甲鈷胺和鈣劑治療二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏的效果

沈知行+趙進(jìn)和+史佳

[摘要] 目的 觀察二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏患者使用甲鈷胺或碳酸鈣或兩者聯(lián)用的治療效果。 方法 選擇2014年6月～2016年6月在浙江省湖州市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院的連續(xù)服用二甲雙胍片6個(gè)月以上、血清維生素B12濃度小于200 pg/mL的2型糖尿病患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字法將其分為三組。甲鈷胺組30例，予以甲鈷胺注射液500 μg肌注，3次/周，連續(xù)2周后改甲鈷胺片0.5 mg口服tid；碳酸鈣組30例，予以碳酸鈣維生素D片0.6 g口服bid；聯(lián)合組30例，予以甲鈷胺片0.5 mg口服tid，碳酸鈣維生素D片0.6 g口服bid。所有患者均在治療前和治療3、6、12個(gè)月時(shí)測(cè)定血清維生素B12、葉酸、糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹胰島素。 結(jié)果 甲鈷胺組及聯(lián)合組治療后血清維生素B12、葉酸水平較治療前顯著上升（P < 0.05），且均明顯高于碳酸鈣組（P < 0.05）。碳酸鈣組治療前后血清維生素B12及葉酸水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療12個(gè)月后聯(lián)合組與甲鈷胺組維生素B12、葉酸水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），三組治療前后組內(nèi)及組間糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹胰島素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 甲鈷胺聯(lián)合口服鈣劑治療二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏效果良好，明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用口服鈣劑。

[關(guān)鍵詞] 甲鈷胺；鈣劑；2型糖尿?。欢纂p胍；維生素B12

[中圖分類號(hào)] R587 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）03（b）-0147-05

Efficacy of Mecobalamine and calcium agents in the treatment of Metformin-related vitamin B12 deficiency

SHEN Zhixing ZHAO Jinhe SHI Jia

Department of Endocrinology， the Third People's Hospital of Huzhou City， Zhejiang Province， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To observe the therapeutic effect of Mecobalamine or calcium carbonate or both of them in patients with Metformin-related vitamin B12 deficiency. Methods The patients with type 2 diabetes in Outpatient and Inpatient Department of Endocrinology， the Third People's Hospital of Huzhou City from June 2014 to June 2016 were selected as research objects， who took Metformin Tablets for more than six months and the concentration of serum vitamin B12 was less than 200 pg/mL. According to the random number table method， the patients were randomly divided into 3 groups. 30 cases of Mecobalamine group were given Mecobalamine Injection 500 μg， intramuscular injection， three times per week， continuous for 2 weeks， then changing Mecobalamine Tablets 0.5 mg， orally， tid； 30 cases of calcium carbonate group were given Calcium Carbonate and Vitamin D Tablets 0.6 g， orally， tid； 30 cases of combined group were given Mecobalamine Tablets 0.5 mg， orally， tid， Calcium Carbonate and Vitamin D Tablets 0.6 g， orally， bid. The levels of serum vitamin B12， folic acid， glycosylated hemoglobin， fasting glucose， fasting insulin before treatment and after treatment for 3， 6， 12 months in all patients were detected. Results After treatment， the levels of serum vitamin B12， folic acid in Mecobalamine group and combined group was significantly higher than those before treatment （P < 0.05）， and they were also significantly higher than those of calcium carbonate group （P < 0.05）. There were no statistically significant differences of serum vitamin B12， folic acid in the calcium carbonate group before and after treatment （P > 0.05）， after treatment for 12 months， there were statistically significant differences of serum vitamin B12， folic acid between combined group and Mecobalamine group （P < 0.05）. There were no statistically significant differences of the levels of the glycosylated hemoglobin， fasting glucose， fasting insulin among the three groups before and after treatment （P > 0.05）. Conclusion The effect of Mecobalamine combined with oral calcium agents in the treatment of Metformin-related vitamin B12 deficiency is good， which is obviously better than the single use of oral calcium agents.

[Key words] Metformin； Calcium agents； Type 2 diabetes mellitus； Metformin； Vitamin B12

二甲雙胍是歷史最悠久的口服降糖藥之一[1]，被認(rèn)為是糖尿病治療史上的里程碑，是糖尿病的一線基礎(chǔ)用藥[2-3]，已經(jīng)成為各國(guó)指南所共同推薦的2型糖尿病治療首選藥物，也是療效較好且最經(jīng)濟(jì)的方案。二甲雙胍對(duì)胃腸道的副作用及其在肝、腎功能不全及全身缺氧性疾病存在時(shí)有誘發(fā)乳酸酸中毒的可能，已為眾人熟知。然而，二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏卻一直受到忽略[4-5]。服用二甲雙胍的量和/或療程是影響血漿維生素B12水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。國(guó)外也有類似報(bào)道，應(yīng)用二甲雙胍可能是糖尿病患者出現(xiàn)維生素B12水平降低甚至缺乏的一個(gè)醫(yī)源性原因[7]。目前甲鈷胺已在國(guó)內(nèi)外臨床上廣泛應(yīng)用于治療維生素B12缺乏。近來(lái)國(guó)外有報(bào)道發(fā)現(xiàn)口服鈣可逆轉(zhuǎn)二甲雙胍導(dǎo)致的維生素B12的吸收障礙[8]。本研究通過(guò)觀察維生素B12缺乏患者經(jīng)甲鈷胺或碳酸鈣或兩者合用治療后維生素B12水平及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化，探討上述各方案對(duì)二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年6月～2016年6月在浙江省湖州市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院的連續(xù)服用二甲雙胍片6個(gè)月以上、血清維生素B12濃度小于200 pg/mL的2型糖尿病患者90例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為甲鈷胺組、碳酸鈣組、聯(lián)合組，各30例。三組患者年齡、性別、糖尿病病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。血清維生素B12參考標(biāo)準(zhǔn)：血清維生素B12<200 pg/mL為缺乏，>300 pg/mL為正常（參照世界衛(wèi)生組織科學(xué)小組1968年標(biāo)準(zhǔn)）[9]。入組標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病診斷符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，患者均連續(xù)服用二甲雙胍片至少6個(gè)月以上；②血清維生素B12濃度小于200 pg/mL；③年齡18～70歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能正常飲食患者；②妊娠期或哺乳期婦女；③有嚴(yán)重心、腦、肝、腎等重要臟器疾病患者；④惡性腫瘤患者、急性感染患者；⑤有心臟起搏器患者；⑥有活動(dòng)性出血患者；⑦尿鈣或血鈣濃度過(guò)高者?；颊吆炇鹬橥鈺?，試驗(yàn)方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 方法

甲鈷胺組予以甲鈷胺注射液[衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)：140453、150183] 500 μg，肌注，3次/周，連續(xù)2周后改甲鈷胺片[衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)：1405056，1506042] 0.5 mg，口服，tid。碳酸鈣組予以碳酸鈣維生素D片（惠氏制藥有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：R13415）0.6 g，口服，tid。聯(lián)合組予以甲鈷胺片0.5 mg，口服，tid，碳酸鈣維生素D片0.6 g，口服，bid。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者均在初治時(shí)和治療3、6、12個(gè)月時(shí)測(cè)血清維生素B12、葉酸、糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹胰島素，其中維生素B12、葉酸采用羅氏E601化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，以電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定；糖化血紅蛋白檢測(cè)采用美國(guó)伯樂(lè)VARIANT Ⅱ糖化血紅蛋白儀，以高效液相色譜法測(cè)定；空腹血糖采用上海科華東菱診斷用品有限公司提供試劑，采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)，使用日本東芝TBA-40R全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定；空腹胰島素采用放射免疫分析，試劑盒由中國(guó)原子能科學(xué)院同位素研究所提供，采用上海原子核研究所日環(huán)儀器一廠的SN-695型智能放免γ測(cè)量?jī)x。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)比較，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，重復(fù)測(cè)量的計(jì)量資料采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

90例患者中共有82例完成研究。其中甲鈷胺組27例，失訪3例，失訪率為10%，其中2例患者未完成最后1次隨訪檢查，1例患者中途主動(dòng)要求退出研究。碳酸鈣組29例，失訪率為3.33%，其中1例患者中途主動(dòng)要求退出研究。聯(lián)合組26例，其中2例患者未完成最后1次隨訪檢查，2例患者中途主動(dòng)要求退出研究。三組失訪率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

甲鈷胺組及聯(lián)合組治療后血清維生素B12、葉酸均較治療前顯著上升（P < 0.05），且均較碳酸鈣組明顯升高（P < 0.05）。碳酸鈣組治療后血清維生素B12及葉酸水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療12個(gè)月后聯(lián)合組與甲鈷胺組維生素B12、葉酸水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。三組治療前后組內(nèi)及組間糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹胰島素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

2型糖尿病多在35～40歲之后發(fā)病，在糖尿病患者中占90%以上，具有很強(qiáng)的遺傳性、環(huán)境因素顯著的異質(zhì)性。目前認(rèn)為胰島素抵抗和胰島素分泌不足的合并存在是本病的發(fā)病原因。對(duì)于2型糖尿病的治療已有很多有效的藥物。二甲雙胍是糖尿病治療一線基礎(chǔ)用藥，也是2型糖尿病治療首選藥物[11-12]。然而二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏卻一直受到忽略，比如服用二甲雙胍的量和/或療程會(huì)影響血漿維生素B12水平，從而導(dǎo)致維生素B12的缺乏[13-14]。

維生素B12又稱氰鈷胺素，是一組含鈷的類咕琳化合物，人體自身不能合成，完全依靠食物（主要是動(dòng)物食品，動(dòng)物內(nèi)臟、瘦肉、魚、蛋、乳品等）供應(yīng)。食物中維生素B12與蛋白質(zhì)結(jié)合，在胃酸與胃蛋白酶作用下釋放出來(lái)，是神經(jīng)系統(tǒng)功能健全不可缺少的維生素，其缺乏可以通過(guò)多種機(jī)制損害神經(jīng)系統(tǒng)功能。

食物中維生素B12的吸收障礙是導(dǎo)致人體維生素B12缺乏的主要原因，同時(shí)也是導(dǎo)致二甲雙胍致維生素B12缺乏的主因。二甲雙胍競(jìng)爭(zhēng)性抑制維生素B12在回腸末端的吸收，或使介導(dǎo)維生素B12吸收的酶失活，從而減少維生素B12的吸收[15]；二甲雙胍常見(jiàn)的不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)，使胃腸道功能紊亂，臨床醫(yī)生因此常使用抑酸劑等治療，由此減少了胃酸和內(nèi)因子（intrinsic factor，IF）的分泌，然而從維生素B12-R蛋白復(fù)合物中解離出來(lái)的維生素B12需與壁細(xì)胞分泌的IF緊密結(jié)合形成IF-B12復(fù)合物才能被吸收，因此抑酸劑的應(yīng)用可導(dǎo)致維生素B12的吸收減少[16]；但Greibe等[17]的實(shí)驗(yàn)研究卻提示：維生素B12在體內(nèi)的組織分布改變（肝臟蓄積的維生素B12增加，從而降低了循環(huán)中及腎臟的維生素B12的量）致二甲雙胍治療者血清維生素B12水平下降，因此目前造成二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏的機(jī)制尚不統(tǒng)一。國(guó)內(nèi)也有研究報(bào)道，如孫愛(ài)麗等[18]選取了126例2型糖尿病患者，觀察了二甲雙胍在治療糖尿病時(shí)對(duì)維生素B12的影響，結(jié)果表明二甲雙胍可導(dǎo)致糖尿病患者血清維生素B12水平降低261 ng/L，二甲雙胍可以明顯降低維生素B12水平。吳秋穎[19]針對(duì)荷蘭學(xué)者的一項(xiàng)研究表明，2型糖尿病患者長(zhǎng)期服用二甲雙胍會(huì)導(dǎo)致維生素B12缺乏，使得同型半胱胺酸濃度升高。2型糖尿病患者在使用二甲雙胍進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)預(yù)防維生素B12缺乏，如患者可以定期檢測(cè)維生素B12濃度。楊黎娟[20]選取了90例2型糖尿病患者，分為二甲雙胍組和非二甲雙胍組，對(duì)兩組維生素B12、葉酸水平的差異進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示二甲雙胍組維生素B12、葉酸分別為（360.85±39.57）pmol/L、（9.66±2.64）nmol/L，低于非二甲雙胍組（P < 0.05），維生素B12的水平下降與二甲雙胍使用劑量有關(guān)。

甲鈷胺是目前治療維生素B12缺乏的主要方法，甲鈷胺為維生素B12在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，因在中央鈷分子上結(jié)合一個(gè)甲基基團(tuán)，可參與物質(zhì)的甲基轉(zhuǎn)換、核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝[21-24]。促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)以及神經(jīng)髓鞘的合成，從而修復(fù)受損傷的周圍神經(jīng)。甲鈷胺聯(lián)合鈣劑是一個(gè)新的嘗試，近期國(guó)外也報(bào)道發(fā)現(xiàn)口服鈣可逆轉(zhuǎn)二甲雙胍導(dǎo)致的維生素B12的吸收障礙。Cubilin為介導(dǎo)維生素B12細(xì)胞內(nèi)吞作用的受體，維生素B12-IF復(fù)合物運(yùn)行至回腸末端，與腸黏膜上皮細(xì)胞的Cubilin結(jié)合，使維生素B12游離而被吸收，這一過(guò)程是鈣依賴性的。二甲雙胍通過(guò)延遲食物吸收改變了腸道的動(dòng)力，促進(jìn)了細(xì)菌的過(guò)度繁殖，影響鈣的利用率，影響鈣依賴性細(xì)胞膜的作用，影響了維生素B12-IF復(fù)合物與受體（Cubilin）的結(jié)合，從而影響維生素B12的吸收，導(dǎo)致維生素B12缺乏。由于回腸維生素B12的吸收是鈣依賴性的，因此口服碳酸鈣可逆轉(zhuǎn)這種二甲雙胍所致的維生素B12吸收不良。

本研究觀察比較了甲鈷胺、鈣劑單獨(dú)應(yīng)用以及兩者合用對(duì)二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏的療效，甲鈷胺組及聯(lián)合組在治療3、6、12個(gè)月后血清維生素B12、葉酸較治療前逐漸上升，以治療12個(gè)月后上升最顯著。碳酸鈣組治療前與治療3、6個(gè)月時(shí)血清維生素B12及葉酸水平均沒(méi)有明顯變化，12個(gè)月后血清維生素B12、葉酸較治療前略有上升，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組治療前后糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹胰島素水平均沒(méi)有明顯變化。結(jié)果提示甲鈷胺聯(lián)合鈣劑可顯著提高二甲雙胍相關(guān)性維生素B12缺乏患者體內(nèi)的維生素B12水平，單獨(dú)應(yīng)用甲鈷胺效果次之，單獨(dú)應(yīng)用鈣劑效果最差。3種方案在12個(gè)月的治療中均未發(fā)生不良反應(yīng)，這與王宇卉等[25]的研究基本一致。

Bauman等[8]以差異放射分析法測(cè)量實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組血維生素B12及其類似物，總維生素B12與經(jīng)硅吸收后剩余維生素B12之差為全運(yùn)鈷氨素Ⅱ（holoTC Ⅱ），結(jié)果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍應(yīng)用3個(gè)月時(shí)與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組血總維生素B12 明顯降低，且更多的患者h(yuǎn)oloTC Ⅱ降低。實(shí)驗(yàn)組以二甲雙胍治療后口服碳酸鈣可使降低的holoTC Ⅱ回升，但對(duì)總維生素B12無(wú)影響。得出結(jié)論，2型糖尿病患者接受二甲雙胍治療者血總維生素B12及holoTC Ⅱ明顯降低。由于回腸維生素B12的吸收是鈣依賴性的，口服碳酸鈣可逆轉(zhuǎn)這種二甲雙胍所致的維生素B12吸收不良。本研究觀察到甲鈷胺組及聯(lián)合組在治療3、6、12個(gè)月時(shí)維生素B12、葉酸水平均較碳酸鈣組明顯升高，治療3個(gè)月及6個(gè)月后比較聯(lián)合組與甲鈷胺組之間維生素B12、葉酸均沒(méi)有明顯變化，治療12個(gè)月后聯(lián)合組與甲鈷胺組之間維生素B12、葉酸差異均有明顯變化。治療3、6、12個(gè)月后三組間糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹胰島素均沒(méi)有明顯變化。而單獨(dú)應(yīng)用口服鈣劑治療維生素B12缺乏效果較單獨(dú)應(yīng)用甲鈷胺效果差，原因有以下幾點(diǎn)考慮：①機(jī)制不同。甲鈷胺是一種糖酶型維生素，是維生素B12在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，直接補(bǔ)充維生素B12。碳酸鈣需要通過(guò)促進(jìn)腸黏膜鈣代謝來(lái)改善維生素B12吸收不良，作用間接。②病例數(shù)不同。Bauman等[8]僅納入21例研究對(duì)象，本研究完成研究者82例，在樣本量上差距較大，單獨(dú)應(yīng)用碳酸鈣是否能改善維生素B12缺乏需要更大樣本量的研究。③東西方人種的差異也有可能導(dǎo)致患者對(duì)藥物的反應(yīng)性有所不同，進(jìn)一步的研究也許能更加明確口服鈣劑治療維生素B12缺乏的確切機(jī)制和療效。

目前甲鈷胺仍是治療二甲雙胍所致維生素B12缺乏的主要方法，本研究采用甲鈷胺聯(lián)合口服鈣劑治療維生素B12缺乏，直接與間接作用聯(lián)合，獲得了較好效果，且治療期間未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，提示二甲雙胍所致維生素B12缺乏治療中，該方案可能是一個(gè)新的選擇。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Ahn CH，Han KA，Yu JM，et al. Efficacy and Safety of Gemigliptin，a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor，in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled withCombination Treatment of Metformin and Sulfonylurea：a 24-week，multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled study（TROICA Study）[J]. Diabetes Obes Metab，2016. doi：10.1111/dom.12866. [Epub ahead of print]

[2] 白羊，章永壘，黃奮飛，等.神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13（6）：105-108.

[3] Tseng CH. Metformin reduces gastric cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus [J]. Aging（Albany NY），2016，8（8）：1636-1649.

[4] Roy RP，Ghosh K，Ghosh M，et al. Study of Vitamin B（12）deficiency and peripheral neuropathy in metformin-treated early Type 2 diabetes mellitus [J]. Indian J Endocrinol Metab，2016，20（5）：631-637.

[5] Ahmed MA，Muntingh G，Rheeder P. Vitamin B12 deficiency in metformin-treated type-2 diabetes patients，prevalence and association with peripheral neuropathy [J]. BMC Pharmacol Toxicol，2016，17（1）：44.

[6] 尹苓.二甲雙胍對(duì)血清維生素B12水平及糖尿病周圍神經(jīng)病變的影響[D].濟(jì)南：山東大學(xué)，2010.

[7] Ting RZ，Szeto CC，Chan MH，et al. Risk factors of vitamin B（12）deficiency in patients receiving metformin [J]. Arch Intern Med，2006，166（18）：1975-1979.

[8] Bauman WA，Shaw S，Jayatilleke E，et al. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin [J]. Diabetes Care，2000，23（9）：1227-1231.

[9] Nutritional anaemias. Report of a WHO scientific group [S]. World Health Organ Tech Rep Ser，1968：5-37.

[10] King H. WHO and the International Diabetes Federation：regional partners [J]. Bull World Health Organ，1999， 77（12）：954.

[11] 李有佳，李駿，梁劍梅，等.二甲雙胍治療2型糖尿病對(duì)血清同型半胱氨酸的影響及其與并發(fā)癥的關(guān)系[J].中外健康文摘，2012，9（27）：8-10.

[12] Chamarthi B，Ezrokhi M，Rutty D，et al. Impact of bromo？鄄criptine-QR therapy on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes mellitus subjects on metformin [J]. Postgrad Med，2016，128（8）：761-769.

[13] [No authors listed]. Erratum：Study of Vitamin B12 deficiency and peripheral neuropathy in metformin-treated early Type 2 diabetes mellitus [J]. Indian J Endocrinol Metab，2016，20（6）：895.

[14] 馮曉婷.維生素B12缺乏與相關(guān)疾病的關(guān)系[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17（1）：96-99.

[15] Singh AK，Kumar A，Karmakar D，et al. Association of B12 deficiency an d clinical neuropathy with metform in use in type 2 diabetes patients [J]. J Postgrad Med，2013， 59（4）：253-257.

[16] Varughese GI，Scarpello JH. Metformin and vitamin B12 deficiency：the role of H2 receptor antagonists and proton pump inhibitors [J]. Age Ageing，2007，36（1）：110-111.

[17] Greibe E，Miller JW，F(xiàn)outouhi SH，et al. Metformin increases liver accumulation of vitamin B12-an experimental study in rats [J]. Biochimie，2013，95（5）：1062-1065.

[18] 孫愛(ài)麗，劉元濤，倪一虹，等.維生素B12與甲基丙二酸水平在糖尿病二甲雙胍治療中的變化[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29（1）：24-25.

[19] 吳秋穎.服用二甲雙胍需補(bǔ)充維生素B12[J].糖尿病天地·教育旬刊，2010（10）：34-35.

[20] 楊黎娟.二甲雙胍治療2型糖尿病對(duì)維生素B12和同型半胱氨酸水平的影響[J].醫(yī)藥前沿，2016，6（11）：186-187.

[21] 黃靜，劉波，劉鳳月，等.甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變與維生素B12 B1聯(lián)用療效比較[J].山西醫(yī)藥雜志，2006， 35（11）：1034-1035.

[22] 劉明哲.維生素B12與葉酸聯(lián)合二甲雙胍用于2型糖尿病的臨床影響[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2015，13（12）：150-151.

[23] 馮俊.維生素B口服聯(lián)合甲鈷胺注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（8）：99-102.

[24] 羅瑋，姚勇利，范培云，等.甲鈷胺對(duì)糖尿病口服二甲雙胍患者的臨床意義[J].中國(guó)糖尿病雜志，2013，21（12）：1119-1121.

[25] 王宇卉，嚴(yán)芳，張文波，等.肌肉注射與口服甲鈷胺對(duì)老年維生素B12缺乏患者的療效觀察[J].中國(guó)綜合臨床，2012，28（7）：685-688.