甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮不同給藥方式治療異位妊娠患者臨床研究

張歡歡　付衡　王慧

[摘要]目的：探討甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮不同給藥方式治療異位妊娠的臨床療效。方法：將2013年12月至2015年5月我院收治的96例異位妊娠患者隨機(jī)分為對(duì)照組（46例）和觀察組（50例），對(duì)照組采用肌肉注射甲氨蝶呤0.4 mg/kg·d×5d聯(lián)合米非司酮口服治療，觀察組采用單次肌肉注射甲氨蝶呤1mg/kg聯(lián)合米非司酮口服治療，比較兩組臨床療效。結(jié)果：觀察組治愈率為94.0%（47/50），明顯高于對(duì)照組的78.3%（36/46），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；相比于對(duì)照組，觀察組血B-HCG轉(zhuǎn)陰及包塊消失時(shí)間均明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療前后孕酮及血B-HCG水平變化明顯，且觀察組治療后血B-HCG和孕酮水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率為32.0%（16/50），明顯低于對(duì)照組的52.1%（11/46），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：在口服米非司酮基礎(chǔ)上按表面積一次性大劑量注射MTX治療異位妊娠有助于降低血B—HCG和孕酮水平，提高治療成功率，安全性高，可在臨床上推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]異位妊娠；甲氨蝶呤；米非司酮；給藥方式

異位妊娠屬于一種常見(jiàn)的急腹癥，是指受精卵在子宮體以外部位著床，包括腹腔、輸卵管、子宮頸及宮頸等。近年來(lái)，因婦科感染病例增多和盆腔手術(shù)的普及，異位妊娠發(fā)生率呈逐年升高趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性生殖能力。目前臨床上主要采用甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠，但MTX選擇性較差，常導(dǎo)致肝腎功能損傷、消化道反應(yīng)及骨髓抑制等不良反應(yīng)。既往研究表明，不同的給藥途徑引起的不良反應(yīng)各不相同，因此，探討不同給藥方式下MTX聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠的治療效果意義重大?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1一般資料

從2013年12月至2015年5月我院收治的異位妊娠患者中按入院順序選取96例作為研究對(duì)象，均經(jīng)B超及實(shí)驗(yàn)室檢查確診為異位妊娠，且符合《內(nèi)科學(xué)》（第7版）中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～36歲；未見(jiàn)活動(dòng)性出血且生命體征正常；無(wú)相關(guān)藥物使用禁忌癥，愿意配合醫(yī)生的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整者；伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；妊娠及哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)表法將上述患者分為觀察組（n=50）和對(duì)照組（n=46），其中觀察組年齡21～35歲，平均（26.8±12.5）歲，初產(chǎn)婦39例，經(jīng)產(chǎn)婦11例，孕次1-5次，平均（2.6±1.2）次，停經(jīng)天數(shù)32～56d，平均（45.69.5）d；對(duì)照組年齡20～36歲，平均（27.2±10.8）歲，初產(chǎn)婦36例，經(jīng)產(chǎn)婦10例，孕次1～6次，平均（2.8±1.3）次，停經(jīng)天數(shù)35～52d，平均（45.29.6）d，兩組患者在年齡、產(chǎn)次及孕次等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P>0.05）。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬了解全部治療方案并簽署知情同意書(shū)。

1.2用藥指征

（1）無(wú)明顯腹腔內(nèi)出血，直腸子宮陷凹積液≤2cm；（2）附件區(qū)包括直徑≤5cm；（3）血B-HCG<2000U/L；（4）有生育要求或不愿意接受手術(shù)治療；（5）肝、腎功能及血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常；（6）無(wú)甲氨蝶呤及米非司酮禁忌癥。

1.3治療方法

兩組均行藥物保守治療，其中對(duì)照組肌肉注射甲氨蝶呤注射液（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：5mg/支，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20033063），0.4mg/kg·d，1次/d，連續(xù)5d；與此同時(shí)，于治療第1d開(kāi)始口服米非司酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：10mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000648），1次/12h，2片/次，連續(xù)服用3d。觀察組單次肌肉注射甲氨蝶呤1mg/kg，同時(shí)服用米非司酮3d，服用方法同對(duì)照組。密切觀察兩組患者服藥期間是否出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，治療前及用藥后每48h復(fù)查血B-HCG，每3d行血常規(guī)及肝腎功能檢查，如治療第7d復(fù)查血B-HCG降低<30%，則進(jìn)入第2個(gè)療程，每周第4、7d復(fù)查B超。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效 判定標(biāo)準(zhǔn)如下：下腹不適、腹痛及陰道出血等癥狀消失，B超顯示包塊消失或縮小超過(guò)50%，血B-HCG<100IU/L為治愈；出現(xiàn)以下之一者為失?。焊雇醇瓣幍莱鲅劝Y狀無(wú)緩解甚至加重；包塊未縮小或增大；血B-HCG未降低或持續(xù)增加。

1.4.2臨床指標(biāo) 記錄兩組患者包塊消失時(shí)間、血B-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間及住院時(shí)間。

1.4.3血B-HCG和孕酮水平 治療前后抽取外周靜脈血3mL于促凝管中，3500r/min離心10min，分離血清后置于-70℃冰箱中備用。血B-HCG和孕酮水平的測(cè)定采用時(shí)間分辨熒光法和化學(xué)發(fā)光免疫法進(jìn)行。

1.4.4不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷及骨髓抑制，記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件對(duì)本研究所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）形式表示，率的比較采用x2檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間及組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較

觀察組治愈率為94.0%（47/50），明顯高于對(duì)照組的78.3%（36/46），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組治愈療程數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2兩組臨床指標(biāo)比較

觀察組包塊消失時(shí)間及血B-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間均明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3兩組治療前后血B-HCG和孕酮水平比較

兩組治療前血B-HCG和孕酮水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后血B-HCG和孕酮水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組治療后血B-HCG和孕酮水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率為32.0%（16/50），明顯低于對(duì)照組的52.1%（11/46），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3.討論

異位妊娠是婦科常見(jiàn)的急腹癥之一，可在很大程度上威脅婦女健康，據(jù)報(bào)道，其致死率約占孕產(chǎn)婦死亡率的1/10。近年來(lái)，隨著性行為的開(kāi)放、盆腔炎發(fā)病率的上升及官腔侵入性操作，異位妊娠發(fā)病率逐年上升。既往研究證實(shí)，保守藥物治療異位妊娠可作用于滋養(yǎng)細(xì)胞，抑制其生長(zhǎng)，使妊娠組織完全溶解，且不損傷管壁，避免了手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后并發(fā)癥，更適合于要求保留生育能力的患者。

甲氨蝶呤（MTX）屬于一種抗代謝藥物，目前被廣泛應(yīng)用于異位妊娠的保守治療。MTX可結(jié)合四氫葉酸還原酶而阻礙四氫葉酸合成，進(jìn)而干擾DNA合成，使胚胎停止發(fā)育、壞死及脫落。研究表明，MTX尤其對(duì)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞增殖活躍狀態(tài)敏感，可增加滋養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)葉酸含量，進(jìn)而抑制細(xì)胞內(nèi)嘌呤核苷酸及胸腺嘧啶核苷酸合成，阻礙中間型及合體型滋養(yǎng)細(xì)胞形成，造成滋養(yǎng)細(xì)胞死亡。米非司酮（Ru486）是一種可強(qiáng)烈作用于受體水平的孕酮拮抗劑，具有抗孕激素作用，孕酮活性因Ru486與內(nèi)源性孕酮競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體而受抑制，進(jìn)而導(dǎo)致蛻膜及絨毛組織變性、壞死，B-HCG水平隨之降低，黃體萎縮而造成孕囊壞死。MTX與Ru486聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，可加速孕囊壞死，提高保守治療成功率，確保臨床效果。多項(xiàng)研究表明，MTX聯(lián)合Ru486治療異位妊娠殺死胚胎組織效果確切，有助于避免手術(shù)創(chuàng)傷，保留患者生育能力，縮短恢復(fù)期，尤其適合有生育要求的年輕患者。本研究得到觀察組治愈率較對(duì)照組更高，且包塊消失及血B-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間短，表明按表面積單次大劑量注射MTX，同時(shí)口服Ru486可在短時(shí)間加速抑制細(xì)胞內(nèi)核苷酸合成，進(jìn)而加快滋養(yǎng)細(xì)胞死亡。

研究表明，血B-HCG水平與胚胎著床部位營(yíng)養(yǎng)狀況密切相關(guān)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血B-HCG水平有助于異位妊娠的早期診斷與保守治療。血B-HCG水平升高速度異常提示可能存在異位妊娠。孕酮是卵巢合成分泌的性激素，主要由卵巢黃體及胎盤(pán)產(chǎn)生，用于異位妊娠的早期診斷具有特異性強(qiáng)、敏感性高等特點(diǎn)。沈醒杭等研究指出，血B-HCG及孕酮水平升高情況下Ru486聯(lián)合MTX治療異位妊娠成功率呈逐漸降低趨勢(shì)，IJ0gistic回歸分析顯示兩者可在很大程度上影響異位妊娠保守治療成功率。觀察組治療后血B-HCG和孕酮水平明顯低于對(duì)照組，提示單次大劑量注射MTX聯(lián)合Ru486治療異位妊娠可降低血B-HCG和孕酮水平，減小治療失敗風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于提高治療效果具有重要意義。

MTX屬于抗葉酸代謝類(lèi)藥物，主要作用于細(xì)胞增殖s期，因肝臟、消化道、黏膜及骨髓等組織細(xì)胞代謝旺盛，故受藥物影響較大，易出現(xiàn)肝腎功能及皮膚黏膜損傷、胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制等不良反應(yīng)。MTX在人體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)化及排泄過(guò)程存在一定程度的個(gè)體差異，MTX血藥濃度過(guò)高或持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)均可直接導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。本結(jié)果對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于觀察組，表明分次肌肉注射MTX在延長(zhǎng)藥物維持時(shí)間的同時(shí)增加局部血藥濃度，藥物毒性隨之增加。綜上所述，按表面積單次大劑量注射MTX聯(lián)合米非司酮口服治療異位妊娠療效顯著，不良反應(yīng)少，可在臨床上推廣應(yīng)用。