肝硬化并發(fā)肝腎綜合征臨床特點(diǎn)及死亡危險(xiǎn)因素分析

王文苓，蘇曉峰，蘇 梅，晁 華，劉力暢，王 冶

肝硬化并發(fā)肝腎綜合征臨床特點(diǎn)及死亡危險(xiǎn)因素分析

王文苓，蘇曉峰，蘇 梅，晁 華，劉力暢，王 冶

目的探討肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生肝腎綜合征（hepatorenal syndrome, HRS）患者的臨床特點(diǎn)及死亡危險(xiǎn)因素。方法回顧性分析274例肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生HRS患者的臨床特點(diǎn)。探討患者性別、年齡、HRS分型、合并癥、伴發(fā)基礎(chǔ)疾病、生化指標(biāo)以及治療方案等對(duì)預(yù)后的影響。結(jié)果274例患者中，男性207例（75.5%），女性67例（24.5%），平均年齡53.39歲；HRSⅠ型144例（52.6%），死亡42例，病死率為29.2%，從發(fā)病到死亡平均生存時(shí)間為（11.76±14.13） d；HRSⅡ型130例（47.4%），死亡12例，病死率為9.2%，發(fā)病到死亡平均生存時(shí)間為（17.41±17.04） d。病毒性肝炎肝硬化占病因構(gòu)成的64.2%，酒精性肝硬化占25.5%。女性、HRSⅠ型、上消化道出血、肝性腦病、腹膜炎、低血鈉是肝硬化并發(fā)HRS患者的死亡危險(xiǎn)因素，特利加壓素治療是保護(hù)因素。結(jié)論肝硬化并發(fā)HRS患者的死亡危險(xiǎn)因素眾多，預(yù)后差，病死率高，特利加壓素的應(yīng)用可降低其死亡危險(xiǎn)。

肝腎綜合征；肝硬化；臨床特點(diǎn)；危險(xiǎn)因素；特利加壓素

肝腎綜合征（hepatorenal syndrome, HRS）是慢性肝病患者出現(xiàn)進(jìn)展性肝衰竭和門(mén)脈高壓時(shí)，以腎功能不全、內(nèi)源性血管活性物質(zhì)異常和動(dòng)脈循環(huán)血液動(dòng)力學(xué)改變?yōu)樘卣鞯囊唤M臨床綜合征。HRS是重癥肝病的嚴(yán)重并發(fā)癥，一旦發(fā)生，存活率低，預(yù)后差。本研究回顧性總結(jié)274例肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生HRS患者的臨床特點(diǎn)，分析其死亡危險(xiǎn)因素，為降低該類患者的病死率提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 研究對(duì)象為解放軍第三〇二醫(yī)院2010年1-2015年10月收治的肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生HRS的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者的診斷符合國(guó)際腹水協(xié)會(huì)對(duì)HRS作出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-3]。①肝硬化腹水。②血肌酐＞132.6 μmol/L。③至少停用利尿劑2 d且白蛋白擴(kuò)容[白蛋白推薦劑量為l g/（kg·d），最大劑量可達(dá)100 g/d]后血肌酐無(wú)改善（下降到132.6 μmol/L或更低）。④無(wú)休克。⑤目前或近期無(wú)腎毒性藥物使用史。⑥無(wú)器質(zhì)性腎臟疾病如尿蛋白＞500 mg/d，鏡下血尿（每高倍鏡視野中紅細(xì)胞＞50 個(gè)）和/或異常的腎臟超聲改變。HRS分型：HRSⅠ型為急進(jìn)性腎功能衰竭，血肌酐水平急劇升高，2周內(nèi)超過(guò)221.0 μmol/L；HRSⅡ型為平穩(wěn)或緩慢進(jìn)展的腎功能衰竭，伴有難治性腹水。血肌酐水平通常在132.6～221.0 μmol/L之間。所有病例數(shù)據(jù)相對(duì)完整，收集其合并癥、伴發(fā)基礎(chǔ)疾病、生化指標(biāo)以及治療方案等。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝細(xì)胞癌或肝轉(zhuǎn)移癌、腎實(shí)質(zhì)損害、充血性心力衰竭、嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病、住院不足48 h。

1.2 方法 回顧性分析274例患者臨床特點(diǎn)，探討患者性別、年齡、HRS分型、合并癥、伴發(fā)基礎(chǔ)疾病、生化指標(biāo)以及治療方案等對(duì)患者預(yù)后的影響

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用交叉表的χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用χ2分割法。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以±s表示，2組均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。多因素分析采用非條件logistic回歸分析，采用向后條件法，設(shè)計(jì)進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)為0.05，刪除標(biāo)準(zhǔn)為0.10。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同臨床狀況患者的病死率

2.1.1 性別和年齡 274例患者中，男207例，死亡31例，病死率為15.0%；女67例，死亡23例，病死率為34.3%。女性病死率大于男性（χ2=11.980，P=0.001）。患者年齡20～88歲，平均53.39歲，病死率最高的是71～88歲年齡組，最低的是61～歲組。71～88歲組與20～歲組、41～歲組、51～歲組、61～歲組相比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 61～歲組與51～歲組、71～88歲組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他組之間病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。

表1 不同年齡患者病死率Table 1 Cases-fatality rate in patients of different age groups

2.1.2 HRS型別 HRSⅠ型144例，死亡42例，病死率為29.2% ，從發(fā)病到死亡平均生存時(shí)間為（11.76±14.13）d；Ⅱ型130 例，死亡12例，病死率為9.2%，死亡患者平均生存時(shí)間為（17.41±17.04）d。Ⅰ型病死率大于Ⅱ型病死率（χ2=17.160，P=0.000），2組生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.168，P=0.248）。

2.1.3 肝硬化病因 病毒性肝炎肝硬化占病因構(gòu)成的64.2%，酒精性肝硬化占25.5%。免疫相關(guān)性肝硬化病死率最高，為32.1%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。

表2 不同肝硬化病因患者的病死率Table2 Cases-fatality rate in patients with different cirrhosis causes

2.1.4 伴隨疾病或并發(fā)癥 上消化道出血、肝性腦病、腹膜炎、糖尿病、高血壓均對(duì)病死率有一定影響，伴有上消化道出血組病死率最高，為39.4%，伴腹膜炎組病死率最低，為23.5%。但各組病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表3）。

表3 不同伴隨疾病患者病死率Table 3 Cases-fatality rate in patients with different concomitant diseases

2.1.5 生化指標(biāo) 血清白蛋白＜20 g/L、20～29 g/L、≥30 g/L病死率分別為25.0%、20.1%、18.4%（χ2=0.175，P=0.916）。凝血酶原活動(dòng)度＜40%、≥40%病死率分別為24.5%、14.2%（χ2=4.583，P=0.032）?？偰懠t素＜171 μmol/L、171～342 μmol/ L、≥342 μmol/ L病死率分別為20.0%、19.3%、19.7%（χ2=0.010，P=0.995）。血鈉＜125 mmol/ L和≥125 mmol/ L病死率分別為29.69%、16.67% （χ2=5.255，P=0.022）。

2.1.6 特利加壓素劑量 大劑量組、小劑量組及未使用組病死率分別為7.7%、13.8%、25.8%（χ2=8.996，P=0.011）。其中大劑量組與未使用組病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.926，P=0.015）。未使用組與小劑量組、小劑量組與大劑量組病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表4）。

表4 使用不同劑量特利加壓素患者的病死率Table 4 Cases-fatality rate in patients with different terlipressin dose

2.2 死亡危險(xiǎn)因素的單因素分析 將274例患者分為存活組和死亡組，2組臨床資料比較結(jié)果見(jiàn)表5。女性、高齡、HRSⅠ型、上消化道出血、肝性腦病、低血鈉、活動(dòng)度下降、血肌酐及尿素氮升高、未使用特利加壓素治療分別為肝硬化并HRS的死亡危險(xiǎn)因素。

表5 274例肝硬化合并HRS患者臨床資料Table5 Clinical data of the 274 cases with HRS based on cirrhosis

2.3 死亡危險(xiǎn)因素的多因素分析 將單因素分析中所有可能的死亡危險(xiǎn)因素代入非條件logistic回歸模型（自變量賦值表見(jiàn)表6），因腹膜炎P值為0.074，十分接近0.05，將其納入方程中。篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的7個(gè)因素（見(jiàn)表7）。在其他危險(xiǎn)因素均衡的條件下，女性死亡風(fēng)險(xiǎn)是男性的9.742倍；血鈉＜125 mmol/L死亡風(fēng)險(xiǎn)是血鈉≥125 mmol/L的2.173倍；HRSⅠ型死亡風(fēng)險(xiǎn)是HRSⅡ型的6.055倍；發(fā)生肝硬化的并發(fā)癥上消化道出血、肝性腦病、腹膜炎分別使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了5.155倍、3.009倍、2.064倍；使用特利加壓素治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較未使用特利加壓素治療患者降至0.455。

表6 肝硬化并發(fā)HRS的死亡危險(xiǎn)因素及賦值表Table 6 Risk factors for HRS and assignments

3 討 論

HRS是在嚴(yán)重肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性功能性腎衰竭，其主要病理生理特點(diǎn)是內(nèi)臟小動(dòng)脈明顯擴(kuò)張，全身動(dòng)脈低血壓，致使腎臟血管強(qiáng)烈收縮，腎小球?yàn)V過(guò)率下降［4］。盡管HRS是一種功能性、可逆性的腎功能損傷，但一旦發(fā)生，病死率高，預(yù)后極差，是重癥肝病最常見(jiàn)的死亡原因之一。

本研究中的病死率為19.7%，較其他報(bào)道低[5-7]，可能與以下因素有關(guān)：第一，近年來(lái)，對(duì)HRS的認(rèn)識(shí)逐步提高，該病越來(lái)越受到重視，早期診斷和治療可以避免病情的加重。第二，醫(yī)療水平和患者經(jīng)濟(jì)投入的提高使得醫(yī)療干預(yù)手段增多。第三，本研究中2012年以后的患者入組比例大，特利加壓素應(yīng)用于臨床，使HRS的治療水平明顯提高。第四，其他并發(fā)癥如上消化道出血、肝性腦病、腹膜炎等早期也得到有效控制，避免病情的加重。第五，本研究排除了肝癌、肝轉(zhuǎn)移瘤、心衰及嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的患者，可能會(huì)造成結(jié)果發(fā)生偏倚，肝硬化背景下發(fā)生HRS患者中有很多伴發(fā)肝癌或其他腫瘤的，應(yīng)該進(jìn)一步研究分析這些患者的情況。

納入的274例患者中，以男性發(fā)病居多，占發(fā)病人數(shù)的75.5%，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析后女性患者病死率更高，因此女性患者發(fā)生HRS更應(yīng)引起重視。年齡為HRS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)因素，70歲以上的病死率達(dá)到51.6%，可能與高齡伴發(fā)其他基礎(chǔ)病、機(jī)體抵抗下降等有關(guān)。在54例死亡患者中，HRSⅠ型42例，從發(fā)病到死亡的時(shí)間為（11.76±14.13）d，較陳盛鵬等[8]報(bào)道的生存時(shí)間延長(zhǎng)，可能與近年來(lái)疾病早期診斷、治療以及更多的經(jīng)濟(jì)投入有關(guān)。HRSⅡ型12例，從發(fā)病到死亡的時(shí)間為（17.41±17.04）d。HRSⅡ型病死率較Ⅰ型低，死亡患者的存活時(shí)間較Ⅰ型長(zhǎng)，可能與HRSⅡ型病情進(jìn)展緩慢有關(guān)。本研究在病死率方面Ⅰ型和Ⅱ型之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而從發(fā)病到死亡的平均生存時(shí)間之間的差異卻沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要考慮Ⅱ型死亡病例數(shù)僅為12例，須要加大樣本量作進(jìn)一步的研究。

表7 logistic回歸分析結(jié)果Table 7 Results of logistic regression analysis

從原發(fā)疾病來(lái)看，本研究納入的患者均以肝硬化背景為基礎(chǔ)，其中以乙型肝炎肝硬化為主，這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果一致[9]。腹膜炎、肝性腦病、上消化道出血、糖尿病、高血壓及冠心病對(duì)HRS的病死率均有一定影響，臨床中伴發(fā)上述情況要提高警惕，密切觀察病情變化。

使用特利加壓素治療能夠降低肝硬化并發(fā)HRS患者的病死率。尹偉等[10]研究發(fā)現(xiàn)特利加壓素治療HRS的療效確切，與本研究結(jié)果一致。Cavallin等[11]在特利加壓素聯(lián)合白蛋白與米多君、奧曲肽聯(lián)合白蛋白的療效比較中，使用特利加壓素的劑量最低為3 mg/d，最大劑量達(dá)到12 mg/d，其治療有效率為70.4%，有反應(yīng)組的3月生存率較無(wú)反應(yīng)組明顯升高。Cavallin[12]的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)特利加壓素治療HRS時(shí)，持續(xù)性靜脈輸注與靜脈推注相比，其不良反應(yīng)更小，有效劑量更低。因此，一經(jīng)診斷，及早使用特利加壓素治療，有助于改善病情。

多因素分析結(jié)果顯示，盡管特利加壓素可以改善病情，但肝硬化并發(fā)癥的存在顯著增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)有效控制這些并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展對(duì)于肝硬化患者HRS的防治非常關(guān)鍵。肝移植仍是治療HRS的有效療法，本研究中行肝移植的3例患者，均臨床治愈，如條件允許，可進(jìn)行肝移植治療。

總之，HRS死亡風(fēng)險(xiǎn)高，要注意早期診斷和治療，積極防治上消化道出血、肝性腦病、腹膜炎并發(fā)癥，避免加重HRS進(jìn)一步發(fā)展。一旦確診，盡早使用特利加壓素治療，能夠降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前HRS的治療已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展[13]，特利加壓素治療該病也有明確的療效，但對(duì)特利加壓素治療不敏感或不能耐受的患者該如何更好的治療，預(yù)測(cè)HRS發(fā)生和對(duì)治療反應(yīng)性的腎臟標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)等問(wèn)題仍有待于進(jìn)一步研究[14]。

[1] Arroyo V, Ginès P, Gerbes AL, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis.［J］. Hepatology, 1996, 23(1):164-176.

[2] Salerno F, Gerbes A, Ginès P, et al. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis［J］. Gut, 2007, 56(9):1310-1318.

[3] Ginès P, Angeli P, Lenz K, et al. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis European Association for the Study of the Liver［J］. J Hepatol, 2010, 53(3):397-417.

[4] Angeli P, Merkel C. Pathogenesis and management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis［J］. J Hepatol, 2008, 48 (Suppl 1):S93-S103.

[5] 石曉紅，江文華. 肝硬化并發(fā)肝腎綜合征79例臨床特征分析［J］. 中國(guó)醫(yī)師雜志，2012，14(6):810-811.

[6] Salerno F, Cazzaniga M, Merli M, et al. Diagnosis, treatment and survival of patients with hepatorenal syndrome: a survey on daily medical practice［J］. J Hepatol, 2011, 55(6):1241-1248.

[7] Esrailian E, Pantangco ER, Kyulo NL, et al. Octreotide/Midodrine therapy significantly improves renal function and 30-day survival in patients with type 1 hepatorenal syndrome ［J］. Dig Dis Sci, 2007, 52(3):742-748.

[8] 陳盛鵬，何衛(wèi)平，胡瑾華，等. 肝腎綜合征329例預(yù)后分析［J］.傳染病信息，2010，23 (2):87-89.

[9] 趙治鳳，樊晉宇，張光謀. 1400例肝硬化患者流行病學(xué)分析［J］.中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2016，26(3):414-418.

[10] 尹偉，李成忠. 特利加壓素治療肝腎綜合征的療效、預(yù)后及相關(guān)影響因素［J］. 肝臟，2016，21(2):100-104.

[11] Cavallin M, Kamath PS, Merli M, et al. Terlipressin plus albumin versus midodrine and octreotide plus albumin in the treatment of hepatorenal syndrome: a randomized trial［J］. Hepatology, 2015, 62(2):567-574.

[12] Cavallin M, Piano S, Romano A, et al. Terlipressin given by continuous intravenous infusion versus intravenous boluses in the treatment of hepatorenal syndrome: a randomized controlled study［J］. Hepatology, 2016, 63(3):983-992.

[13] Busk TM, Bendtsen F, M?ller S. Hepatorenal syndrome in cirrhosis: diagnostic, pathophysiological, and therapeutic aspects[EB/OL]. (2016-06-16) [2016-11-03].http://china.tandfonline.com/doi/full/ 10.1080/17474124.2016.1196132.

[14] Graupera I, Ginès P. Hepatorenal syndrome: the last pieces of the puzzle or not yet［J］. Hepatology, 2015, 62(2):352-354.

（2016-11-15收稿 2017-02-10修回）

（本文編輯 胡 玫）

Clinical characteristics and death risk factors of cirrhosis complicated with hepatorenal syndrome

WANG Wen-ling, SU Xiao-feng, SU Mei, CHAO Hua, LIU Li-chang, WANG Ye*

General Internal Medicine Department, 302 Military Hospital of China, Beijng 100039, China

*Corresponding author, E-mail:13511023388@139.com

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics and death risk factors in patients who were cirrhosis and complicated with hepatorenal syndrome (HRS).MethodsClinical characteristics were retrospectively analyzed on the 274 cirrhosis patients who were complicated with HRS. The effects of many factors on the prognosis were investigated, including gender, age, type of HRS, complications, underlying diseases, biochemical indexes and treatment.ResultsOf the 274 patients, 207 were male (75.5%) and 67 were female (24.5%). The average age was 53.39 years old. Forty two cases died among 144 patients with typeⅠHRS, the case fatality rate was 29.2%, and the average survival time was (11.76 ± 14.13) d. Twelve cases died among 130 patients with typeⅡ HRS. The case fatality rate was 9.2% and the average survival time was (17.41 ± 17.04) d. Viral hepatitis related cirrhosis accounted for 64.2% of the total death, and alcoholic cirrhosis accounted for 25.5%. Female, typeⅠHRS, upper gastrointestinal bleeding, hepatic encephalopathy, peritonitis, hyponatremia were independent risk factors for cirrhosis patients complicated with HRS, and terlipressin treatment was the protective factor.ConclusionsThere are many death risk factors for the cirrhosis patients complicated with HRS. The prognosis of HRS is poor, and the fatality rate is high. Terlipressin treatment can reduce the risk of death in these patients.

hepatorenal syndrome; cirrhosis; clinical characteristics; risk factors; terlipressin

R575.2

A

1007-8134(2017)02-0095-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.02.007

北京市科技計(jì)劃首都臨床特色應(yīng)用研究專項(xiàng)（Z131100004013041）

100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院綜合內(nèi)科（王文苓、王冶、晁華、劉力暢）；100071 北京，解放軍第三〇七醫(yī)院頭頸部腫瘤與淋巴瘤科（蘇曉峰），重癥監(jiān)護(hù)病房（蘇梅）

王冶，E-mail: 13511023388@139.com