苦參堿聯(lián)合胸腺肽對(duì)慢性乙型肝炎患者血清Foxo3a、INF-α、HBV-DNA水平及T細(xì)胞亞群的影響

唐海峰，朱素楠

(開封市傳染病醫(yī)院一病區(qū)1、檢驗(yàn)科2，河南開封475001)

苦參堿聯(lián)合胸腺肽對(duì)慢性乙型肝炎患者血清Foxo3a、INF-α、HBV-DNA水平及T細(xì)胞亞群的影響

唐海峰1，朱素楠2

(開封市傳染病醫(yī)院一病區(qū)1、檢驗(yàn)科2，河南開封475001)

目的研究苦參堿聯(lián)合胸腺肽對(duì)慢性乙型肝炎(CHB)患者血清叉頭盒O類轉(zhuǎn)錄因子-3a(Foxo3a)、干擾素-α(INF-α)、乙型肝炎病毒DNA(HBV-DNA)水平及T細(xì)胞亞群的影響。方法將2013年4月至2016年4月于我院接受治療的94例CHB患者，采用隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，每組47例，對(duì)照組給予常規(guī)治療+苦參堿注射液治療，觀察組給予常規(guī)治療+苦參堿+胸腺肽注射液治療，治療1個(gè)月，比較兩組患者治療前后的血清Foxo3a、INF-α、HBV-DNA水平及T細(xì)胞亞群的變化。結(jié)果治療后，兩組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、膽紅素(TBil)、凝血酶原時(shí)間(PT）水平均明顯下降，白蛋白明顯上升，且觀察組治療后的上述指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率為51.06%，乙肝病毒e抗體（HBeAb）陽轉(zhuǎn)率為51.06%，乙肝e抗原（HBeAg）陰轉(zhuǎn)率為46.81%，而對(duì)照組則分別為23.40%、23.40%、27.66%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；Foxo3a mRNA表達(dá)水平、INF-α、甲胎蛋白(AFP)含量均明顯下降(P＜0.05)，且觀察組下降幅度明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；對(duì)照組患者的T細(xì)胞亞群指標(biāo)治療前后無明顯變化(P＞0.05)，而觀察組患者治療后的CD3+、CD4+明顯上升，CD8+明顯下降，CD4+/CD8+比值明顯上升，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后，兩組患者的尿黃、鈉減、腹脹、乏力、肝區(qū)隱痛癥狀均明顯改善，且觀察組改善率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論苦參堿聯(lián)合胸腺肽治療CHB患者可顯著降低Foxo3a、INF-α、HBV-DNA水平，改善肝功能，改善臨床癥狀，提高免疫力。

慢性乙型肝炎；苦參堿；胸腺肽；Foxo3a；INF-α；T細(xì)胞亞群

乙型肝炎病毒(HBV)是引起乙型肝炎病變的罪魁禍?zhǔn)?，肝功能損傷可引起體內(nèi)多種臟器功能紊亂，據(jù)報(bào)道，乙肝具有世界流行趨勢(shì)，而我國慢性HBV感染者已達(dá)9 300萬人[1]。目前有關(guān)乙肝的治療主要集中在抗病毒、護(hù)肝降酶、提升免疫力方面，尚無特效治愈藥物[2]?？鄥A具有抗HBV病毒、對(duì)抗肝功能損傷和抗纖維化作用[3]。劉曉瓊等[4]應(yīng)用4種類型苦參堿治療慢性乙型肝炎(CHB)患者，發(fā)現(xiàn)其抗HBV效果顯著。毛莉萍等[5]應(yīng)用苦參堿治療CHB肝纖維化患者，發(fā)現(xiàn)苦參堿可通過上調(diào)NKG2D表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用。胸腺肽是一類生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)免疫、抗病毒作用顯著，許多研究表明，胸腺肽α1在治療重癥肝炎過程中，可促進(jìn)干擾素-α、干擾素-γ、白介素-2等抗炎因子表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，緩解肝功能損傷[6]。本文旨在研究苦參堿聯(lián)合胸腺肽對(duì)CHB患者血清叉頭盒O類轉(zhuǎn)錄因子-3a(Foxo3a)、干擾素-α(INF-α)、乙型肝炎病毒DNA(HBV-DNA)水平及T細(xì)胞亞群的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2013年4月至2016年4月于我院接受治療且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的94例CHB患者，采用隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，每組47例。對(duì)照組患者中男性27例，女性20例；年齡(39.45± 8.51)歲，病程(6.51±4.51)年；臨床分型輕度20例，中度15例，重度12例。觀察組患者中男性26例，女性21例；年齡(38.81±7.91)歲，病程(6.12±5.51)年；臨床分型輕度21例，中度16例，重度10例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)《慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(2015年版)》[7]以及《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[8]進(jìn)行診斷。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)①納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者經(jīng)診斷確定為CHB患者；HBsAg和HBeAg陽性，HBV-DNA大于106～107copies/mL者；未服用抗病毒類藥物及免疫調(diào)節(jié)類藥物時(shí)間大于半年者；簽署知情同意書，自愿參與本治療方案者。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并深度肝昏迷者；HBeAg陰性者；合并其病毒性肝炎患者；合并惡性腫瘤者；有嚴(yán)重心、腎、腦或免疫系統(tǒng)類疾病者；對(duì)本研究用藥過敏者；妊娠及哺乳期婦女。

1.4 治療方法所有患者均接受阿拓莫蘭(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20051599)、甘草酸二銨(重慶華森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051643)保肝抗炎治療，安絡(luò)化纖丸(森隆藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20010098)健脾養(yǎng)肝治療，恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237)抗乙肝病毒治療，維生素、能量合劑等常規(guī)乙肝治療。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上給予苦參堿葡萄糖注射液(美愈寧，北京華靳制藥有限公司，250 mL：苦參堿0.15 g與葡萄糖25 g)治療，劑量150 mg/次，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加胸腺肽注射液(三九集團(tuán)昆明白馬制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20044088，5 mL：50 mg)治療，劑量80 mg/次，溶于生理鹽水中靜脈滴注，1次/d。兩組均治療1個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)①肝功能指標(biāo)：于治療前后每兩周檢測(cè)所有患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、膽紅素(TBil)、凝血酶原時(shí)間(PT)和白蛋白水平變化；②HBV標(biāo)記物：乙肝病毒e抗體(HBeAb)與HBeAg采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，HBV-DNA采用熒光定量PCR法檢測(cè)，治療前后每個(gè)月檢測(cè)一次；③Foxo3a、INF-α和甲胎蛋白(AFP)檢測(cè)：Foxo3a mRNA相對(duì)表達(dá)量采用熒光定量PCR法檢測(cè)；INF-α與AFP均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)；④T細(xì)胞亞群檢測(cè)：采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者外周血CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+，CD系統(tǒng)單克隆抗體購自賽默飛公司；⑤臨床癥狀改善：觀察并記錄兩組患者治療前后尿黃、鈉減、腹脹、乏力、肝區(qū)隱痛狀況改善情況；⑥觀察兩組不良反應(yīng)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的肝功能指標(biāo)比較治療后，兩組患者的ALT、AST、TBil、PT均顯著下降，白蛋白水平顯著上升，且觀察組下降或上升幅度明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較()

表1 兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較()

注：與對(duì)照組治療后比較，t值分別為8.12、11.54、10.52、9.14、23.25，aP＜0.05。

組別對(duì)照組例數(shù)47觀察組47時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值A(chǔ)LT(U/L) 302.4±64.6 69.5±12.4 24.27＜0.01 294.9±55.8 51.2±9.2a29.54＜0.01 AST(U/L) 294.4±74.6 58.2±7.2 21.61＜0.01 287.9±76.8 42.2±6.2a21.86＜0.01 TBil(μmol/L) 87.6±75.4 53.8±9.5 3.04＜0.01 84.6±88.3 33.5±9.2a3.94＜0.01 PT(s) 19.8±2.6 16.1±1.2 8.86＜0.01 19.5±2.6 14.1±0.9a13.46＜0.01白蛋白(g/L) 26.5±3.6 34.5±1.2 14.45＜0.01 26.4±3.1 40.5±1.3a28.76＜0.01

2.2 兩組患者治療前后的HBV標(biāo)記物比較治療后，觀察組患者的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率為51.06%，HBeAb陽轉(zhuǎn)率為51.06%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率為46.81%，而對(duì)照組則分別為23.40%、23.40%、27.66%，兩組之間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后HBV標(biāo)記物比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后的Foxo3a、INF-α、AFP水平比較治療后，F(xiàn)oxo3a mRNA表達(dá)水平、INF-α、AFP含量均顯著下降，且觀察組下降幅度顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后的Foxo3a、INF-α、AFP水平比較()

表3 兩組治療前后的Foxo3a、INF-α、AFP水平比較()

注：與對(duì)照組治療后比較，t值分別為11.41、7.63、2.33，aP＜0.05。

組別對(duì)照組(n=47)觀察組(n=47) AFP(ng/mL) 254.5±154.3 93.5±104.5 4.89＜0.01 241.8±153.4 45.6±94.6a7.46＜0.01時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值Foxo3a mRNA表達(dá)0.56±0.08 0.34±0.06 15.08＜0.01 0.55±0.09 0.21±0.05a22.64＜0.01 INF-α(IU/mL) 36.51±6.57 22.51±5.14 11.51＜0.01 37.15±5.27 13.51±6.24a19.84＜0.01

2.4 兩組患者治療前后的T細(xì)胞亞群比較治療后，對(duì)照組患者的T細(xì)胞亞群指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而觀察組患者的CD3+、CD4+顯著上升，CD8+顯著下降，CD4+/CD8+比值顯著上升，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

2.5 兩組患者治療前后的臨床癥狀比較伴有尿黃、鈉減、腹脹、乏力、肝區(qū)隱痛癥狀的患者經(jīng)過治療后，癥狀得到顯著改善，且觀察組改善率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表4 兩組患者治療前后的T細(xì)胞亞群比較()

表4 兩組患者治療前后的T細(xì)胞亞群比較()

注：與對(duì)照組治療后比較，t值分別為10.82、5.51、11.72、5.73，aP＜0.05。

治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值對(duì)照組(n=47)+觀察組(n=47) 67.5±2.41 68.5±2.62 0.57＞0.05 67.2±2.13 74.6±2.84a14.29＜0.01 42.81±2.32 42.92±2.64 0.06＞0.05 42.51±2.43 45.59±2.01a6.70＜0.01 33.52±1.25 32.04±1.28 1.72＞0.05 33.51±2.04 29.21±1.05a12.85＜0.01 1.26±0.29 1.27±0.31 0.05＞0.05 1.27±0.28 1.54±0.09a6.29＜0.01

表5 兩組患者治療前后的臨床癥狀比較[例(%)]

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較兩組患者治療過程中未出現(xiàn)發(fā)燒、脫發(fā)、心腎損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)。

3 討論

HBV病毒的不斷復(fù)制增殖是慢性CHB患者不能痊愈的主要原因，雖然目前干擾素、核苷類藥物等有明顯的抗病毒療效，但并不能徹底根除HBV[9]。且干擾素類藥物副作用較大，費(fèi)用昂貴，故臨床急需尋找安全有效的治療藥物[10]?？鄥A具有抗HBV、抗肝纖維化、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等作用，可逆轉(zhuǎn)或阻止肝纖維化的進(jìn)一步發(fā)展[11]。毛莉萍等[5]臨床結(jié)果證明苦參堿能夠改善CHB肝纖維化狀態(tài)，提高患者免疫力。劉曉瓊等[4]臨床試驗(yàn)證實(shí)苦參堿可降低CHB患者高HBV-DNA含量。胸腺肽調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抗病毒作用顯著，文獻(xiàn)報(bào)道，胸腺肽在治療重癥肝炎過程中，可抑制損傷肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，提高患者存活率[6]。本研究應(yīng)用苦參堿聯(lián)合胸腺肽，從抗病毒與提升患者免疫方面治療CHB患者，發(fā)現(xiàn)效果顯著。

本研究中，治療后觀察組肝功能五項(xiàng)指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAb陽轉(zhuǎn)率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率顯著高于對(duì)照組，說明苦參堿聯(lián)合胸腺肽改善肝功能和抗病毒效果顯著?？鄥A的主要有效成分-氧化苦參堿，占98%以上，是《慢性乙型肝炎防治指南》唯一推薦的抗病毒中藥，具有降膽紅素退黃疸、降轉(zhuǎn)氨酶、抗病毒、提升白細(xì)胞等作用[8]。胸腺肽提高機(jī)體免疫效果顯著，兩藥聯(lián)合使用可明顯促進(jìn)體內(nèi)肝功能五項(xiàng)指標(biāo)的恢復(fù)。抗病毒方面，苦參堿主要從降解病毒產(chǎn)物、干擾病毒增殖兩方面進(jìn)行，降解病毒與其促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)干擾素類細(xì)胞因子表達(dá)有關(guān)，而干擾HBV增殖與其嘌呤類化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)[4-5]；胸腺肽可增強(qiáng)患者自然殺傷細(xì)胞活性，促進(jìn)白介素-2等細(xì)胞因子表達(dá)，促進(jìn)HBV病毒凋亡[6]，故兩藥聯(lián)用抗病毒效果比單用苦參堿效果顯著。Foxo3a的表達(dá)與乙肝患者肝細(xì)胞和組織損傷有關(guān)，文獻(xiàn)報(bào)道，F(xiàn)oxo3a可能通過增強(qiáng)HBV增強(qiáng)子Ⅰ區(qū)活性促進(jìn)乙肝病毒復(fù)制增殖[12]。INF的大量分泌，可與機(jī)體內(nèi)毒素反應(yīng)，誘導(dǎo)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟局部微循環(huán)障礙[13]。AFP反映患者肝臟損傷情況，其表達(dá)量與肝功能損傷程度呈正比，是CHB臨床預(yù)后檢測(cè)指標(biāo)[14]。經(jīng)過治療后，該三項(xiàng)指標(biāo)均顯著下降，說明患者體內(nèi)HBV得到抑制，炎癥反應(yīng)得到減輕，肝功能損傷得到緩解。胸腺肽屬于免疫增強(qiáng)劑之一，能夠有效刺激體內(nèi)T細(xì)胞免疫應(yīng)答[15]。本研究患者應(yīng)用胸腺肽治療后，T細(xì)胞亞群指標(biāo)得到顯著改善，與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩藥聯(lián)合治療乙肝患者，療效較好。文獻(xiàn)報(bào)道，肝細(xì)胞受損，不一定與HBV的大量復(fù)制有關(guān)，而可能與機(jī)體內(nèi)毒素血癥及免疫力亢進(jìn)相關(guān)，過激的免疫反應(yīng)及血癥均可引起肝細(xì)胞缺氧缺血凋亡，故應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)類藥物進(jìn)行早期干預(yù)尤為必要。因?yàn)樗粌H可降低炎癥反應(yīng)，減輕肝細(xì)胞損傷，還可穩(wěn)定溶酶體膜，抵抗內(nèi)毒素血癥，抑制肝細(xì)胞凋亡[16-17]。Giuliani等[18]應(yīng)用胸腺肽α1治療肝癌患者，發(fā)現(xiàn)可顯著增加CD8+細(xì)胞數(shù)量，提高患者生存率，與本研究結(jié)果一致。本研究所用患者經(jīng)過治療后，患者尿黃、鈉減、腹脹、乏力、肝區(qū)隱痛癥狀顯著改善，且患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，說明本方案治療效果顯著，安全可靠。

綜上所述，苦參堿聯(lián)合胸腺肽治療CHB患者，抗病毒效果顯著，可有效降低轉(zhuǎn)氨酶表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)，消退黃疸，改善肝功能，改善臨床癥狀，提高免疫力，臨床上安全有效，具有重要推廣意義。

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Effect of matrine combined with thymosin on the levels of serum Foxo3a,INF-α and HBV-DNA and T cell subsets in patients with chronic hepatitis B.

TANG Hai-feng1,ZHU Su-nan2.WardⅠ1,Departmetn of ClinicalLaboratory2,Infectious Disesases Hospital of Kaifeng,Kaifeng 475001,Henan,CHINA

ObjectiveTo study the effect of matrine combined with thymosin on the levels of serum forkhead box O transcription factor-3a(Foxo3a),interferon-α(INF-α)and hepatitis B virus DNA(HBV-DNA)and T cell subsets in patients with chronic hepatitis B(CHB).MethodsNinety-four patients with CHB who were treated in our hospital between April 2013 and April 2016 were randomly divided into the control group and the observation group according to the random number table,with 47 cases in each group.The control group was treated with routine therapy and matrine injection,and the observation group was additionally treated with thymosin injection.After 1 month of treatment,the changes of serum Foxo3a,INF-α and HBV-DNA levels and T cell subsets before and after treatment were compared between the two groups.ResultsAfter treatment,the levels of alanine aminotransferase(ALT),aspartate aminotransferase(AST),bilirubin(TBil)and prothrombin time(PT)in both groups were significantly decreased(P＜0.05),while albumin levels were significantly increased(P＜0.05).The observation group after treatment improved significantly better than the control group(P＜0.05).The negative conversion rate of HBV-DNA,positive conversion rate of hepatitis B e an-tibody(HBeAb)and negative conversion rate of hepatitis B e antigen(HBeAg)in the observation group were 51.06%, 51.06%and 46.81%,as compared with 23.40%,23.40%and 27.66%in the control group(P＜0.05).Levels of Foxo3a mRNA,INF-α and alpha fetoprotein(AFP)in the two groups were significantly decreased(P＜0.05),and the decreased amplitude in the observation group was significantly greater than that in the control group(P＜0.05).In the control group, there was no significant change of T cell subsets before and after treatment(P＞0.05),while in the observation group, CD3+,CD4+and CD4+/CD8+were significantly increased and CD8+was significantly decreased after treatment,which showed significant differences with those in the control group(P＜0.05).After treatment,yellow urine,sodium reduction, abdominal distension,fatigue and liver dull pain were significantly relieved,and the relief rate in the observation group was higher than that in the control group(P＜0.05).There were no adverse reactions in the two groups.ConclusionThe application of matrine combined with thymosin in the treatment of patients with CHB can significantly reduce the levels of Foxo3a,INF-α and serum HBV-DNA,improve liver function,relieve clinical symptoms and improve immunity.

Chronic hepatitis B;Matrine;Thymosin;Foxo3a;INF-α;T cell subsets

R512.6+2

A

1003—6350（2017）07—1055—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.07.009

2016-08-31)

唐海峰。E-mail：13837826966@139.com