新輔助化療對Ⅰ、Ⅱ期宮頸癌患者預(yù)后的Meta分析

高麗君+成龍+劉霄+周航

[摘要] 目的 探討新輔助化療聯(lián)合手術(shù)在Ⅰ、Ⅱ期宮頸癌患者治療中的效果。 方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science、CNKI、CBM、萬方等常用數(shù)據(jù)庫，納入標(biāo)準(zhǔn)包括發(fā)表年限為2000～2016年、FIGO分析為Ⅰ～Ⅱ期。收集符合的文獻(xiàn)，評價(jià)質(zhì)量并提取有效數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Review Manager 5.3軟件。 結(jié)果 共納入10個(gè)RCTs，含1351例患者，Meta分析結(jié)果顯示：與直接手術(shù)組比較，新輔助化療組可以顯著降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（OR = 0.49，95%CI：0.38～0.63，P < 0.000 01）、脈管癌栓發(fā)生率（OR = 0.41，95%CI：0.17～0.97，P = 0.04）和宮旁陽性率（OR = 0.60，95%CI：0.43～0.84，P = 0.003）。但兩組1年生存率（OR = 1.15，95%CI：0.40～3.32，P = 0.79）、3年生存率（OR = 1.05，95%CI：0.73～1.51，P = 0.80）、5年生存率（OR = 1.50，95%CI：0.77～2.92，P = 0.23）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 新輔助化療能夠減少Ⅰ、Ⅱ期宮頸癌患者術(shù)后高危病理因素的發(fā)生率，但對生存率無影響。受納入研究的數(shù)量和質(zhì)量限制，本研究結(jié)論尚待多中心、大樣本的高質(zhì)量RCT進(jìn)行驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 宮頸癌；新輔助化療；手術(shù)；隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)；Meta分析

[中圖分類號] R737.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（b）-0102-06

Meta-analysis of neoadjuvant chemotherapy for the prognosis of patients with stage Ⅰ， Ⅱ cervical cancer

GAO Lijun CHENG Long LIU Xiao ZHOU Hang

Department of Abdominal Oncology， Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Guizhou Province， Zunyi 563000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of neoadjuvant chemotherapy combined with radical surgery for treating patients with stage Ⅰ， Ⅱ cervical cancer. Methods The data sources for the search included PubMed， The Cochrane Library， Embase， Web of Science， CNKI and Wanfang Data. Inclusion criteria included studies published from 2000 to 2016， and FIGO stages Ⅰ to Ⅱ. All eligible documents were assessed for quality and extracted data was performed by a Meta-analysis. The statistical analysis was performed using Review Manager 5.3 software. Results Data was collected from 1351 patients enrolled in 10 randomized controlled trials. The results of Meta-analysis showed that， compared with the RST alone group， the NACT group was superior in reducing the incidence of lymph node metastasis （OR = 0.37， 95%CI： 0.26-0.53， P < 0.000 01）， incidence of lymphovascular space invasion （OR = 0.51， 95%CI： 0.28-0.94， P = 0.03） and the incidence of positive parametrial involvement （OR = 0.60， 95%CI： 0.43-0.84， P = 0.003）. However， there were no significant differences between two groups in 1-year survival rate （OR = 1.15， 95%CI： 0.40-3.32， P = 0.79）， 3- year survival rate （OR = 1.05， 95%CI： 0.73-1.51， P = 0.80） and 5-year survival rate （OR = 1.50， 95%CI： 0.77-2.92， P = 0.23）. Conclusion For stage Ⅰ， Ⅱ cervical cancer patients， neoadjuvant chemotherapy can reduce the incidence of high-risk pathology， but it has no significant effect on the survival of patients. Due to the limitation of quantity and quality of the included studies， more high quality studies are needed to verify the above conclusion.

[Key words] Cervical cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Surgery； Randomize controlled trial； Meta-analysis

宮頸癌是影響全世界女性健康的常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及病死率在世界范圍內(nèi)次于乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌，居女性腫瘤第4位。但在發(fā)展中國家，宮頸癌是女性第2大常見腫瘤，發(fā)病率僅次于乳腺癌[1]。對于Ⅰ、Ⅱ期宮頸癌，手術(shù)和放療是主要的治療模式，為進(jìn)一步改善預(yù)后，近十年來隨著國內(nèi)外學(xué)者的不斷探索，以手術(shù)、放療、化療為主的綜合治療模式得到發(fā)展，但最佳的治療方式尚存在爭議[2]。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）作為宮頸癌的輔助治療方式之一，因其具有可縮小腫瘤體積、殺滅亞臨床灶、減少手術(shù)難度、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等優(yōu)點(diǎn)進(jìn)而受到廣泛關(guān)注[3]。已發(fā)表的關(guān)于宮頸癌NACT的研究數(shù)量眾多，但結(jié)果存在差異。進(jìn)一步關(guān)注術(shù)前NACT與直接手術(shù)相關(guān)的Meta分析[4-5]，結(jié)果指出NACT對改善生存率無幫助，但可減少術(shù)后病理危險(xiǎn)因素。考慮到疾病分期差異對結(jié)果產(chǎn)生的影響，故認(rèn)為有必要針對特定分期的患者進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。故本文旨在比較Ⅰ、Ⅱ期宮頸癌患者NACT后手術(shù)與直接手術(shù)的遠(yuǎn)期療效、術(shù)中情況、術(shù)后不良預(yù)后因素及術(shù)后輔助治療率的差異，以期為NACT在臨床中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）；②對象為經(jīng)過病理診斷的宮頸癌[國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期為Ⅰ、Ⅱ期]初診患者，無相關(guān)治療禁忌證；③治療組為經(jīng)靜脈NACT后手術(shù)，對照組直接手術(shù)；④除處理因素外的其他因素在兩組分布均勻，兩組基線一致，具有可比性。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)資料不完善、隨訪不嚴(yán)格及失訪人數(shù)過多的文獻(xiàn)；②研究對象為非初診、復(fù)發(fā)或Ⅲ～Ⅳ期的宮頸癌；③無對照組或?qū)φ战M為單純放療；④采用動脈NACT的研究。

1.2 檢索方法及策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science、CBM、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫。檢索2000～2016年所有關(guān)于宮頸癌NACT的文獻(xiàn)。檢索詞：英文“Cervical Cancer，Cervix Neoplasm，neoadjuvant chemotherapy，induction chemotherapy”；中文“宮頸癌，新輔助化療，誘導(dǎo)化療”等。采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式，根據(jù)數(shù)據(jù)庫實(shí)際情況調(diào)整。另通過High Wire press、百度學(xué)術(shù)等搜索引擎查找相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價(jià)

1.3.1 文獻(xiàn)篩選 將檢索結(jié)果導(dǎo)入“Endnote”文獻(xiàn)管理軟件中，由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，隨后交叉核查，若意見不一致時(shí)征求第三方意見。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由兩名研究者采用Cochrane質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，包括分組、分配隱藏、盲法、不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性結(jié)局報(bào)告和其他偏倚6個(gè)方面。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件行Meta分析。對資料進(jìn)行異質(zhì)性分析，根據(jù)分析結(jié)果選擇相應(yīng)的效應(yīng)模型，如P ≥ 0.10，I2 ≤ 50%，表明各研究間無異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型；若P < 0.10，I2 > 50%，則各研究間存在異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，必要時(shí)做敏感性分析，盡量消除異質(zhì)性，對異質(zhì)性來源文獻(xiàn)仍無法消除的可選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。以O(shè)R及95%可信區(qū)間（CI）表示各效應(yīng)量的合并結(jié)果。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初次檢索6769篇文獻(xiàn)，導(dǎo)入“Endnote”軟件查重后剩4107篇，閱讀標(biāo)題及摘要后初步得到宮頸癌術(shù)前NACT與單純手術(shù)比較相關(guān)的162篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文后排除無對照組、會議論文摘要及無法獲取全文的文獻(xiàn)121篇，對余下的41篇研究仔細(xì)閱讀全文后排除非隨機(jī)對照試驗(yàn)27篇，Ⅲ、Ⅳ期及經(jīng)動脈化療的研究4篇，最終納入10篇[6-15]RCTs。

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況

共納入10項(xiàng)[6-15]研究，其中NACT組681例，直接手術(shù)組（RST組）670例，兩組基線資料具可比性。納入研究的基本情況見表1。

2.3 研究質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

各研究組間一般情況基本匹配，具可比性。納入的10篇研究均為RCTs，采用Cochrane質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，只有盲法項(xiàng)為高風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn)經(jīng)質(zhì)量評價(jià)后質(zhì)量均較高，予以納入分析。見圖1。

2.4 發(fā)表偏倚

對納入的研究進(jìn)行漏斗圖分析，散點(diǎn)圖分布基本對稱，存在發(fā)表偏倚可能性小。見圖2。

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 總生存率（OS） 3項(xiàng)研究[9，14-15]比較了1年OS，5項(xiàng)研究[8-9，12，14-15]比較了3年OS，4項(xiàng)研究[7-8，11，13]比較了5年OS，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，1、3年OS選擇固定效應(yīng)模型，5年OS選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：兩組1年OS（OR = 1.15，95%CI：0.40～3.32，P = 0.79）、3年OS（OR = 1.05，95%CI：0.73～1.51，P = 0.80）、5年OS（OR = 1.50，95%CI：0.77～2.92，P = 0.23）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，NACT未能提高患者生存率。見圖3。

2.5.2 術(shù)后病理結(jié)果 9項(xiàng)研究[6-10，12-15]比較了術(shù)后盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，5項(xiàng)研究[6-8，12，15]比較了術(shù)后脈管癌栓發(fā)生率，7項(xiàng)研究[6-10，13，15]比較了術(shù)后宮旁陽性率，2項(xiàng)研究[8，12]比較了術(shù)后切緣陽性率。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、宮旁陽性率、切緣陽性率選擇固定效應(yīng)模型，脈管癌栓發(fā)生率選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（OR = 0.49，95%CI：0.38～0.63，P < 0.00001），脈管癌栓發(fā)生率（OR = 0.41，95%CI：0.17～0.97，P = 0.04），宮旁陽性率（OR = 0.60，95%CI：0.43～0.84，P = 0.003），切緣陽性率（OR = 1.00，95%CI：0.48～2.09，P = 1.00），結(jié)果提示：兩組盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、脈管癌栓發(fā)生率、宮旁陽性率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，切緣陽性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NACT可降低術(shù)后盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、脈管癌栓率及宮旁陽性率，對切緣陽性率無影響。見圖4。

2.5.3 無進(jìn)展生存率（PFS）、術(shù)后輔助治療率及術(shù)中情況 兩組3年P(guān)FS、5年P(guān)FS、術(shù)后輔助治療率、平均手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

3 討論

宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著女性的身心健康。手術(shù)和放療在宮頸癌治療中的地位毋庸置疑，但經(jīng)傳統(tǒng)手術(shù)或放療后仍有部分患者未獲得長期生存，且近年來隨著宮頸癌發(fā)病的年輕化，放療引起的陰道僵硬、縮窄、粘連等并發(fā)癥對年輕患者生活質(zhì)量的影響越來越受到關(guān)注。NACT因其可以縮小腫瘤體積使原本不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會而受到廣泛關(guān)注。臨床上期望通過NACT提高患者遠(yuǎn)期療效，改善生活質(zhì)量。但目前關(guān)于宮頸癌NACT的研究結(jié)果不盡相同，且缺乏高質(zhì)量大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)的支持，使得NACT在宮頸癌中的應(yīng)用存在爭議[16-18]。近年來，研究者試圖通過Meta分析得出更可信的證據(jù)以指導(dǎo)臨床治療決策。蘇玉帶等[19]、He等[20]的Meta分析指出NACT能降低局部晚期宮頸癌患者術(shù)后高危病理結(jié)果的發(fā)生率，但不影響其長期生存率。目前的Meta分析結(jié)果指出NACT不能延長生存期，只對減少預(yù)后不良因素有幫助。本次Meta分析共納入10項(xiàng)RCTs，NACT組681例，RST組670例，Meta分析結(jié)果顯示：①與RST比較，NACT未能提高患者1、3、5年OS和3、5年P(guān)FS。②兩組平均手術(shù)時(shí)間和術(shù)中平均出血量比較無差異。③兩組患者術(shù)后需輔助治療率相似。④NACT降低了術(shù)后盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、脈管癌栓發(fā)生率、宮旁陽性率?？傮w來說NACT可減少患者術(shù)后不良預(yù)后因素的發(fā)生，但未能提高生存率。

本Meta分析的不足之處：①各研究間的異質(zhì)性，納入研究的化療方案及療程不同將影響臨床效果。②部分研究納入病例數(shù)較少，使該項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)可信度降低。③提取數(shù)據(jù)是發(fā)現(xiàn)NACT后反應(yīng)好的患者遠(yuǎn)期預(yù)后較好，但由于原始研究數(shù)據(jù)的不完整，未進(jìn)行亞組分析。④雖然采取了全面廣泛的檢索策略，但受檢索語種限制，仍有部分文獻(xiàn)未納入，可能對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

綜上所述，本Meta分析基于隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果顯示，術(shù)前NACT未能提高Ⅰ、Ⅱ期宮頸癌患者的OS和PFS，也未能降低術(shù)后輔助治療率、手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血量，但降低了術(shù)后淋巴結(jié)陽性率、脈管癌栓發(fā)生率等不良預(yù)因素的發(fā)生。由于本研究存在局限性，故結(jié)果仍需多中心、大樣本前瞻性隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

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