胰島素中空栓對糖尿病兔模型降血糖作用的初步研究

李先輝　張潔

[摘要]目的：初步研究胰島素中空栓對糖尿病兔模型的降血糖作用。方法：運(yùn)用耳緣靜脈注射四氧嘧啶（ALX）復(fù)制糖尿病新西蘭大白兔的動物模型，直腸給予胰島素中空栓，觀察用藥后不同時(shí)間的血糖變化。結(jié)果：直腸給予胰島素中空栓后血糖在0.5h開始降低，0.5～1.5h達(dá)高峰，4h內(nèi)血糖維持在較低水平。結(jié)論：胰島素中空栓能有效降低糖尿病兔模型的血糖。

[關(guān)鍵詞]糖尿?。灰葝u素中空栓；降糖作用

糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）是由于胰島素分泌缺乏及（或）機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗所引起的以高血糖為主要特征的常見內(nèi)分泌代謝性疾病，是嚴(yán)重威脅危害人類健康的慢性疾病之一。不同種類的藥物，如雙胍類、磺脲類藥物、儀一葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物等都能用于對對糖尿病進(jìn)行調(diào)控。然而，目前沒有發(fā)現(xiàn)任何治療可以取代胰島素調(diào)節(jié)細(xì)胞和肌肉對血糖吸收的作用。內(nèi)源性胰島素減少時(shí)通常通過皮下或靜脈注射重組胰島素來補(bǔ)充。雖然這些方式能夠保證胰島素的高生物利用度，但是皮下注射時(shí)的疼痛和焦慮是持續(xù)用藥面臨的一個主要問題。在過去的三十年來，大量研究針對很多種其他的給藥方式做了探索。但是，研究發(fā)現(xiàn)其他方式提供的胰島素遠(yuǎn)低于治療劑量而直腸栓劑給藥可以大大的增加藥物的生物利用度，因此我們研究胰島素中空栓對糖尿病兔模型的降血糖作用，以期尋找到新的胰島素給藥方式。

1.材料與方法

1.1材料與儀器 胰島素中空栓由華中科技大學(xué)藥學(xué)院提供。ALX（Sigam，CAS號：2244-11-3），雄性新西蘭大白兔由華中科技大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)中心提供。血糖儀（羅氏公司）。

1.2及動物分組糖尿病兔模型的制備 選取新西蘭大白兔24只，體重1.8～2.9Kg，自由飲食、飲水。禁食12h后以兩步法耳緣靜脈注射5%ALX。第1次，1.6mL/Kg（即80mg/Kg），注射后5h用25%的葡萄糖20mL/只灌胃。24h后，第2次，2.4mL/Kg（即120mg/Kg），注射后5h用25%的葡萄糖20mL/只灌胃。密切觀察72h，防治低血糖。72h后，測隨機(jī)血糖，按隨機(jī)血糖隨機(jī)分成4組，正常對照組（不注射ALX）模型組，胰島素注射組（皮下注射，16.6U/Kg胰島素），胰島素中空栓組。栓劑組給予肛門栓后，用夾子固定肛門，劑量為16.6U/kg胰島素。給藥后分別于0.5、1、1.5、2、3、4h測血糖。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有資料采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表達(dá)，兩組問采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

各組新西蘭大白兔給藥前后血糖變化詳見表1和圖1。模型組在空腹3h以后，在一定范圍內(nèi)隨著時(shí)間的延長血糖依然維持較高水平，而胰島素中空栓組0.5h血糖開始減低，1～1.5h達(dá)高峰，4h內(nèi)血糖維持在較低水平，與胰島素注射組作用相同。

3.討論

胰島素由于分子量大，在水中易聚集成六聚體，不易通過皮膚和粘膜吸收，且口服易被消化酶破壞，加上胃腸道黏膜的低通透性，胰島素通過細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞途徑的吸收非常有限，所以只能注射給藥。但是，長期注射胰島素容易引起注射部位的硬化和皮下注射時(shí)的疼痛，給患者的身體和精神造成巨大的壓力。很多研究的目的就是將胰島素制成栓劑通過直腸給藥來避免皮下注射面臨的麻煩，以及提高胰島素的生物利用度。雖然制成栓劑的化學(xué)品能使胰島素有較高的降解率，但是經(jīng)直腸給藥可以繞過腸肝循環(huán)而直接被吸收。Sritharan Nair等人的研究發(fā)現(xiàn)用棕櫚油做的胰島素栓劑能夠發(fā)揮胰島素在體內(nèi)的長效的生物學(xué)效應(yīng)，但由于生物利用度差需要一個更高的劑量，同時(shí)發(fā)現(xiàn)直腸給藥時(shí)溶解不良的胰島素可以通過跨細(xì)胞和細(xì)胞旁途徑吸收。因此，栓劑在細(xì)胞和細(xì)胞旁途徑吸收過程中非常重要。本研究通過制備中空栓劑，研究該栓劑對糖尿病兔模型的降血糖作用，發(fā)現(xiàn)胰島素中空栓劑確實(shí)能夠有效地被腸道吸收，并且發(fā)揮降糖作用，這個研究結(jié)果與Sritharan Nair等人的研究相符。推測胰島素栓可以用于作為替代皮下注射胰島素，特別是在患者針刺恐懼癥的情況下栓劑能提高胰島素治療的依從性。