增加。2016年歐洲肝病學(xué)會丙型肝炎治療指南中已明確指出NS3/4A蛋白酶抑制劑不能用于Child-Pugh B或C級失代償期肝硬化患者。目前已獲批治療失代償期肝硬化的方案有兩種，藥物均為NS5A、NS5B抑制劑——harvoni以及daclatasvir加sofosbuvir，合用或不合用ribavirin，療程分別為12周或24周，兩種方案對HCV基因1型和4型治療均有效，daclatasvir加sofosbuvir也可用于治療HCV基因3型[4,24]。這些方案對于失代償期肝硬化患者是安全并且有效的，但要注意使用上述藥物時，需患者肌酐清除率＞30 ml/min，這個要求與sofosbuvir的藥物代謝有關(guān)。大多數(shù)肝硬化Child-Pugh B或C患者經(jīng)過治療后會改善Child-Pugh以及終末期肝?。∕ELD）的評分。最近獲批的epclusa藥物在治療失代償性肝硬化Child-Pugh B患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中也觀察到類似的結(jié)果[25]。然而，少數(shù)失代償期肝硬化患者雖然達(dá)到了SVR12，但肝功能仍然會惡化，所以，我們需要更長時間的隨訪數(shù)據(jù)，便于明確病毒清除后患者肝病仍然惡化的因素，從而更好地制定該類患者的治療方案。

2.2.2 HCC 既往HCV相關(guān)肝硬化患者使用干擾素為基礎(chǔ)的治療達(dá)到SVR后，發(fā)生HCC的風(fēng)險會下降[26]。但是，DAA治療HCV肝硬化患者發(fā)生HCC后，兩個臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)出現(xiàn)了相反的結(jié)果，一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果是HCC的復(fù)發(fā)率增加[27]，另一項(xiàng)是沒有增加[28]。當(dāng)然，在一項(xiàng)大型研究中，隨訪DAA治療失代償期肝硬化患者達(dá)到SVR后發(fā)生HCC的風(fēng)險仍然是下降的[29]。所以，DAA治療HCC患者的療效仍然需要大樣本以及長期隨訪數(shù)據(jù)來說明。

2.2.3 肝移植 肝移植治療后的HCV患者如果出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，那么發(fā)展為終末期肝病的風(fēng)險就會增加，數(shù)據(jù)表明，肝移植術(shù)后25%的HCV患者在5年內(nèi)可發(fā)展為肝硬化[30]。因此這類人群進(jìn)行抗病毒治療是非常必要的，肝移植術(shù)后最常用的免疫抑制劑是cyclosporine和tacrolimus，而這兩個藥物與目前大多數(shù)的DAA有明顯的DDI[16]。Simeprevir和daclatasvir只會略微增加cyclosporine和tacrolimus的暴露量，而sofosbuvir不會明顯改變cyclosporine和tacrolimus的暴露量。同時，cyclosporine對simeprevir、daclatasvir和sofosbuvir暴露量的影響分別是輕微增加、增加40%以及＞4.5倍。Tacrolimus僅輕微增加sofosbuvir暴露，不會改變simeprevir或daclatasvir的濃度[16]。對于HCV基因1型的肝移植患者，病情復(fù)發(fā)后可以使用3D治療，但治療前后要定期進(jìn)行鈣調(diào)磷酸酶抑制劑藥物的檢測，同時為了對抗ritonavir對CYP450抑制作用，須將tacrolimus和cyclosporine的用量分別調(diào)整到正常用量的1/10（0.5 mg/7 d或者0.2 mg/72 h）和1/5[31]，使用期間須要密切監(jiān)測tacrolimus、cyclosporine的血藥濃度，根據(jù)相應(yīng)的血藥濃度進(jìn)行用量調(diào)整。目前，大多數(shù)專家認(rèn)為在等待肝移植的候選者中肝功能損傷相對較輕的患者應(yīng)盡早使用DAA藥物治療，而對于終末期肝病的患者，等肝移植術(shù)后再予以DAA藥物治療。

2.3 DAA治療腎功能不全和血液透析患者 在臨床上，如果腎功能不全患者合并有肝臟疾病，那么因藥物暴露量增加而引起的毒性反應(yīng)主要見于腎功能中度（肌酐清除率31～60 ml / min）和重度（肌酐清除率＜30 ml / min）不全患者，很少見于輕度（肌酐清除率61～90 ml / min）患者。對于腎功能不全合并有HCV感染的患者，在使用sofosbuvir、ribavirin、paritaprevir和dasabuvir時，須要適當(dāng)減少用藥劑量，謹(jǐn)慎用藥[32]。而simeprevir和daclatasvir主要通過糞便排出，并且在嚴(yán)重腎功能不全的患者中暴露量僅分別增加62%和24%，同時ombitasvir在腎功能不全患者體內(nèi)暴露量無明顯變化，所以，對于HCV基因1型的重度腎功能不全患者，3D藥物可能更加適合[33]。最近，在美國和瑞士被批準(zhǔn)上市的grazoprevir和elbasvir組合也可以用于腎功能不全的患者，包括終末期腎臟疾病以及須要透析的患者[34]。

2.4 DAA治療孕婦、兒童及老年人

2.4.1 孕婦 目前臨床觀察發(fā)現(xiàn)除了有肝硬化的孕婦，一般CHC孕婦在懷孕和分娩后沒有任何不良情況發(fā)生，所以對于CHC孕婦的抗病毒治療一般都放在分娩之后進(jìn)行[35]。如果在使用DAA藥物治療期間，女性患者發(fā)現(xiàn)懷孕，首先要注意服用的藥物是否有潛在致畸性，特別是ribavirin必須馬上被停用，因?yàn)樗鼤蓴_胚胎發(fā)育（X類）。simeprevir雖然目前沒有人類的數(shù)據(jù)，但是在動物胎兒模型中已發(fā)生不良反應(yīng)（C類），仍須要停用。對于其他DAA藥物，如sofosbuvir和/或ledipasvir，動物胎兒模型沒有發(fā)現(xiàn)任何風(fēng)險，屬于B類藥物。

2.4.2 兒童 兒童HCV感染率一般較低，大多數(shù)感染原因是垂直傳播和醫(yī)源性暴露感染，包括輸血和透析[36]。通過母親感染HCV的新生兒大多數(shù)在出生后2年內(nèi)自發(fā)清除了HCV，同時，被HCV感染的兒童比成人病情進(jìn)展速度慢，所以兒童期發(fā)生丙型肝炎肝硬化是非常罕見的[37]。雖然對于年齡小于3歲的兒童不推薦進(jìn)行抗病毒治療，但對于存在重度纖維化和/或嚴(yán)重肝外表現(xiàn)的大齡兒童，可以考慮治療，目前相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[38]。

2.4.3 老年人 對于HCV感染的老年患者，其治療方案必須評估，包括治療后預(yù)期效益、藥物可能的不良反應(yīng)以及藥物相互作用風(fēng)險等[39]。近期已有報道發(fā)出警告，HCV老年患者使用DAA后出現(xiàn)了心動過緩、低血糖等不良反應(yīng)[40]。所以，一些DAA藥物臨床試驗(yàn)設(shè)定入組患者年齡為80歲以下，同時國際指南（AASLD/IDSA和EASL）也指出，80歲以上的HCV患者考慮其有限的預(yù)期壽命，不建議抗病毒治療。所以，成本效益、預(yù)期壽命以及合并癥是指導(dǎo)今后老年HCV患者治療的關(guān)鍵點(diǎn)[41]。

3 總 結(jié)

DAA藥物的出現(xiàn)，使CHC成為一種可治愈的疾病，而感染HCV的特殊人群成為DAA治療過程中的挑戰(zhàn)。如何更好的使這部分人群受益依賴于對藥物相互作用的了解，可能存在風(fēng)險的預(yù)估以及治療成本效益的評估?？傊莆仗厥馊巳旱闹委?，最終會使更多患者受益。

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（2017-03-14收稿 2017-04-10修回）

（本文編輯 閆晶晶）

Treatment progress of chronic hepatitis C with direct-acting antivirals in special populations

LI Yuan-yuan, SHI Ji-jing, HUANG Lei, WANG Fu-Sheng*
Treatment and Research Center for Infectious Diseases, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China

With the latest all-oral interferon and ribavirin-free regimens based on direct acting antivirals against the HCV, sustained virological response rates of＞90% are achieved, which is equivalent to cure. However, outcomes in special patients with HCV infection tend to be lower and treatment of special patients is often challenging, such as HIV-positive persons, transplant recipients, patients with advanced cirrhosis, renal insufficiency, HBV coinfection, pregnancy, children and older patients. The best way to solve these challenges relies on understanding the potential risks of drug interactions, so as to be of benefits to more special populations with hepatitis C.

hepatitis C virus; chronic hepatitis C; direct-acting antivirals; special populations

R512.63

A

1007-8134(2017)02-0070-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.02.002

國家自然科學(xué)基金（81601731）

100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院感染性疾病診療與研究中心（李元元、史繼靜、黃磊、王福生）

王福生，E-mail: fswang302@163.com

*Corresponding author, E-mail: fswang302@163.com