纈沙坦和貝那普利治療原發(fā)性高血壓左室肥厚效果比較的系統(tǒng)評價

李雨露+李一梅+謝波+李瓊+胡乾配+江蓮

[摘要] 目的 對纈沙坦和貝那普利治療原發(fā)性高血壓左心室肥厚效果對比進行系統(tǒng)評價。方法 使用計算機檢索Ovid、PubMed、MEDLINE、Cochrane Library、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索時間設(shè)置為從建庫至2016年4月。根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價方法，篩選出關(guān)于纈沙坦對比貝那普利治療原發(fā)性高血壓左心室肥厚的中英文隨機對照試驗（RCT），對納入的文獻進行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價，運用RevMan5.2軟件進行Meta分析。結(jié)果 最終納入12篇符合條件的隨機對照試驗。Meta分析結(jié)果顯示：①纈沙坦與貝那普利相比，降低收縮壓（MD=-0.86，95%CI =-2.83～1.10，P=0.39）和舒張壓（MD=0.48，95%CI =-0.63～1.59，P=0.40）的差異無統(tǒng)計學意義。②纈沙坦逆轉(zhuǎn)高血壓左心室肥厚效果優(yōu)于貝那普利[LVMI（MD=2.15，95%CI =0.62～3.70，P=0.006）、LVPWT（MD=0.14，95%CI =0.12～0.16，P<0.000 01）]。③纈沙坦不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于貝那普利（OR=0.32， 95%CI =0.20～0.51，P<0.000 01）。結(jié)論 與貝那普利相比，纈沙坦治療高血壓左室肥厚效果更好，不良反應(yīng)更少。

[關(guān)鍵詞] 纈沙坦；貝那普利；原發(fā)性高血壓；左室肥厚；系統(tǒng)評價

[中圖分類號] R544.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（c）-0136-06

Systematic review of the effect comparison of valsartan and benazepril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension

LI Yulu LI Yimei▲ XIE Bo LI Qiong HU Qianpei JIANG Lian

Department of General Practice， Yongchuan Hospital Affiliated to Chongqing Medical University， Chongqing 402160， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy of valsartan and benazepril in treating left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension. Methods The databases of Ovid， PubMed， MEDLINE， Cochrane Library， Embase， Chinese Biomedical Literature Database （CBM）， VIP， CNKI and Wanfang were retrieved on line from the database foundation to April 2016. According to the method of Cochrane systematic review， the Chinese and English literatures were selected，which were randomized controlled trials（RCTs）， about valsartan and benazepril in treating essential hypertension with LVH. The data were extracted and the quality of the screened literatures were assessed. Meta analysis was conducted by RevMan5.2 software. Results A total of 12 RCTs were finally included. Meta analysis showed that ： ①there was no statistical difference in lowing systolic blood pressure（SBP） （MD=-0.86， 95%CI =-2.83 -1.10，P = 0.39）and diastolic blood pressure （DBP） （MD=0.48， 95%CI =-0.63-1.59，P=0.40） between the valsartan group and benazepril group. ②Valsartan group was better than benazepril group in reversing LVH [LVMI（MD=2.15， 95%CI =0.62-3.70，P = 0.006）， LVPWT（MD=0.14， 95%CI =0.12-0.16，P<0.000 01）]. ③Valsartan group had less adverse reaction than benazepril group（OR=0.32， 95%CI=0.20-0.51， P<0.000 01）. Conclusion The systematic review shows that valsartan is superior to the benazepril in the treatment of essential hypertension with LVH and its adverse reaction is less than that of benazepril.

[Key words] Valsartan； Benazepril； Essential hypertension； Left ventricular hypertrophy； Systematic review

高血壓在我國患病率較高，根據(jù)2002年全國居民營養(yǎng)與健康情況調(diào)查資料顯示，我國成年人高血壓患病率為18.8%[1] 。長期高血壓常常引起左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH），導(dǎo)致一系列心血管事件。近年來的研究表明，高血壓合并LVH患者的心肌缺血、心律失常、心力衰竭及心肌梗死的發(fā)生率較無LVH高，其猝死發(fā)生率也明顯升高。LVH目前已經(jīng)被當作是心血管疾病的一個獨立的危險因素，它與心腦血管疾病的發(fā)生率與死亡率息息相關(guān)，并且嚴重影響高血壓患者的臨床預(yù)后。因此，臨床對高血壓治療的目的不僅僅是降壓，更重要的是保護靶器官，降低心血管事件的發(fā)生率[2] ，從而改善預(yù)后。纈沙坦與貝那普利都可有效降壓及逆轉(zhuǎn)LVH，但兩者之間的治療效果優(yōu)劣存在爭議。林楠等[3]認為纈沙坦改善LVH的效果優(yōu)于貝那普利，翟明之等[4]認為兩者效果相似，王立忠等[5]則認為貝那普利改善LVH的療效比纈沙坦好。為進一步了解哪種藥物效果更佳，本研究使用系統(tǒng)評價的方法，研究貝那普利與纈沙坦治療原發(fā)性高血壓LVH的效果比較，旨在為臨床用藥提供更為可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1納入標準

1.1.1.1研究類型 納入所有國內(nèi)外與纈沙坦對比貝那普利治療原發(fā)性高血壓LVH有關(guān)的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），無論文獻是否發(fā)表，有無采用分配隱藏及盲法；語種為中、英文的全文文獻；時間無限制。

1.1.1.2 研究對象 原發(fā)高血壓左心室肥厚的患者。原發(fā)性高血壓診斷依據(jù)《中國高血壓防治指南2010》[6] 或世界衛(wèi)生組織和國際高血壓聯(lián)盟的診斷標準[7]，即收縮壓（SBP）≥140 mmHg和舒張壓（DBP）≥90 mmHg；LVH診斷按照左室后壁厚度（LVPWT）≥12 mm和/或左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）男≥125 g/m2，女≥110 g/m2[8]。對研究對象的年齡、性別、病程、種族和血壓分級無具體設(shè)定。

1.1.1.3 干預(yù)措施 試驗組：口服纈沙坦，對照組：口服貝那普利，均為1次/d，療程≥8周，治療期間根據(jù)患者血壓情況調(diào)整藥物劑量。

1.1.1.4 結(jié)局指標 主要指標包括①左心室肥厚指標：LVPWT、LVMI；②血壓：SBP、DBP；③不良反應(yīng)（包括咳嗽、頭痛、頭暈等）。

1.1.2 文獻排除標準 ①研究對象為動物的文獻；②研究對象除患高血壓外還合并其他疾?。虎垩芯繉ο鬄槔^發(fā)性高血壓；④研究設(shè)計為非隨機對照試驗；⑤除纈沙坦、貝那普利外還服用了其他降壓藥物；⑥無法獲取原文數(shù)據(jù)的研究；⑦未提供所需結(jié)局指標的研究；⑧研究中有其他無法相比的混雜因子存在。

1.2 文獻檢索方法

利用計算機查找Ovid、PubMed、MEDLINE、Cochrane Library、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫，時限為從數(shù)據(jù)庫建立至2016年4月。英文和中文的語種均可。英文檢索詞共9個，包括essential hypertension、hypertension、high blood pressure、primary hypertension、left ventricular hypertrohy、benazepril、Lotensin、valsartan、diovan；中文檢索詞7個，包括高血壓、左室肥厚、貝那普利、苯那普利、洛汀新、纈沙坦、代文。

1.3 文獻篩選、資料提取與質(zhì)量評價

由2名研究者依照本研究提前設(shè)置的納入與排除的標準獨立對文獻進行篩選，提取出所需的資料、進行質(zhì)量評價，核對結(jié)果后若對結(jié)果存在異議則可通過雙方協(xié)商或?qū)で蟮谌絽f(xié)助解決。資料需要提取的內(nèi)容主要有試驗方法、研究對象的特點、用藥量、用藥療程、干預(yù)措施、所關(guān)注的結(jié)局指標及發(fā)生的藥物不良反應(yīng)等。對納入研究的方法學質(zhì)量采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)手冊針對RCT的偏倚風險評價工具進行評價，包括：①是否采用隨機分配方法；②是否完整報告結(jié)果數(shù)據(jù)；③是否隱藏分配方案；④是否采用盲法；⑤對研究結(jié)果是否選擇性報告；⑥是否有其他來源的偏倚存在。用 “是”“否”“不清楚”根據(jù)研究的實際情況來劃分各條評價標準。

1.4 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學異質(zhì)性分析。計量資料選用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)指標，計數(shù)資料選用比值比（OR）作為效應(yīng)指標，各效應(yīng)量均以95%CI表示，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。首先利用P和I2檢驗各研究結(jié)果之間是否存在異質(zhì)性，如果P ≥ 0.1和I2 ≤ 50%，表示各項研究結(jié)果之間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若P < 0.1和I2 > 50%，表示各項研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，則需進一步分析異質(zhì)性來源。經(jīng)過亞組及敏感性分析等處理后，如仍有統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行合并性分析。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果

經(jīng)過計算機檢索，初篩出有關(guān)文獻共457篇，包括130篇英文，和327篇中文，去除重復(fù)后剩287篇。通過閱讀題目及摘要后選出23篇。仔細閱讀全文，去除不符合納入標準的文獻，最終納入文獻12篇，均為中文文獻。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的情況和質(zhì)量評價

最終納入文獻的特征見表1。最終納入的方法學質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血壓

2.3.1.1 SBP 9個研究[4， 9-10， 12-17]報道了服藥前后SBP的變化，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P = 0.09，I2 = 41%），采用敏感性分析排除可能引起異質(zhì)性的1篇文獻[17] 后，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P = 0.13，I2 = 38%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，在改善患者的SBP方面，纈沙坦組與貝那普利組的SBP差異無統(tǒng)計學意義（MD=-0.86，95%CI =-2.83～1.10，P = 0.39）。見圖2。

2.3.1.2 DBP 9個研究[4， 9-10， 12-17]比較了服藥前后DBP的變化，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P = 0.44，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，在改善患者的DBP方面，纈沙坦組與貝那普利組的DBP差異無統(tǒng)計學意義（MD = 0.48，95%CI =-0.63～1.59，P = 0.40）。見圖3。

2.3.2 LVPWT

共9個研究[4， 9-11， 13-17]比較了纈沙坦與貝那普利對LVPWT的影響，各項結(jié)果間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 94%），采用敏感性分析排除可能引起異質(zhì)性的1篇文獻[9]后，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P = 0.36，I2 = 9%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，纈沙坦組與貝那普利組的LVPWT差異有統(tǒng)計學意義（MD=0.14，95%CI =0.12～0.16，P < 0.000 01），纈沙坦改善LVPWT優(yōu)于貝那普利。見圖4。

2.3.3 LVMI

共10個研究[3-5， 10-16]比較了纈沙坦與貝那普利對LVMI影響，各項結(jié)果間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（P = 1.00，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，纈沙坦組與貝那普利組的LVMI差異有統(tǒng)計學意義（MD=2.15，95%CI =0.62～3.70，P = 0.006），纈沙坦改善LVMI優(yōu)于貝那普利。見圖5。

2.3.4 不良反應(yīng)

共7個研究[4， 9， 11， 13， 15-17]比較了纈沙坦與貝那普利服藥后的不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（P = 0.32，I2 = 15%），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組的不良反應(yīng)具有統(tǒng)計學意義（OR=0.32，95%CI =0.20～0.51，P < 0.000 01），纈沙坦組不良反應(yīng)小。見圖6。

2.4 偏倚分析

分別對關(guān)于LVMI、LVPWT的文獻繪制漏斗圖，見圖7～8。結(jié)果顯示，圖7和圖8中的散點主要散布在無效線的左側(cè)區(qū)域和中軸上，說明依照LVMI和LVPWT納入的文獻存在一定程度的發(fā)表偏倚。

圖 7 LVMI發(fā)表偏倚的漏斗圖

圖8 LVPWT發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

高血壓和LVH均是心腦血管疾病的獨立危險因素[18]，高血壓伴LVH的加權(quán)危險將會加劇心腦血管病的發(fā)生和進展[19]，而臨床上有超過30%的高血壓可能發(fā)生LVH，且發(fā)生率與高血壓的嚴重程度呈正相關(guān)[20-21]。因此，當前選擇治療高血壓藥物的要求之一是在降血壓的同時改善心室肥厚。當然，不良反應(yīng)少、平穩(wěn)降壓、依從性高也是不可忽視的要求。

在高血壓的藥物治療中，纈沙坦作為臨床上常用的血管緊張素受體拮抗劑（ARB），治療效果目前已得到認可，它能明顯改善患者的左心室肥厚，從而改善預(yù)后[22] 。貝那普利是世界衛(wèi)生組織推薦的一線抗高血壓藥物，是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類抗高血壓藥物中臨床效果佳、安全性高、副作用小的一種手性藥物，是第一個能適用于肝腎功能不全的高血壓患者的ACE抑制劑[23]。在高血壓LVH的發(fā)生中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）起著重要作用[24]。RAS的生理作用主要通過血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）產(chǎn)生，而AngⅡ可以通過直接作用于心肌和增強交感神經(jīng)活性而促進LVH。貝那普利通過抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，纈沙坦通過選擇性的拮抗AngⅡ的 AT1受體阻斷和削弱RAS的作用，從而逆轉(zhuǎn)LVH。然而這兩種藥物的作用差異尚有爭議。

在心血管系統(tǒng)中，80%的AngⅡ是由非ACE依賴旁路糜蛋白酶途徑產(chǎn)生的[25]，而ACEI只能阻斷依賴ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ，因此其阻斷作用不完全。而ARB可在受體部位阻斷其作用，所以不論AngⅡ的來源途徑如何，都能較ACEI有效阻斷RAS，阻斷其在人體的幾乎所有生物效應(yīng)，從而有效逆轉(zhuǎn)心室肥厚。與此同時，ARB選擇性阻斷AnⅡ與AT1受體的結(jié)合，腎素分泌的反饋性抑制得以解除，血中AngⅡ水平升高，AngⅡ與AT2受體結(jié)合，從而促進NO合成、舒張血管、降低血壓、部分對抗AT1受體的促進心血管增殖與重構(gòu)的作用。但ACEI類可通過減少緩激肽的降解等作用逆轉(zhuǎn)LVH，ARB類無此功能。而緩激肽的增多又可誘發(fā)干咳等不良反應(yīng)的增加。

本研究采用系統(tǒng)評價的方法，主要從改善血壓、LVMI、LVPWT、不良反應(yīng)等方面，比較研究纈沙坦與貝那普利治療原發(fā)性高血壓LVH的療效。結(jié)果表明，與貝那普利相比，纈沙坦治療高血壓左室肥厚效果更好，不良反應(yīng)更少。

本研究尚存在一些不足之處，如納入研究質(zhì)量較低、隨訪時間較短等。因此，本研究結(jié)果有待納入高質(zhì)量的RCT進一步驗證。

[參考文獻]

[1] 王隴德. 中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查報告之——2002綜合報告[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：53-57.

[2] Levy D，Anderson KM，Savage DD，et al. Risk of ventricular arrhythmias in left ventricular hypertrophy：the Framingham Heart Study[J]. Am J Cardiol， 1987， 60（7）：560-565.

[3] 林楠，宋瑄. 貝那普利和纈沙坦對高血壓病左心室肥厚和胰島素抵抗的影響 [J]. 山東醫(yī)藥，2004，44（31）：21-22.

[4] 翟明之，翟瑜，陶一江. 纈沙坦的降壓作用及其對左心室肥厚的影響[J]. 中國綜合臨床， 2002，18（12）：1079-1080.

[5] 王立忠，李燕.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑對高血壓左室肥厚患者血清瘦素和一氧化氮的影響[J]. 中國全科醫(yī)學，2010，13（30）：3417-3419.

[6] 劉力生.中國高血壓防治指南2010 [J]. 中華高血壓雜志，2011，19（8）：701-743.

[7] Chalmers J， Macmahon S， Mancia G， et al. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the management of hypertension. Guidelines sub-committee of the World Health Organization[J]. Clin Exp Hypertens， 1999， 21（5-6）： 1009-1060.

[8] 成美英，卜凡文. 心電圖與超聲心動圖診斷原發(fā)性高血壓病左心室肥厚的對比研究 [J]. 疾病監(jiān)測與控制，2015，9（12）：875-877.

[9] 葉惠堯，潘曉苑. 纈沙坦治療老年輕中度原發(fā)性高血壓的療效觀察[J]. 中國醫(yī)學創(chuàng)新，2009，6（15）：15-16.

[10] 張?zhí)K川，仇克難，何彭孫，等. 苯那普利及纈沙坦聯(lián)合治療對原發(fā)性高血壓左室肥厚的逆轉(zhuǎn)作用[J]. 臨床心血管病雜志，2003，19（7）：396-398.

[11] 陳阿娣. 苯那普利與纈沙坦聯(lián)合應(yīng)用對原發(fā)性高血壓左室肥厚的影響[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，s2008，10（3）：409-410.

[12] 陳一山.動態(tài)血壓及左室肥厚的藥物干預(yù)效果研究[J]. 福建醫(yī)藥雜志，2008，30（2）：5-8.

[13] 吳增穎，張鉦，楊斌武.纈沙坦對高血壓左室肥厚的逆轉(zhuǎn)觀察[J]. 蘭州大學學報：醫(yī)學版，2005，31（1）：20-23.

[14] 趙士超，韓躍剛，吳淑倫，等. 纈沙坦與苯那普利對高血壓患者心肌纖維化及左室肥大逆轉(zhuǎn)作用的對比研究[J]. 實用診斷與治療雜志，2006，20（2）：90-92.

[15] 唐海源，王輝耀.纈沙坦與苯那普利對原發(fā)性高血壓患者左室肥厚逆轉(zhuǎn)作用的比較[J]. 醫(yī)學臨床研究，2008， 25（7）： 1288-1290.

[16] 王暉，金偉.纈沙坦與苯那普利逆轉(zhuǎn)左室肥厚效應(yīng)及耐受性安全性的比較[J]. 實用醫(yī)技雜志，2006，13（13）： 2245-2246.

[17] 劉斌. 纈沙坦在老年高血壓患者治療中的應(yīng)用[J]. 中國心血管病研究，2014，12（2）：177-180.

[18] Devereux RB.Therapeutic options in minimizing left ve？鄄ntricular hypertrophy [J]. Am Heart J， 2000，139（1 Pt 2）： S9-14.

[19] 孫寧玲，王繼光，謝良地，等.亞洲高血壓合并左心室肥厚診治專家共識[J]. 中華高血壓雜志，2016，24（7）：619-627.

[20] Cuspidi C， Sala C， Negri F，et al. Prevalence of left-ventr？鄄icular hypertrophy in hypertension： an updated review of echocardiographic studies[J]. J Hum Hypertens， 2012，26（6）： 343-349.

[21] 楊競霄，滕繼偉，李雪. 通心絡(luò)膠囊聯(lián)合氨氯地平及復(fù)方鹽酸阿米洛利逆轉(zhuǎn)高血壓左室肥厚的臨床效果[J]. 疑難病雜志，2015，14（9）：881-883，887.

[22] 郭錦麗，馮雅君.纈沙坦對原發(fā)性高血壓患者心率變異性和左心室肥厚的影響[J]. 中國藥業(yè)，2012，21（9）：51-52.

[23] 孫西征，林文清，陳代勇，等.抗高血壓藥物鹽酸貝那普利的研究進展[J]. 西南國防醫(yī)藥，2003，13（3）：216-218.

[24] 楊尚印，胡作英，曹蘅，等.纈沙坦對自發(fā)性高血壓大鼠組織內(nèi)腎素—血管緊張素的影響 [J]. 中國循環(huán)雜志，2000，15（1）：58-60.

[25] Urata H， Strobel F， Ganten D. Widespread tissue distri？鄄bution of human chymase [J]. J Hypertens Suppl， 1994， 12（9）： S17-22.

（收稿日期：2016-12-10 本文編輯：王 麗）